分化型甲狀腺癌前哨淋巴結的臨床病理研究

趙　菁　騰梁紅　凌煜瑋　王亞軍　海　濤　康　驊▲

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院普通外科，北京100053；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院病理科，北京100053

分化型甲狀腺癌前哨淋巴結的臨床病理研究

趙菁1騰梁紅2凌煜瑋1王亞軍1海濤1康驊1▲

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院普通外科，北京100053；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院病理科，北京100053

目的探討檢測分化型甲狀腺癌前哨淋巴結（SLN）在預測頸部中央?yún)^(qū)淋巴結（CCLN）轉移方面的價值。方法分析2013年1月～2015年12月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院普外科253例分化型甲狀腺癌患者，術中注射納米炭后找到最先染色的SLN送冰凍病理，將其與CCLN術后石蠟病理進行對比，計算其陽性率。結果253例患者均在術中成功找到SLN，平均5枚/例，其中假陰性率為21.1%，陽性預測值為81.8%，陰性預測值為78.7%。SLN活檢數(shù)4～5個的診斷價值最大。結論前哨淋巴結活檢對于分化型甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結清掃有重要的指導意義，精準操作可以進一步提高其診斷價值。

分化型甲狀腺癌；前哨淋巴結活檢；中央?yún)^(qū)淋巴結；納米炭

［Abstract］Objective To investigate the value of sentinel lymph node（SLN）detection in predicting the metastasis of central cervical lymph nodes（CCLN）in differentiated thyroid carcinoma.Methods 253 patients with differentiated thyroid carcinoma in Department of General Surgery，Xuanwu Hospital，Capital Medical University from January 2013 to December 2015 were analyzed.During the operation，carbon nanoparticles were injected and then to detect SLN which stained firstly by frozen pathology.Compared this results with the routine histopathology results of CCLNs and calculated the positive rate.Results The detection rate of SLN was 100%and the average number of SLN was 5.The false negative rate，positive and negative predicted value of SLN to CCLN metastasis were 21.1%，81.8%，78.7%，respectively.When SLNs number reached 4-5，the diagnostic value was the highest.Conclusion There is an important predicted value of SLN biopsy in CCLN excision for the patients suffered from differentiated thyroid carcinoma.It will be improved by precision operation.

［Key words］Differentiated thyroid carcinoma；Sentinel lymph node biopsy；Central lymph node；Carbon nanoparticles

分化型甲狀腺癌在我國已成為近年來女性發(fā)病率增長最迅速的實體腫瘤［1］。手術是分化型甲狀腺癌的重要治療手段，但手術方式一直存在爭議。2016年初美國甲狀腺協(xié)會（ATA）頒布了《2015版成人甲狀腺結節(jié)與分化型甲狀腺癌診治指南》，對于低?；颊卟煌扑]行中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)）淋巴結預防性清掃［2］。針對這一問題首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院普外科（以下簡稱“我科”）從2013年即開始前瞻性的對術前診斷為甲狀腺癌且不考慮淋巴結轉移的患者均行Ⅵ區(qū)淋巴結清掃，現(xiàn)將術中前哨淋巴結（SLN）活檢、中央?yún)^(qū)淋巴結（CCLN）清掃和術后病理結果報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

納入標準：（1）術前經(jīng)B超引導下細針穿刺活檢（FNAB）診斷為甲狀腺癌。（2）術前診斷臨床淋巴結轉移陰性（cN0），主要參考Kowalski等［3］提出的標準：①臨床檢查未觸及腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑＜2 cm；②B超等影像學檢查未見腫大淋巴結或腫大淋巴結最大直徑<1 cm，或最大直徑1～2 cm，但無中心性液化壞死、周邊強化和結旁脂肪間隙消失等；③缺乏影像學資料者以臨床檢查為準［3］。另外結合我科經(jīng)驗，B超可見淋巴門結構、淋巴結皮髓質結構清晰亦屬cN0的特征。排除標準：①二次手術患者；②術后病理證實或術前FNAB考慮為非分化型甲狀腺癌；③術前行頸部淋巴結FNAB；④一般情況差無法耐受手術。自2013年1月～2015年12月總計入組患者253例。

1.2手術及標本處理方法

術前簽署知情同意書。根據(jù)病變大小、分布及淋巴結活檢情況選擇術式，單側病變且術中活檢淋巴無轉移行單側腺葉+峽部切除和同側Ⅵ區(qū)淋巴清掃；單側病變術中淋巴活檢有轉移行甲狀腺全切+雙側Ⅵ區(qū)淋巴清掃；雙側病變不論淋巴活檢有無轉移均行甲狀腺全切+雙側Ⅵ區(qū)淋巴清掃。術中SLN活檢方法：打開頸白線后分離帶狀肌，注意保持甲狀腺被膜的完整性。用1 mL注射器穿刺至甲狀腺被膜下方，潛行2～3 mm后回抽無回血后推注納米炭混懸液（萊美公司卡納琳），分多點注射在雙側甲狀腺表面，如在腺體表面可觸及腫瘤則緊貼腫瘤周圍補注射1次，平均每例注射約0.3 mL，局部按摩1～3 min后可見被膜下淋巴管黑染。在喉前、氣管前及氣管側方找到SLN切除送檢。淋巴結病理檢查方法：冰凍病理HE染色，術后石蠟病理加做免疫組化驗證。

1.3統(tǒng)計學方法

應用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制SLN活檢數(shù)及CCLN清掃數(shù)的ROC曲線用以評價其對于淋巴結清掃的指導意義。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1發(fā)病年齡、病理類型及腫瘤T分期在不同性別中的分布情況

入組患者253例術后病理證實均為分化型甲狀腺癌，其中，男56例，女197例，性別比為1∶3.52；年齡為11～78歲，平均（44.36±13.15）歲，男性平均（43.96± 14.22）歲，女性平均（44.48±12.87）歲。結果顯示，年齡、病理類型及腫瘤T分期在男性與女性患者中分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2淋巴結轉移情況

經(jīng)術后病理證實有142例出現(xiàn)淋巴結轉移，所有患者均找到SLN，活檢成功率為100%；共找到SLN 1265枚，平均每例5枚，其中，轉移陽性291枚；術后病理共找到CCLN 5385枚，其中，轉移陽性827枚；SLN冰凍陰性141例，其中，有30例在術后病理證實非前哨淋巴結存在癌轉移或SLN有漏診癌轉移。全部病例中淋巴結轉移率為56.13%（142/253），SLN活檢的假陰性率為21.1%，有25例除SLN陽性外未再找到其他陽性淋巴結，SLN活檢的靈敏度為78.9%，特異度為81.6%，陽性預測值為81.8%，陰性預測值為78.7%。用ROC工作曲線評價SLN活檢數(shù)及術后CCLN清掃總數(shù)對于術后淋巴結轉移的診斷價值（圖1），從曲線中得出SLN數(shù)在n=4.5，術后CCLN總數(shù)在N=17.5附近時分別出現(xiàn)最佳的靈敏度和特異度。

表1　年齡、病理類型及腫瘤T分期在不同性別中的分布情況

圖1　前哨淋巴結數(shù)與術中淋巴結總數(shù)的ROC曲線

3　討論

3.1關于甲狀腺癌淋巴結清掃的爭論

在甲狀腺癌的淋巴結清掃范圍上一直存在分歧，分化型甲狀腺癌本身預后較好，多數(shù)研究報道其5年生存率可以超過90%；有學者認為即便存在淋巴結轉移也不影響患者生存率，預防性CCLN清掃在改善預后方面并沒有顯現(xiàn)出優(yōu)勢［4-6］，同時有可能增加局部并發(fā)癥尤其是甲狀旁腺損傷。文獻報道中央?yún)^(qū)清掃后暫時性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為14%～40%，其中約1.2%需要額外補鈣超過6～12個月［7］，而永久性甲狀旁腺功能減退的比例為2.9%～11%［8-12］。另有研究表明，除增加甲狀旁腺損傷外，預防性中央?yún)^(qū)清掃甚至不能降低甲癌的術后復發(fā)率［13-14］。Moreno等［15］認為，組織病理學發(fā)現(xiàn)的淋巴結轉移和臨床B超發(fā)現(xiàn)的淋巴結轉移生物學行為不一樣，其復發(fā)率很小，預防性頸淋巴結清掃并不能降低復發(fā)率，只要B超未發(fā)現(xiàn)有轉移的征象即不主張常規(guī)行預防性清掃。

而主張積極清掃的學者認為有淋巴結轉移的甲狀腺癌復發(fā)率為16.3%，無轉移的復發(fā)率為0［16］。分化型甲狀腺中有28%～33%的患者術后病理發(fā)現(xiàn)轉移，因此改變分期和后續(xù)處理方案［17］，預防性清掃可以清除潛在的復發(fā)灶［18］。原發(fā)灶與CCLN同時清除后，可能阻斷其向頸側區(qū)淋巴結的轉移，能降低術后頸側區(qū)淋巴結轉移率［19］。初次手術時解剖層次清楚，很少發(fā)生嚴重并發(fā)癥；二次手術行頸中央?yún)^(qū)清掃時并發(fā)癥發(fā)生率高；一組45例患者的研究報道，再次行中央?yún)^(qū)清掃術后永久性聲帶麻痹率為17.8%，永久性甲狀旁腺功能減退率為4.9%［20］。國內朱一鳴等［21］報道，再次手術行中央?yún)^(qū)清掃的25例患者中，出現(xiàn)暫時性甲狀旁腺功能減退6例（24%），永久性甲狀旁腺功能減退2例（8%），部分病例甚至難以徹底切除轉移淋巴結。即便是術前診斷為cN0的分化型甲狀腺癌，其術后淋巴結轉移率仍可高達41.7%～54.2%［22-24］。目前男性、年齡＞45歲、腫瘤>1 cm等被認為與CCLN轉移有顯著相關性［9］，SLN的狀態(tài)可能成為決定清掃的又一因素。

3.2SLN活檢及本研究的價值

SLN是1977年Cabans在研究陰莖癌時發(fā)現(xiàn)的一種特殊的淋巴結［25］。1998年Celernan將SLN定位與活檢用于甲狀腺腫瘤［3］。Wierzbicka等［26］曾提出甲狀腺癌不論發(fā)生在哪都會首先轉移到Ⅵ區(qū)。本研究中SLN定義為注射納米炭后3 min內黑染或由黑染淋巴管指向的最近一站淋巴結，其活檢成功率達到100%。國內早在2001年房居高等［27］即報道了相應研究，提出SLN陽性預測值為86.7%，陰性預測值為85.7%，假陰性率為為14.3%，認為其對頸淋巴結轉移有重要預測價值。對比本研究中，SLN活檢的靈敏度為78.9%，特異度為81.6%，陽性預測值為81.8%，陰性預測值為78.7%。SLN活檢的假陰性率為21.1%。分析假陰性率可能的原因為：①甲狀腺體積小，血運豐富，淋巴回流復雜［28］。②淋巴管被癌栓阻塞，使淋巴結不顯影或引流方向發(fā)生改變，無轉移的淋巴結顯影而非真正有轉移的淋巴結。③部分患者存在多中心癌或雙側癌。盡管有學者認為頸淋巴結的轉移與甲狀腺癌多灶性無關聯(lián)［16］，但本研究中納米炭注射位置常規(guī)選擇在雙側甲狀腺前內側，對于覆蓋頸部中央?yún)^(qū)引流區(qū)域是足夠的，而對于個別發(fā)生在上極或背側的腫瘤可能尚不充分。④存在多個SLN，術者遺漏了部分有轉移者。⑤不同術者對染色法的操作方法及熟練程度參差不齊。⑥腫塊微小，位置隱蔽，注射位置不易選擇或腫塊有鈣化、質地堅硬，造成注射困難引起偏差等。對于SLN“失真”另一個可能的解釋是甲狀腺癌可能存在跳躍式淋巴結轉移［29］。國內白云城等［30］報道，首站“跳躍”轉移至Ⅵ區(qū)以外的淋巴結見于約20%的甲狀腺乳頭狀癌患者。有薈萃分析顯示，由于術中冰凍切片層數(shù)及診斷時間的限制，亦可導致12%的前哨淋巴結出現(xiàn)漏診［25］。在本研究中另有17.6%（25/142）僅在SLN中找到陽性結果，提示對于某些病例清掃染色的SLN已然“足夠”，從而有望進一步規(guī)避相關手術并發(fā)癥。類比乳腺癌SLN活檢數(shù)達到3個則準確性可以超過99%，對于甲狀腺癌也可以探索臨界值以使操作更加規(guī)范可靠。本研究采用ROC受試者工作特性曲線對前哨淋巴結的靈敏度與特異度進行評價，當SLN數(shù)為4～5枚（n=4.5）時出現(xiàn)拐點，即此時靈敏度與特異度收益最佳，目前在國內外文獻中尚未查詢到類似的結果。本研究中平均每例取到5枚SLN，由此得出相關數(shù)據(jù)較為可信。

3.3小結

SLN活檢有助于篩選出真正需要CCLN清掃的患者，其具備較好的陽性和陰性預測值，通過更適當?shù)臋z出數(shù)和精準定位，可以進一步提高對淋巴結清掃的指導價值。

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Clinicopathological study of sentinel lymph node in patients with differentiated thyroid carcinoma

ZHAO Jing1TENG Lianghong2LING Yuwei1WANG Yajun1HAI Tao1KANG Hua1▲
1.Department of General Surgery，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China；2.Department of Pathology，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing100053，China

R736.102

A

1673-7210（2016）09（c）-0035-04

2016-06-21本文編輯：程銘）

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才培養(yǎng)計劃項目（2011-2-28）。