CAVI評估丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊對高齡糖尿病腎病早期病變患者血管僵硬度的影響

王曉兵，魏萬林，田國祥，張薇，武云濤，夏常泉，姚璐，劉輝，趙步長

· 論著 ·

CAVI評估丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊對高齡糖尿病腎病早期病變患者血管僵硬度的影響

王曉兵1，魏萬林2，田國祥1，張薇1，武云濤1，夏常泉1，姚璐1，劉輝1，趙步長3

目的 通過無創(chuàng)血管動脈硬化診斷系統(tǒng)檢測高齡糖尿病腎病早期患者心臟-腳踝血管指數(shù)（CAVI），評估糖尿病腎病血管僵硬度，同時(shí)評估丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊對血管僵硬度的改善情況。方法 選取2013年2月～2015年12月于陸軍總醫(yī)院住院治療的75歲以上糖尿病腎病早期病變患者90例，男性85例，女性5例。將其隨機(jī)分為觀察組（45例）和對照組（45例）。針對患者原發(fā)病給予嚴(yán)格的血糖控制。對照組在控制血糖治療的基礎(chǔ)上給予培哚普利；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丹紅注射液靜脈滴注，同時(shí)給予腦心通膠囊。持續(xù)治療2周后停丹紅注射液，繼續(xù)腦心通膠囊藥物治療6個(gè)月。記錄患者治療期間的不良反應(yīng)。治療前及治療6個(gè)月后檢測24 h的尿蛋白定量、CAVI變化。同時(shí)評價(jià)療效。結(jié)果 兩組治療后24 h尿蛋白定量改善情況，觀察組顯效8例、有效30例、無效7例，總有效率為84.44%；對照組顯效6例、有效19例、無效20例，總有效率為55.56%。觀察組總有效率明顯高于對照組（84.44% vs. 55.56%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后24 h尿蛋白定量和CAVI值均較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組24 h尿蛋白定量和CAVI值明顯下降，［（0.45±0.07）g vs. （0.22±0.06）g］，［（8.71±0.79） vs. （7.88±0.93）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 高齡糖尿病腎病早期病變患者的血管僵硬度升高，經(jīng)丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊治療后血管僵硬度改善，治療有效率明顯提高。心臟-腳踝血管指數(shù)檢測可作為評估高齡糖尿病腎病患者血管狀態(tài)的經(jīng)濟(jì)實(shí)用指標(biāo)。

糖尿病腎??；丹紅注射液；腦心通膠囊；心臟-腳踝血管指數(shù)

2型糖尿病病程10年以上易并發(fā)糖尿病腎病，多數(shù)糖尿病患者伴有大血管和微血管病變，大血管病變主要是動脈粥樣硬化而引起缺血、缺氧。微血管病變較常見，包括血管內(nèi)皮受損、糖蛋白沉積、毛細(xì)血管基膜增厚、管腔狹窄引起周圍神經(jīng)的血流量不足，導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧，引起變性壞死和功能異常［1］。糖尿病腎病血管損傷是其主要的病理改變，在有效減少患者尿蛋白的同時(shí)，有必要觀測外周血管變化，關(guān)注血管僵硬度改善情況。既往研究已顯示，在嚴(yán)格控制血糖的基礎(chǔ)上采用丹紅注射液聯(lián)合培哚普利治療高齡患者早期糖尿病腎病，可有效降低患者尿蛋白水平［2］。本研究通過觀察心臟-腳踝血管指數(shù)（CAVI）評估干預(yù)后外周血管僵硬度變化，進(jìn)一步評價(jià)臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象和分組 選取2013年2月～2015年12月于陸軍總醫(yī)院住院治療的75歲以上糖尿病腎病早期病變患者90例，男性85例，女性5例。將其隨機(jī)分為觀察組（45例）和對照組（45例）。其中觀察組中男性43例，女性2例，對照組中男性42例，女性3例。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡75歲以上；（2）均符合糖尿病腎病早期病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)2012年ADA糖尿病腎病診療指南所制定的標(biāo)準(zhǔn)［3］：①腎小球?yàn)V過率（GRF）大致正常；②持續(xù)性微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐 30～300 mg/g），因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3～6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，3次結(jié)果中至少2次超過臨界值。排除感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、明顯高血壓、尿路感染，其他腎炎、腎病所致的蛋白尿，腎動脈狹窄、高鉀血癥患者。

1.3治療方法 針對患者原發(fā)病，所有入選病例均給予嚴(yán)格的血糖控制，且定期檢測血糖，防止低血糖發(fā)生。對照組在控制血糖治療的基礎(chǔ)上給予培哚普利（施維雅天津制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20034053，每片4 mg）4 mg 1/日；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用丹紅注射液（山東荷澤步長集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字號Z20026866，每支10 ml），30 ml加入200 ml氯化鈉注射液中靜脈滴注，1/日，同時(shí)給予腦心通膠囊（陜西步長制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20025001，每粒0.4 g）口服，3粒，3/日。治療期間除外其他藥物干擾，持續(xù)治療2周后停丹紅注射液，繼續(xù)腦心通膠囊藥物治療，至6個(gè)月。記錄患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.4CAVl檢測與計(jì)數(shù) 治療前和治療6個(gè)月后使用日本福田公司的Va SeraTMVS.1000動脈硬化檢測儀進(jìn)行CAVI指數(shù)檢測。具體測量方法：受檢者安靜仰臥于床上，將測量電極夾在兩手腕，測量心音的微音器放置于胸骨第二肋水平，4個(gè)箍帶分別纏在兩上臂和兩腳踝上，儀器測量開始后，先將右側(cè)上下肢的箍帶充氣，存儲波形，放氣完畢后再將左側(cè)上下肢的箍帶充氣，存儲波形。記錄收縮壓（Ps）、舒張壓（Pd）、收縮壓與舒張壓之差（δP）、血液密度（ρ）、動脈彈性（PWV），a、b為常數(shù)，CAVI=a［（2ρ/δP）×ln（Ps/Pd）PWV2+b，依據(jù)公式獲得CAVI值。以CAVI＜9.0及CAVl≥9.0來判斷動脈硬化程度。

1.524 h尿蛋白定量 在干預(yù)治療前及干預(yù)治療完成6個(gè)月后測量24 h尿蛋白定量，于早6：30第一次小便排凈后，從第二次開始留置。記錄第一次小便時(shí)間，直至第2 d早6：30，把24 h內(nèi)的所有小便，混合均勻，記錄總量，從中抽取100～200 ml，送檢。

1.6療效判定 治療6個(gè)月后療效判定，顯效：患者經(jīng)治療后24 h尿蛋白定量降低＞50%以上；有效：患者經(jīng)治療后24 h尿蛋白定量降低30%～50%（含30%～50%）；無效：患者治療后24 h尿蛋白定量較前降低＜30%以下?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 兩組在年齡、性別比、病程、血壓、糖化血紅蛋白等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2兩組患者的治療效果分析 兩組治療后24 h尿蛋白定量改善情況，觀察組顯效8例、有效30例、無效7例，總有效率為84.44%；對照組顯效6例、有效19例、無效20例，總有效率為55.56%。觀察組總有效率明顯高于對照組（84.44% vs. 55.56%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3兩組治療前后24 h尿蛋白定量和CAVI值的變化兩組患者治療后24 h尿蛋白定量和CAVI值均較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與對照組治療后比較，觀察組24 h尿蛋白定量和CAVI值明顯下降，［（0.45±0.07）g vs. （0.22± 0.06）g］，（8.71±0.79）vs. （7.88±0.93），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組3例發(fā)生不良反應(yīng)，其中干咳2例、乏力疲倦1例。對照組3例上腹不適、2例干咳，均反應(yīng)輕微。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　觀察組與對照組一般資料的比較

表2　兩組患者的治療效果比較（n，%）

表3　兩組治療前后24 h尿蛋白定量和CAVI值的變化

3　討論

國外研究顯示，20年以上病程的糖尿病腎病患者發(fā)展為終末期腎病的發(fā)生率為40.8/1000人每年，需行透析或移植等腎臟替代治療［4］。我國糖尿病腎病的患病率亦增長迅速，尤其是老年糖尿病患者，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后，進(jìn)展至終末期的速度約為其他腎臟病變的14倍。因此早期診斷、預(yù)防與干預(yù)對延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。糖尿病患者血管損害為全身性病變，早期血管損傷已發(fā)生，表現(xiàn)為血管僵硬度改變，彈性下降。糖尿病血管病變以冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、下肢動脈受累多見，其病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化及微血管基底膜增厚、糖原沉積、脂肪樣和透明樣變性。在動脈內(nèi)膜損傷的早期，損傷的血管可見血小板及其他物質(zhì)在損傷處聚集。內(nèi)膜伸出至管腔使管腔變窄。病變嚴(yán)重時(shí)，粥樣斑塊上出現(xiàn)潰瘍、出血、血栓形成。血栓呈不規(guī)則的半月形，并有程度不同的機(jī)化、鈣化等藥物。

ACEI或ARB在糖尿病腎病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能衰竭進(jìn)展的作用［5-7］，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥物。培哚普利在糖尿病及腎功能減退患者中無不良代謝作用。丹紅注射液是丹參和紅花經(jīng)合理組方、低溫萃取、膜分離等精制而成的一種復(fù)方提取液制劑，其主要活性成分為丹參素、丹參酮、紅花黃色素等［8］。二者合用活血化瘀、通脈舒絡(luò)。常用于瘀血閉阻所致諸證，療效顯著且不良反應(yīng)小［9］。其中丹參能抑制血小板聚集、降脂、延緩動脈粥樣斑塊的形成，抑制血小板激活因子介導(dǎo)的血小板活化作用，對內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的激活有一定的抑制作用，還具有清除氧自由基，改善微血管內(nèi)紅細(xì)胞的流速及流態(tài)、血細(xì)胞比容、全血及血漿黏稠度，修復(fù)損傷的血管內(nèi)膜，從而增加腎臟血流量，提高肌酐清除率。同時(shí)具有對抗炎癥時(shí)毛細(xì)血管通透性升高，提高應(yīng)激時(shí)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平，促進(jìn)動脈血管彈性恢復(fù)，順應(yīng)性增加，進(jìn)一步改善腎臟微循環(huán)，增加腎臟供血［10］。腦心通膠囊由黃芪、丹參、當(dāng)歸等組成，方中黃芪為君藥，補(bǔ)氣升陽，使元?dú)獬涫?，達(dá)到氣行則血行之功效；水蛭破血逐瘀；地龍活血祛瘀；全蝎解痙通絡(luò)，共為臣藥；當(dāng)歸、川芎、丹參、紅花、赤芍、桃仁等藥活血化瘀，共為佐藥，助君疏通瘀阻；桂枝、牛膝溫經(jīng)通脈，具有逐瘀血，通經(jīng)絡(luò)之效。臨床研究發(fā)現(xiàn)腦心通膠囊可明顯改善糖尿病腎病患者腎功能，減少尿蛋白［11］。本研究通過丹紅注射液與腦心通膠囊聯(lián)合可以將短期治療與長期鞏固治療結(jié)合在一起，更好地發(fā)揮治療作用。

CAVI以彈性參數(shù)β為基準(zhǔn)，由心音、上臂脈搏波形和腳踝脈搏波形測量出從瓣膜口部-腳踝動脈部分的 CAVI。由于CAVI基本不受血壓波動的影響，是更穩(wěn)定的動脈硬化檢測指標(biāo)，可評估動脈硬化程度及患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［12，13］。晚期糖基化終末產(chǎn)物在血管膠原蛋白及血漿載脂蛋白中不斷聚集，從而導(dǎo)致動脈僵硬度逐漸增加。研究顯示CAVI的測量變異系數(shù)為3.8%，表明其在臨床應(yīng)用的重復(fù)性良好；進(jìn)一步針對482例透析患者的研究示，與無動脈粥樣硬化指征的患者相比，接受經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成型術(shù)、心電圖存在缺血改變以及糖尿病患者的CAVI明顯增高。田國祥等［14］研究顯示，CAVI與糖尿病患者頸動脈硬化有很好的相關(guān)性，是反映全身動脈硬化程度較好的指標(biāo)。本課題組既往研究已顯示，丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊具有降低高齡糖尿病腎病早期患者尿蛋白的排泄，緩解糖尿病腎病進(jìn)程。在干預(yù)治療過程中，我們評估了患者血管僵硬度的改善情況，結(jié)果顯示：采用培哚普利及丹紅注射液聯(lián)合腦心通膠囊均可提高糖尿病腎病早期病變患者的療效，并可改善血管僵硬度。

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本文編輯：姚雪莉

Influence of Danhong Injection combining Naoxintong Capsule on vascular stiffness in elderly patients with early lesions of diabetic nephropathy： reviewed by cardio-ankle vascular index

WANG Xiao-bing*， WEI Wanlin， TIAN Guo-xiang， ZHANG Wei， WU Yun-tao， XIA Chang-quan， YAO Lu， LIU Hui， ZHAO Bu-chang.*Fourth Department of Geriatrics， Chinese PLA Army General Hospital， Beijing 100700， China.

ZHANG Wei， E-mail： m_wei292@126.com

Objective To detect cardio-ankle vascular index （CAVI） by using noninvasive vascular arteriosclerosis diagnosis system for reviewing vascular stiffness and effect of Danhong Injection combining Naoxintong Capsule on vascular stiffness in elderly patients with early lesions of diabetic nephropathy （DN）. Methods The elderly patients with DN （aged over 75， n=90， male 85 and female 5） were chosen from the Chinese PLA Army General Hospital from Feb. 2013 to Dec. 2015， and randomly divided into observation group and control group （each n=45）. All patients were given strict blood sugar control aiming at primary disease， and control group was given perindopril based on controlling blood sugar and observation group was additionally given intravenous drip of Danhong Injection and Naoxintong Capsule orally. The treatment was kept for 2 w， and then Naoxintong Capsule was continuously given for 6 m. The adverse reactions were recorded in all patients. The changes of 24 h urine protein （UP） quantitation and CAVI were detected before and 6 m after treatment， and curative effect was reviewed. Results The results of 24 h UP quantitation detection showed that there were 8 with remarkable curative effects， 30 with curative effects and 7 without curative effect， and the total effective rate was 84.44% in observation group， and there were 6 with remarkable curative effects， 19 with curative effects and 20 without curative effect， and the total effective rate was 55.56% （P＜0.05）. The quantitation of 24 h UP and CAVI decreased in 2 groups after treatment （all P＜0.05）. After treatment， the quantitation of 24 h UP and CAVI decreased significantly in observation group compared with control group ［（0.45±0.07） g vs. （0.22±0.06） g］，［（8.71±0.79） vs. （7.88±0.93）， all P＜0.05］. The comparison in incidence of adverse reaction had no statistical significance between 2 groups （P＞0.05）. Conclusion The vascular stiffness increases in elderly patients with early lesions of DN， which is relieved after treatment with Danhong Injection combining Naoxintong Capsule and effective rate is improved. The detection of CAVI can be taken as an economical and practical index for reviewing vascular conditions in elderly patients with early lesions of DN.

Diabetic nephropathy； Danhong Injection； Naoxintong Capsule； Cardio-ankle vascular index

· 論著 ·

R587.1

A

1674-4055（2016）09-1043-03

2012年全軍保健專項(xiàng)科研課題

1100700 北京，陸軍總醫(yī)院干四科；2100700 北京，陸軍總醫(yī)院心內(nèi)科；3710000 西安，步長腦心同治理論研究院

張薇，E-mail：m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.09.06