辛伐他汀聯(lián)合阿司匹林對早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙患者的影響

武云濤，姚璐，田國祥，張薇，夏常泉，劉輝，王曉兵，高迎春

· 論著 ·

辛伐他汀聯(lián)合阿司匹林對早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙患者的影響

武云濤1，姚璐1，田國祥1，張薇1，夏常泉1，劉輝1，王曉兵1，高迎春2

目的 分析辛伐他汀聯(lián)合阿司匹林對早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙患者的干預(yù)作用。方法 入選2011年1月～2013年1月于陸軍總醫(yī)院門診體檢的早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙的男性患者167例。按血脂水平分為3組，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L歸入辛伐他汀40 mg組（57例，辛伐他汀40 mg/d，阿司匹林片100 mg/d，12個月）；2.6 mmol/L≤LDL-C＜3.4 mmol/L歸入辛伐他汀20 mg組（65例，辛伐他汀20 mg/d，阿司匹林片100 mg/d，12個月）；LDL-C＜2.6 mmol/L歸入對照組（45例，未服用辛伐他汀和阿司匹林片）。于用藥前及用藥12個月后應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀檢測入選者肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD），頸動脈、腹主動脈、下肢動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）、硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（NMD）。檢測血脂，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C。結(jié)果 與治療前比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組治療后IMT值均降低，而對照組IMT值增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與治療前比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組治療后LDL-C和TC水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與治療前比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組治療后FMD升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與對照組治療后比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組FMD均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。三組NMD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論 辛伐他汀聯(lián)合阿司匹林可逆轉(zhuǎn)早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙患者的動脈粥樣硬化，其作用機制與降低TC、TG和LDL-C有一定關(guān)系，但無明顯的量效關(guān)系，可能獨立于降脂作用之外，考慮與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)。

血管內(nèi)皮功能；辛伐他??；阿司匹林；動脈硬化

動脈粥樣硬化（AS）是心腦血管疾病發(fā)病的最重要的病理基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是AS的始動環(huán)節(jié)，且貫穿于心腦血管疾病進(jìn)程的全程［1］。高血脂是血管內(nèi)皮損傷的主要因素，參與AS啟動及發(fā)展。他汀類藥物對心腦血管疾病及高血脂的治療療效顯著，已成為共識。本研究采用辛伐他汀聯(lián)合阿司匹林對早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙的患者進(jìn)行干預(yù)，探討聯(lián)合治療對血管內(nèi)皮功能及動脈硬化的影響。

1　資料與方法

1.1研究對象和分組 入選2011年1月～2013年1月

于陸軍總醫(yī)院門診體檢的早期動脈硬化伴血管內(nèi)皮功能障礙的男性患者167例。早期動脈硬化定義為：頸動脈、下肢動脈、腹主動脈任一動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）＞1.0 mm，但排除任一動脈狹窄達(dá)50%以上、斑塊有鈣化、有動脈瘤形成、3處以上動脈硬化伴斑塊形成。血管內(nèi)皮功能障礙標(biāo)準(zhǔn)：肱動脈血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD）低于10%。排除冠心病、心功能不全、心房纖顫、腦血管病、肝腎肺疾病、甲狀腺疾病及腫瘤患者。患者按血脂水平分為3組，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L歸入辛伐他汀40 mg組（57例）；2.6 mmol/L≤LDL-C＜3.4 mmol/L歸入辛伐他汀20 mg組（65例）；LDL-C＜2.6 mmol/L歸入對照組（45例）。

1.2治療方法 依據(jù)患者個人合并疾病情況，繼續(xù)給予對癥治療。如合并原發(fā)性高血壓，繼續(xù)口服降壓藥物。辛伐他汀40 mg組給予辛伐他?。硸|公司）40 mg/d，阿司匹林片（拜爾公司）100 mg/d，12個月。辛伐他汀20 mg組給予辛伐他?。硸|公司）20 mg/d，阿司匹林片（拜爾公司）100 mg/d，12個月。對照組未服用辛伐他汀和阿司匹林。

1.3檢測指標(biāo) 治療前和治療12個月后抽取入選者靜脈血，采用全自動生化分析儀及配套試劑檢測血脂，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C。采用Philips ATL-HD1 5000彩色多普勒超聲診斷儀測量入選者肱動脈FMD和頸動脈、腹主動脈、下肢動脈IMT。

1.3.1頸動脈、腹主動脈、下肢動脈IMT超聲檢測 頸動脈：受檢者取仰臥位，檢查一側(cè)頸動脈時，頭偏向?qū)?cè)約45°，分別檢測兩側(cè)頸總動脈起始部、主干、分叉部，觀察血管的形態(tài)、內(nèi)膜及粥樣硬化斑塊。自頸總動脈分叉處近端1.5 cm處測量頸總動脈內(nèi)徑，管腔內(nèi)膜交界面之間的垂直距離即為IMT，計算兩側(cè)IMT的平均值。腹主動脈：探頭置于腹正中線左側(cè)1 cm處，縱切及橫切掃描其上段、中段及下段，測IMT值。下肢動脈：下肢外展、外旋，于腹股溝內(nèi)下方找到股總動脈，然后沿下肢動脈走行自上而下滑動探頭，縱行掃查。分別計算兩側(cè)股動脈（FA）、股淺動脈（SFA）、腘動脈（PA）、脛前動脈（ATA）和脛后動脈（PTA）及足背動脈（DPA）的IMT的平均值。計算頸動脈、腹主動脈、下肢動脈IMT平均值。IMT是動脈硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以IMT＞1.0 mm為動脈內(nèi)膜增厚，IMT＞1.5 mm為斑塊形成［2］。

1.3.2血管內(nèi)皮功能超聲檢測 采用美國ATL公司產(chǎn)Ultrmark’9型彩色多普勒超聲診斷儀，參照Celermajer等［3，4］介紹的方法?；颊咂届o狀態(tài)下仰臥位休息15 min后，取肘窩上1～2 cm處肱動脈，以7.0 MHz高分辨率超聲線陣探頭顯示血管長軸切面，優(yōu)化圖象后（清楚分辨血管前后壁內(nèi)膜線；彩色血流顯示良好），于血管舒張末直徑最大時，測量肱動脈內(nèi)徑后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗，即將血壓計袖帶置于靶動脈近端，血壓計袖帶迅速充氣，使肱動脈血流中斷（將彩色多普勒量程置于最小，以無彩色血流顯示為標(biāo)準(zhǔn)），此時一般袖帶壓力為26.7 kpa（200 mm Hg）左右（1 mmHg=0.133kPa），5 min后迅速放氣減壓，測量松開袖帶后1 min內(nèi)前臂反應(yīng)性充血過程中的肱動脈直徑。測量過程中需始終保持探頭位置和角度不變。肱動脈直徑恢復(fù)至基礎(chǔ)值后，舌下含服硝酸甘油0.5 mg，2～5 min內(nèi)測定同一部位肱動脈直徑即含服硝酸甘油后血管內(nèi)徑。最后計算加壓前后和含服硝酸甘油后血管直徑變化值占基礎(chǔ)值的百分比。正常人群FMD測定參考值為10%～20%，含服硝酸甘油后血管直徑變化值占基礎(chǔ)值的百分比為硝酸甘油介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（NMD），正常參考值為15%～25%。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間均數(shù)的比較采用方差分析，治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1三組患者基線資料比較 三組年齡、吸煙比、合并高血壓比、合并糖尿病的比等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2三組治療前后IMT值變化 與治療前比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組治療后IMT值均降低，而對照組IMT值增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

2.3三組治療前后血脂變化 與治療前比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組治療后LDL-C和TC水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

表1　三組患者基線資料比較

表2　三組治療前后IMT值變化（mm）

2.4三組血管內(nèi)皮舒張功能變化 與治療前比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組治療后FMD升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與對照組治療后比較，辛伐他汀40 mg組和辛伐他汀20 mg組FMD均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。三組之間NMD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表4）。

3　討論

AS嚴(yán)重危害人類健康，是心肌梗死和腦梗死等心腦血管發(fā)病的共同基礎(chǔ)。AS的發(fā)病機制有：①血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能障礙；②血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移；③血管炎癥反應(yīng)。總之，AS是血漿脂質(zhì)進(jìn)入動脈內(nèi)膜，在內(nèi)膜下沉積，血管平滑肌細(xì)胞增殖，遷移到內(nèi)膜下，并吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，使動脈壁變厚并發(fā)生纖維化，形成粥樣硬化斑塊?？梢?，在AS斑塊的發(fā)生發(fā)展中，動脈內(nèi)膜是最早受累的部位［5］。高膽固醇血癥是AS最重要的獨立危險因素，研究表明高膽固醇血癥通過多種作用機制導(dǎo)致AS的形成。內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷是AS發(fā)病的首要和最早環(huán)節(jié)。

辛伐他汀為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，通過受體途徑促進(jìn)肝臟對LDL的攝取，升高HDL，促使斑塊內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分和炎性細(xì)胞，減少炎性反應(yīng)，影響血管平滑肌細(xì)胞增殖，干擾血小板聚集、凝血及纖溶過程，促進(jìn)膠原纖維增多，防止斑塊基質(zhì)降解，從而修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促使粥樣斑塊穩(wěn)定及體積減少。

大量研究發(fā)現(xiàn)他汀治療可控制并逆轉(zhuǎn)AS，同時具有內(nèi)皮保護(hù)作用、抗血栓形成。但目前多針對已發(fā)生AS或高膽固醇血癥的患者使用他汀治療，尚未對血脂未增高而動脈血管內(nèi)膜已增厚或斑塊形成的患者給予干預(yù)治療。對于內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、AS尚未形成的早期干預(yù)治療，是否能阻止AS的發(fā)生，需進(jìn)一步研究證實。有研究報道他汀類藥物逆轉(zhuǎn)AS斑塊［6］。他汀類藥物在冠心病、腦血管疾病中穩(wěn)定AS斑塊作用已被大量臨床研究證實。Kaesemeyer等［7］研究表明，辛伐他汀對內(nèi)皮細(xì)胞可能有直接作用，可直接激活內(nèi)皮源性一氧化氮合成酶（NOS），致內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放一氧化氮（NO）增多。Laufs等［8］證明，辛伐他汀不影響內(nèi)皮細(xì)胞NOS的基因轉(zhuǎn)錄，而是通過轉(zhuǎn)錄后機制使內(nèi)皮細(xì)胞NOS mRNA表達(dá)上調(diào)，提高NOS的活性。ox-LDL可降低內(nèi)皮細(xì)胞NOS mRNA及蛋白水平，辛伐他汀可完全抑制ox-LDL對NOS的下調(diào)。

表3　三組治療前后血脂變化

表4　三組血管內(nèi)皮功能檢測結(jié)果

總之，辛伐他汀具有調(diào)脂作用，還可增加NO含量，改善血管內(nèi)皮功能障礙，但該作用無明顯的量效關(guān)系，可能獨立于降脂作用之外［9］。臨床中，有部分動脈硬化患者血脂水平不高，甚至偏低，對于這部分患者應(yīng)給予小劑量他汀類治療，發(fā)揮其改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，逆轉(zhuǎn)動脈硬化或延緩動脈硬化的進(jìn)展，預(yù)防急性心腦血管事件的發(fā)生。

阿司匹林在冠心病、腦卒中的一級、二級預(yù)防應(yīng)用中已達(dá)成共識，多數(shù)臨床研究證實其可減少心腦血管疾病的發(fā)生率［10，11］，人們一直將這一結(jié)果歸功于其抗血小板作用，但有研究發(fā)現(xiàn)其有抗氧化保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用［12］。臨床已有研究報道阿司匹林可有效降低血脂、縮小動脈粥樣斑塊，其機制可能與改善內(nèi)皮功能有關(guān)［13］。阿司匹林對內(nèi)皮細(xì)胞的改善作用機制可能是通過血清鐵蛋白基因表達(dá)間接發(fā)揮的，血清鐵蛋白是鐵的生理性螯合劑，是過氧化反應(yīng)的抑制劑，抑制TXA2、ox-LDL形成，小劑量阿司匹林誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血清鐵蛋白表達(dá)增加，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能。

本研究聯(lián)合辛伐他汀和阿司匹林干預(yù)早期動脈硬化伴內(nèi)皮功能障礙患者，發(fā)現(xiàn)干預(yù)治療12個月后 FMD能明顯改善，IMT明顯減低，為臨床阿司匹林聯(lián)合他汀應(yīng)用于心腦血管疾病一級預(yù)防提供參考依據(jù)。

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本文編輯：姚雪莉

Influence of simvastatin combining aspirin on early atherosclerosis complicated with vascular endothelial dysfunction

WU Yun-tao*， YAO Lu， TIAN Guo-xiang， ZHANG Wei， XIA Chang-quan， LIU Hui， WANG Xiao-bing，GAO Ying-chun.*Fourth Department of Geriatrics， Chinese PLA Army General Hospital， Beijing 100700， China.

WU Yun-tao， E-mail： wuyuntao666@sohu.com

Objective To analyze the interventional effect of simvastatin combining aspirin in patients with early atherosclerosis complicated with vascular endothelial dysfunction. Methods The male patients （n=167） were chosen from the Outpatient Department of the Chinese PLA Army General Hospital from Jan. 2011 to Jan. 2013. All patients were divided， according to their blood fat levels， into group 1 （n=57， LDL-C≥3.4 mmol/L， and given 40 mg/d of simvastatin and 100 mg/d of aspirin for 12 m）， group 2 （n=65， 2.6 mmol/L≤LDL-C＜3.4 mmol/L， and given 20 mg/d of simvastatin and 100 mg/d of aspirin for 12 m）， and control group （n=45， LDL-C＜2.6 mmol/L and not given simvastatin and aspirin）. The brachial artery flow-mediated dilation （FMD）， intima-media thickness （IMT） of carotid artery， abdominal aorta and lower limb artery and nitroglycerin-mediated dilatation （NMD） were detected by using color Doppler ultrasonic diagnostic apparatus before and 12 m after medication. The levels of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， highdensity lipoprotein-cholesterol （HDL-C） and low-density lipoprotein-cholesterol （LDL-C） were detected. Results After treatment， IMT decreased in group 1 and group 2， and increased in control group （all P＜0.05）. After treatment， the levels of LDL-C and TC decreased significantly in group 1 and group 2 （all P＜0.05）. The brachial artery FMD increased in group 1 and group 2 after treatment （all P＜0.05）. Compared with control group， the brachial artery FMD increased in group 1 and group 2 after treatment （all P＜0.05）. The comparison in NMD showed no statistical significance among 3 groups （all P＞0.05）. Conclusion Simvastatin combining aspirin can reverse early atherosclerosis in patients with early atherosclerosis complicated with vascular endothelial dysfunction， and its effective mechanism maybe related to the decreases of TC， TG and LDL-C but there is no significant dose-effect relationship. The effect maybe independent of lipid-lowering effect， which can be considered to be related to the improvement of vascular endothelial function.

Vascular endothelial function； Simvastatin； Aspirin； Atherosclerosis

R543.5

A

1674-4055（2016）09-1033-04

全軍十二五課題面上項目（CWS11J216）

1100700 北京，陸軍總醫(yī)院干四科；2010017 呼和浩特，內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

武云濤，E-mail：wuyuntao666@sohu.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.09.03