遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析的異質(zhì)性來源

阮曉嵐，翁鴻，田國祥，李勝，曾憲濤，5

· 循證理論與實(shí)踐 ·

遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析的異質(zhì)性來源

阮曉嵐1，2，翁鴻2，3，田國祥4，5，李勝2，3，曾憲濤2，3，5

遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析越來越流行，即使在全基因組時(shí)代，由于遺傳關(guān)聯(lián)性研究的特殊性，其Meta分析仍起到重要的作用。遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析的異質(zhì)性來源具有其特殊性，本文主要從人群特征、基因-基因、基因-環(huán)境交互作用方面介紹其異質(zhì)性來源。

遺傳關(guān)聯(lián)性研究；基因多態(tài)性；異質(zhì)性；Meta分析

遺傳關(guān)聯(lián)性研究的特點(diǎn)是可重復(fù)性差，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的陽性結(jié)果既不能被重復(fù)出來，也不能被連鎖或功能分析證實(shí)，出現(xiàn)了“贏者詛咒”現(xiàn)象［1］。這可能由于缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效能等原因，使得重復(fù)試驗(yàn)無法檢測出真實(shí)的基因效應(yīng)。我們知道大多數(shù)基因在復(fù)雜疾病中對疾病易感性的作用較小，因此需要大樣本研究以獲得更高的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。除全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）由于特殊性，樣本量常常為數(shù)千以上外，大多數(shù)發(fā)表的候選基因研究的樣本量均為數(shù)百。此外，無論基因與疾病的關(guān)聯(lián)是否存在，研究間異質(zhì)性是一個(gè)不可忽視的問題［2，3］，其可能來源于人群特征、基因分型錯(cuò)誤、連鎖不平衡及其他因素［1，4，5］。在GWAS時(shí)代，這一問題仍然是遺傳關(guān)聯(lián)性研究的最重要的難題之一［2-5］。例如，一項(xiàng)國際性大型帕金森病的GWAS未能重復(fù)之前GWAS研究［6］所篩選出的13個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）。

因此，研究者們便引入了Meta分析來解決這些難題，Meta分析不僅能增大樣本量、增加統(tǒng)計(jì)學(xué)效能和結(jié)果的精確性，還能探討研究間的異質(zhì)性。檢測和量化研究間異質(zhì)性是Meta分析重要的部分，處理研究間異質(zhì)性甚至可以給基因-疾病之間關(guān)聯(lián)的理解帶來新的視角［7，8］。當(dāng)前已有許多遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析證實(shí)了在多數(shù)單個(gè)研究中報(bào)告不清楚的基因效應(yīng)［2，9］。本研究主要探討遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析的異質(zhì)性來源，包括人群特征、基因-基因和基因-環(huán)境交互作用的混雜。

1　人群特征

研究人群的異質(zhì)性可能導(dǎo)致研究結(jié)果差異，因?yàn)殡S機(jī)漂變、新突變、自然選擇及SNP頻率的變化貫穿于多數(shù)種群中。這里探討的人群特征是從遺傳學(xué)角度出發(fā)的，是整體研究人群的遺傳學(xué)特征，主要包括人群分層、Hardy-Weinberg平衡（HWE）、連鎖不平衡和種群動(dòng)態(tài)、等位基因和位點(diǎn)異質(zhì)性、隔離群體。

1.1人群分層 人群分層也稱人群混雜，主要是在基于群體的病例-對照研究中（基于家系的研究可以避免人群分層），當(dāng)兩組（病例組和對照組）之間研究對象的遺傳起源匹配較差時(shí)產(chǎn)生，此外，即使是基于同源性較好的同一人群的研究也有可能發(fā)生［10，11］。如果所研究的疾病在某一人群中發(fā)病率更高，那么所選取的研究對象就會過代表該疾病，使得該遺傳變異（如SNP等）趨向于與該疾病有關(guān)聯(lián)，進(jìn)而得出假陽性結(jié)果。另一種情況，若不同群體SNP的等位基因頻率不同，在兩組中表現(xiàn)出基因型頻率的差異，也導(dǎo)致假陽性關(guān)聯(lián)的出現(xiàn)。即兩組疾病情況及遺傳起源之間的混淆，會導(dǎo)致假陽性關(guān)聯(lián)的概率增加。人群分層是一項(xiàng)重要的混雜因素，在遺傳關(guān)聯(lián)性Meta分析中需要仔細(xì)評價(jià)其對Meta分析的影響。

但人群分層這一因素仍然有較大爭議。Cardon等［12］研究了人群分層的影響，并認(rèn)為該因素的影響被夸大，且目前有多種方法可對其進(jìn)行檢測和校正，主要包括基因組對照［13］、Cochran/ Mantel-Haenszel檢驗(yàn)［14］及傳遞不平衡檢驗(yàn)［15］（TDT），在GWAS中可以應(yīng)用主成分分析［16］進(jìn)行亞群體的辨別。但該研究僅分析了非西班牙裔高加索人群和NAT2基因的一個(gè)SNP，因此其結(jié)論的適用性較差［17］。Edland等［18］將這一研究結(jié)果推廣到一般水平，并提出當(dāng)人群種族信息在可用的情況下，應(yīng)盡量使用該因素進(jìn)行分析。另一方面，Lohmueller等［9］證實(shí)了種族分層并不一定能減少異質(zhì)性。目前對人群分層因素較為廣泛的認(rèn)識是，其在較少的情況下會成為重要的混雜因素，但研究人員不能忽視這一因素［19，20］。Salanti等［17］建議將人群分層作為重要的混雜因素，人群分層可以暴露出效應(yīng)量的真實(shí)變異，包括基于種族的外顯率和環(huán)境差異。因此，我們推薦在遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析中，盡量考慮人群分層因素，在信息充足的情況下盡量使用該因素進(jìn)行分析。

1.2HWE 突變和重組是可遺傳變異的源泉，是進(jìn)化所需的原料。在有性繁殖過程中，通過遺傳漂變和自然選擇將變異體有區(qū)別地傳遞到后代中去。但遺傳本身并不改變基因頻率，即HWE定律的原理。該定律指出：當(dāng)一個(gè)大的孟德爾群體中的個(gè)體間進(jìn)行隨機(jī)交配，并同時(shí)無選擇、無突變、無遷徙和遺傳漂變發(fā)生時(shí)，下一代基因型的頻率和前一代一樣，這個(gè)群體就被稱為處于隨機(jī)交配系統(tǒng)的平衡中［21］。該定律是在1908年由英國數(shù)學(xué)家Hardy和德國醫(yī)生Weinberg分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)的，故稱HWE定律，又稱基因型頻率的平衡定律、二項(xiàng)式平方定律，它是群體遺傳學(xué)的第一理論基石［21，22］。

HWE偏離多采用Pearson卡方檢驗(yàn)來評估。在遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析中，一般只對病例-對照研究的對照組基因型頻數(shù)分布進(jìn)行HWE的檢驗(yàn)［23］。若檢驗(yàn)結(jié)果提示數(shù)據(jù)偏離HWE，說明觀察數(shù)據(jù)存在雜合子數(shù)目的部分丟失。對照組觀察到的基因型頻數(shù)偏離HWE的可能原因有：①基因分型錯(cuò)誤，這是引起HWE偏離的重要因素［24，25］。在很多基因分型平臺中，鑒定雜合子個(gè)體比純合子個(gè)體更具有挑戰(zhàn)性，難度更大，因此，該基因型的個(gè)體缺失引起數(shù)據(jù)偏離HWE；基因分型質(zhì)量差的另一個(gè)原因是可分型率低，即大量SNP位點(diǎn)或個(gè)體無法進(jìn)行基因分型，這一問題在GWAS中更為顯著，在候選基因研究中也會產(chǎn)生，基因型的隨機(jī)缺失對試驗(yàn)結(jié)果的影響較小，但基因分型錯(cuò)誤率太高就意味著非隨機(jī)缺失，對試驗(yàn)結(jié)果會產(chǎn)生偏倚；此外，病例組和對照組中遺失率的不同也會對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚，如兩組DNA提取或儲存的差異所引起的丟失［14，26］；②選擇性配對，即非隨機(jī)配對。HWE檢驗(yàn)要求所分析的SNP是隨機(jī)配對的，但由于其他因素的干擾，如擇偶中女性對男性身高的選擇，以及在聾啞人群中也可能發(fā)生［17，26］；③選擇偏倚。由于死胎或早期死亡的基因型可能被忽略；④人群分層。在研究中混合了遺傳學(xué)隔離的人群，可能會引起基因型頻數(shù)偏離HWE；⑤偶然因素。有的研究分析了多個(gè)SNP，因此其HWE檢驗(yàn)的P值也需要多重檢驗(yàn)校正［26］；⑥小群體中可能由于遺傳漂變、始祖效應(yīng)、空間限制及雜合子優(yōu)勢而導(dǎo)致偏離HWE［17，27］，如囊性纖維化病，雜合子體比正常的純合子體有生殖優(yōu)勢。

在遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析中，一般推薦先納入不符合HWE的研究，然后進(jìn)行敏感性分析，排除不符合HWE的研究，對比研究結(jié)果［1，28，29］。但由于檢驗(yàn)HWE的效能較低，HuGENet推薦評估的主要目的是評價(jià)偏離HWE程度的大小，而不是檢驗(yàn)是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［30］。因此，推薦研究者在制作遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析中，報(bào)告納入研究對照組基因型的HWE情況時(shí)應(yīng)報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果的P值，而不是僅僅報(bào)告是否符合HWE。

1.3連鎖不平衡和種群動(dòng)態(tài) 連鎖不平衡（LD）又稱等位基因關(guān)聯(lián)，是指在某一群體中，不同座位上某兩個(gè)基因同時(shí)遺傳給后代的頻率明顯高于預(yù)期的隨機(jī)頻率的現(xiàn)象。因此，我們研究中的某一標(biāo)志基因（即標(biāo)簽SNP）可能并不是導(dǎo)致疾病的原因，由于LD現(xiàn)象，該標(biāo)志基因僅在遺傳時(shí)伴隨著真正導(dǎo)致疾病的基因一起遺傳給后代。故LD現(xiàn)象使得標(biāo)簽SNP與該疾病有關(guān)聯(lián)。等位基因之間的LD程度反應(yīng)了種群重組的歷史，越遠(yuǎn)的后代發(fā)生重組的現(xiàn)象就會越多。人群中染色體區(qū)域LD結(jié)構(gòu)模式的差異可能是遺傳關(guān)聯(lián)性研究間異質(zhì)性的來源之一［1］。LD由于區(qū)域可變性、基因漂變、人群分層、染色體結(jié)構(gòu)位置及交配模式而在人群內(nèi)和人群間發(fā)生變化［17］。

真實(shí)的基因-疾病關(guān)聯(lián)，由于LD可能會使基于人群的研究及這些人群特定的DNA特征的結(jié)果呈現(xiàn)出矛盾。因此，評估LD有助于理解矛盾結(jié)果的原因及在Meta分析中如何更好地處理。研究者對目標(biāo)SNP與疾病的關(guān)聯(lián)有質(zhì)疑的情況下，可以探索同一基因上的其他相近的位點(diǎn)，來確認(rèn)是否是真實(shí)的關(guān)聯(lián)，還是由于LD所引起的［17］。

1.4等位基因和位點(diǎn)異質(zhì)性 等位基因異質(zhì)性，即同一基因不同的變異可以產(chǎn)生相同的表型；位點(diǎn)異質(zhì)性，即易感個(gè)體中的不同位點(diǎn)遺傳多態(tài)性導(dǎo)致同一疾病。在不同的研究內(nèi)，等位基因和位點(diǎn)異質(zhì)性可以產(chǎn)生不同程度的關(guān)聯(lián)。任何特定等位基因與疾病的關(guān)聯(lián)，甚至是在不同人群中有相同等位基因頻率的，都取決于其他致病等位基因的頻率。若這些其他的等位基因在不同人群中頻率不同，就會發(fā)現(xiàn)不同的關(guān)聯(lián)。家族性高膽固醇血癥是等位基因異質(zhì)性的典型例子，目前在Human Gene Mutation Database（http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ ac/index.php）、ClinVar（http：//www.ncbi.nlm.nih. gov/clinvar/）及UK British Heart Foundation（http：// www.ucl.ac.uk/ldlr/Current/index.php？）數(shù)據(jù)庫中已有近1600個(gè)致病基因LDLR的變異位點(diǎn)被檢測出來［31］，同時(shí)還有新的位點(diǎn)在不斷被檢測出來［32］。結(jié)節(jié)性硬化癥是一個(gè)典型的位點(diǎn)異質(zhì)性的例子，該疾病可由TSC1和TSC2兩個(gè)位點(diǎn)中任何一個(gè)位點(diǎn)變異而引起［17］。

1.5隔離群體 隔離群體在遺傳學(xué)復(fù)雜疾病研究中的價(jià)值越來越受到重視［33，34］，如國外的冰島和芬蘭人群、我國的沿海小島人群（桃花島和漁山島）［35］。由于受到空間等障礙不能進(jìn)行基因交流或基因交流顯著降低，基于隔離群體的關(guān)聯(lián)研究具有顯著的理論優(yōu)勢，但常常難以獲得大樣本，缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。

2　基因-基因和基因-環(huán)境交互作用的混雜

一對等位基因受到另一對等位基因的制約，并伴隨后者不同前者的表型有所差異（即上位效應(yīng)），后者即為上位基因，可分為顯性上位基因和隱性上位基因；前者即為下位基因。當(dāng)研究的性狀或疾病不是由單獨(dú)的一個(gè)基因所致，而是由兩個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)交互作用所致時(shí)，基因-基因間的上位交互作用就會產(chǎn)生混雜。

絕大多數(shù)的常見疾病是由遺傳和環(huán)境因素交互作用所致。在過去的幾十年，人們的生活方式發(fā)生了改變，尤其是我國人群，這些改變促進(jìn)了常見疾病的發(fā)生，如Ⅱ型糖尿病、高血壓、肥胖癥及腫瘤［36-39］。圖1A和1B分別從遺傳和公共衛(wèi)生角度解讀基因-環(huán)境的交互作用。遺傳角度先提出一個(gè)主效應(yīng)假設(shè)，檢測基因變異與表型（疾病或性狀）之間的關(guān)聯(lián)，然后，交互作用假設(shè)檢測表型-疾病的關(guān)聯(lián)是否在不同的環(huán)境因素中有差異。公共衛(wèi)生角度，研究者們首先質(zhì)疑環(huán)境暴露因素和表型之間的關(guān)聯(lián)，然后交互作用假設(shè)檢測是否某種基因型攜帶者的表型受環(huán)境暴露因素的影響比該基因型攜帶更為敏感。遺傳關(guān)聯(lián)性研究的可重復(fù)性較低，而基因-環(huán)境交互作用的重復(fù)性更低?；?環(huán)境交互作用的Meta分析需要三個(gè)要素（基因、環(huán)境和結(jié)果）之間具有某種程度的標(biāo)準(zhǔn)化［26］。這種標(biāo)準(zhǔn)化對環(huán)境因素來說相當(dāng)困難，環(huán)境暴露因素的測量缺乏統(tǒng)一性是其主要原因。因此，所研究的基因與其他因素之間的交互作用也是遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析研究間異質(zhì)性的來源之一。

圖1　基因-環(huán)境交互作用（A：遺傳角度；B：公共衛(wèi)生角度）

3　小結(jié)

本文主要探討了遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析中與遺傳相關(guān)的異質(zhì)性來源，主要包括人群特征、基因-基因和基因-環(huán)境交互作用的混雜。人群特征中主要探討了人群分層、HWE（推薦只檢測對照組）、LD和種群動(dòng)態(tài)、等位基因和位點(diǎn)異質(zhì)性、隔離群體。我們在制作一般遺傳關(guān)聯(lián)性研究Meta分析時(shí)，主要能夠使用和檢測的是人群分層和對照組HWE狀態(tài)，其他幾個(gè)因素是我們制作Meta分析時(shí)無法進(jìn)行檢測的，不能用于檢測異質(zhì)性來源。對于人群分層，若研究提供的信息足夠，應(yīng)當(dāng)做人群亞組分析或Meta回歸分析；對于對照組不符合HWE的研究，也不應(yīng)首先排除，應(yīng)該先將其納入整體的Meta分析，然后制作排除對照組不符合HWE研究的敏感性分析。對于基因-基因和基因-環(huán)境交互作用的混雜，若納入研究提供了足夠的信息，我們提取相關(guān)的數(shù)據(jù)，進(jìn)行基因-基因和基因-環(huán)境交互作用的分析，以提供更多的結(jié)果。當(dāng)然，遺傳關(guān)聯(lián)性研究的Meta分析也具有一般觀察性研究Meta分析的異質(zhì)性，如研究人群的選擇、研究設(shè)計(jì)和實(shí)施、表型的定義、暴露因素的確定等。

［1］ Nakaoka H，Inoue I. Meta-analysis of genetic association studies：methodologies， between-study heterogeneity and winner's curse［J］. J Hum Genet，2009，54（11）：615-23.

［2］ Ioannidis JP，Ntzani EE，Trikalinos TA，et al. Replication validity of genetic association studies［J］. Nat Genet，2001，29（3）：306-9.

［3］ Ioannidis JP. Non-replication and inconsistency in the genome-wide association setting［J］. Hum Hered，2007，64（4）：203-13.

［4］ Khoury MJ，Little J，Gwinn M，et al. On the synthesis and interpretation of consistent but weak gene-disease associations in the era of genomewide association studies［J］. Int J Epidemiol，2007，36（2）：439-45.

［5］ Chanock SJ，Manolio T，Boehnke M，et al. Replicating genotypephenotype associations［J］. Nature，2007，447（7145）：655-60.

［6］ Elbaz A，Nelson LM，Payami H，et al. Lack of replication of thirteen single-nucleotide polymorphisms implicated in Parkinson's disease： a large-scale international study［J］. Lancet Neurol，2006，5（11）：917-23.

［7］ Lau J，Ioannidis JP，Schmid CH. Summing up evidence： one answer is not always enough［J］. Lancet，1998，351（9096）：123-7.

［8］ Ioannidis JP，Patsopoulos NA，Evangelou E. Heterogeneity in meta-analyses of genome-wide association investigations［J］. PLoS One，2007，2（9）：e841.

［9］ Lohmueller KE，Pearce CL，Pike M，et al. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease［J］. Nat Genet，2003，33（2）：177-82.

［10］ 嚴(yán)衛(wèi)麗，顧東風(fēng). 復(fù)雜疾病關(guān)聯(lián)研究中的若干問題［J］. 遺傳學(xué)報(bào)，2004，31（5）：533-7.

［11］ 嚴(yán)衛(wèi)麗. 復(fù)雜疾病全基因組關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展——遺傳統(tǒng)計(jì)分析［J］.遺傳，2008，30（5）：543-9.

［12］ Cardon LR，Palmer LJ. Population stratification and spurious allelic association［J］. Lancet，2003，361（9357）：598-604.

［13］ Devlin B，Roeder K，Wasserman L. Genomic control， a new approach to genetic-based association studies［J］. Theor Popul Biol，2001，60（3）：155-66.

［14］ Clayton DG，Walker NM，Smyth DJ，et al. Population structure，differential bias and genomic control in a large-scale， case-control association study［J］. Nat Genet，2005，37（11）：1243-6.

［15］ Spielman RS，McGinnis RE，Ewens WJ. Transmission test for linkage disequilibrium： the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus （IDDM）［J］. Am J Hum Genet，1993，52（3）：506-16.

［16］ Price AL，Patterson NJ，Plenge RM，et al. Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies［J］. Nat Genet，2006，38（8）：904-9.

［17］ Salanti G，Sanderson S，Higgins JP. Obstacles and opportunities in meta-analysis of genetic association studies［J］. Genet Med，2005，7（1）：13-20.

［18］ Edland SD，Slager S，F(xiàn)arrer M. Genetic association studies in Alzheimer's disease research： challenges and opportunities［J］. Stat Med，2004，23（2）：169-78.

［19］ Colhoun HM，McKeigue PM，Davey SG. Problems of reporting genetic associations with complex outcomes［J］. Lancet，2003，361（9360）：865-72.

［20］ Hirschhorn JN，Lohmueller K，Byrne E，et al. A comprehensive review of genetic association studies［J］. Genet Med，2002，4（2）：45-61.

［21］ 王亞馥，戴灼華. 遺傳學(xué)［M］. 第二版，北京：高等教育出版社，2008.

［22］ NORTON HW，NEEL JV. HARDY-WEINBERG EQUILIBRIUM AND P RIM IT IVE P OP UL AT IONS［J］. Am J H um Genet，1965，17：91-2.

［23］ 劉紅，胡永華. 遺傳流行病學(xué)研究中的H-W平衡檢驗(yàn)［J］. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2010，35（1）：90-3.

［24］ Hosking L，Lumsden S，Lewis K，et al. Detection of genotyping errors by Hardy-Weinberg equilibrium testing［J］. Eur J Hum Genet，2004，12（5）：395-9.

［25］ Gomes I，Collins A，Lonjou C，et al. Hardy-Weinberg quality control［J］. Ann Hum Genet，1999，63（Pt 6）：535-8.

［26］ Al-Chalabi A，Almasy L. Genetics of Complex Human Diseases： A Laboratory Manual［M］. New York： Cold Spring Harbor Laboratory Press，2009.

［27］ Chen YS，Su YC，Pan W. Effect of spatial constraints on Hardy-Weinberg equilibrium［J］. Sci Rep，2016，6：19297.

［28］ Thakkinstian A，McElduff P，D'Este C，et al. A method for meta-analysis of molecular association studies［J］. Stat Med，2005，24（9）：1291-306.

［29］ Sagoo GS，Little J，Higgins JP. Systematic reviews of genetic association studies. Human Genome Epidemiology Network［J］. PLoS Med，2009，6（3）：e28.

［30］ Little J，Higgins JPT （editors）. The HuGENet? HuGE Review Handbook， version 1.0. http：//www.hugenet.ca （accessed 28 February 2006）.

［31］ Brautbar A，Leary E，Rasmussen K，et al. Genetics of familial hypercholesterolemia［J］. Curr Atheroscler Rep，2015，17（4）：491.

［32］ Fan LL，Lin MJ，Chen YQ，et al. Novel mutations of lowdensity lipoprotein receptor gene in China patients with familial hypercholesterolemia［J］. Appl Biochem Biotechnol，2015，176（1）：101-9.

［33］ Laitinen T. The value of isolated populations in genetic studies of allergic diseases［J］. Curr Opin Allergy Clin Immunol，2002，2（5）：379-82.

［34］ Shifman S，Darvasi A. The value of isolated populations［J］. Nat Genet，2001，28（4）：309-10.

［35］ 蔡善榮，李魯，柯越海，等. 隔離群體中3個(gè)Y-STR基因座的遺傳多態(tài)性分析［J］. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，2002，19（2）：141-4.

［36］ 王林，帥平，劉玉萍. 成都市成年人慢性病相關(guān)生活方式和行為習(xí)慣的調(diào)查［J］. 中華流行病學(xué)雜志，2015，36（8）：799-802.

［37］ 陳燕燕，王金平，安雅莉，等. 生活方式干預(yù)對糖尿病前期人群心腦血管事件和死亡的影響大慶糖尿病預(yù)防長期隨訪研究［J］. 中華內(nèi)科雜志，2015，54（1）：13-7.

［38］ 薛紅妹，楊明喆，劉言，等. 成都市兒童青少年靜態(tài)生活方式現(xiàn)狀及其與超重/肥胖的關(guān)系［J］. 中華流行病學(xué)雜志，2014，35（8）：886-90.

［39］ 代青湘，許慧寧，李闖兵，等. 亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性與青海西寧地區(qū)漢族人群原發(fā)性高血壓患者動(dòng)脈順應(yīng)性的相關(guān)性研究［J］. 中國醫(yī)藥，2015，10（2）：153-7.

本文編輯：姚雪莉

Source of heterogeneity in Meta-analysis of genetic association studies RUAN Xiao-Lan*， WENG Hong，

TIAN Guo-xiang， LI Sheng， ZENG Xian-tao.*Department of Hematology， People's Hospital of Wuhan University，Wuhan 430000， China.

WENG Hong， E-mail： wengh92@163.com

The Meta-analysis of genetic association studies is more and more popular. Even in the genome era， the Meta-analysis of genetic association studies plays a vital role due to the characteristics of genetic association studies. The heterogeneity source of Meta-analysis of genetic association studies presents specific properties. The aim of this study is to introduce the heterogeneity sources according to population characteristics， gene-gene， and gene-environment interactions.

Genetic association studies； Polymorphism； Heterogeneity； Meta-analysis

R4

A

1674-4055（2016）09-1025-04

武漢大學(xué)自主科研項(xiàng)目基金（2042015kf0156）；國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)基金（2016YFC0106300）

1430000 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院血液內(nèi)科；2430071武漢，武漢大學(xué)循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；3430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心；4100700 北京，陸軍總醫(yī)院干四科；5430071武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院泌尿外科

翁鴻，E-mail：wengh92@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.09.01