低劑量順鉑聯(lián)合5—氟尿嘧啶與順鉑單藥用于中晚期宮頸癌同期放化療中的對比研究

李莉 李根 梁華 張丹

[摘要] 目的 比較低劑量順鉑（DDP）聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-Fu）方案與經(jīng)典DDP單藥方案用于中晚期宮頸癌同期放化療中的效果及毒副作用。 方法 收集2008年2月～2012年12月于成都市婦女兒童中心醫(yī)院就診的中晚期宮頸癌患者64例，所有患者均采用同步放化療治療，放療方法均為體外全盆腔照射和盆腔內(nèi)放療。根據(jù)化療方案不同將其分為兩組，低劑量DDP聯(lián)合5-Fu組（A組，n=34）：DDP 15 mg/（m2·d），5-Fu 600 mg/（m2·d），靜脈滴注，連續(xù)5 d，放療前、中、后各化療1個療程，共3次；DDP單藥方案組（B組，n=30）給予DDP 40 mg/（m2·d），每周1次，共6次。記錄并比較兩組療效和毒副作用，治療結(jié)束后每3個月復查1次，檢查并統(tǒng)計疾病進展情況。 結(jié)果 A組和B組的治療有效率分別為94.1%和96.7%，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；2年無進展生存率分別為85.2%和76.7%，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；A組Ⅲ、Ⅳ級急性化療不良反應（血液系統(tǒng)不良反應、消化系統(tǒng)不良反應、皮炎和肝腎功能損害）發(fā)生率明顯高于B組（P < 0.05），而Ⅲ、Ⅳ級非血液系統(tǒng)慢性毒副作用發(fā)生率明顯低于B組（P < 0.05）。 結(jié)論 低劑量DDP聯(lián)合5-Fu方案同步放化療治療宮頸癌與DDP單藥方案同步放化療效果相似，但前者急性毒副作用發(fā)生率低，慢性毒副作用發(fā)生率高，患者更易耐受。

[關鍵詞] 中晚期宮頸癌；同期放化療；順鉑；5-氟尿嘧啶

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0119-04

Comparative study of low dose Cisplatin combined with 5-Fluorouracil and Cisplatin single-agent in the treatment of advanced cervical cancer

LI Li LI Gen▲ LIANG Hua ZHANG Dan

Department of Pharmaceutical， Chengdu Women and Children's Center Hospital， Sichuan Province， Chengdu 610091， China

[Abstract] Objective To compare the clinic efficacy and toxicity of low dose Cisplatin （DDP） combined with 5-Fluorouracil （5-Fu） regimen and DDP single-agent in the treatment of advanced cervical cancer. Methods 64 patients with advanced cervical carcinoma from February 2008 to December 2012 in Chengdu Women and Children's Center Hospital were selected， all of the patients were given radiation and chemo-therapy， the radiation methods were whole pelvic radiotherapy and pelvic radiotherapy. They were divided into two groups according to different chemotherapy regimens， the low dose DDP combined with 5-Fu treatment group （group A， n = 34）： DDP 15 mg/（m2·d）， 5-Fu 600 mg/（m2·d）， intravenous drip， 5 days for one treatment course. Three times of treatment were respectively implemented in the period of before， during and after radiotherapy. The DDP treatment group （group B， n = 34）： DDP 40 mg/（m2·d）， one time a week， continually 3 weeks. The curative effect and adverse reaction in both groups were recorded and compared， patients were reviewed every 3 months after treatment， and the progress of disease was record. Results The effective rates of group A and group B were 94.1% and 96.7% respectively， the difference was not statistically significant （P > 0.05）； 2-year progression-free survival rates of group A and group B were 85.2% and 76.7% respectively， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. The incidence of acute chemotherapy adverse reaction of grade Ⅲ， Ⅳ （adverse reaction of blood system and digestive system， dermatitis， liver and kidney impairment） in group A was significantly higher than that of group B （P < 0.05）， while the incidence of chronic side effects in non-blood system of group A was significantly lower than that of group B （P < 0.05）. Conclusion Low dose DDP combined with 5-Fu has same chemotherapy effect as the DDP single-agent in the treatment of cervical cancer， but incidence of acute toxic side reaction of the former is low， and chronic side effects is high， therefore patients were more easily tolerated.

[Key words] Medium-term and advanced cervical cancer； Concurrent chemotherapy； Cisplatin； 5-Fluorouracil

宮頸癌好發(fā)于中年女性，是一種常見的女性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，據(jù)統(tǒng)計，全球每年有49萬例新發(fā)病例，27萬例死亡病例[1-2]。早期宮頸癌主要通過手術(shù)治療，其生存率得到了顯著提高。中、晚期患者主要采取放射治療，但由于放射劑量受限，致使單純放療效果較差，5年存活率不超過40%，復發(fā)者的存活率更是低于30%[3-4]，因此傳統(tǒng)單純放療已逐漸被同步放化療所取代。臨床試驗表明，與單純放療比較，以順鉑為基礎的同步放化療能夠明顯改善患者的生存率[5-8]，但該藥物毒副作用較大，所以尋找新的同期放化療方案替代經(jīng)典的順鉑（DDP）方案成為研究重點。本研究比較了低劑量DDP聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-Fu）同步放化療（PF）方案與經(jīng)典DDP方案對宮頸癌的治療效果和毒副作用，旨在指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年2月～2012年12月于成都市婦女兒童中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的中晚期宮頸癌患者64例作為研究對象，年齡33～67歲，平均（49.8±13.1）歲。納入標準：①組織病理學確診為宮頸鱗癌或腺癌[9]；②年齡≤70歲；③2000年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）臨床分期[10]為ⅡB～ⅣA；④美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG PS）評分[11]0～2分；⑤我院初診；⑥心、肝、肺、腎功能正常，一般情況良好。排除標準：①有明顯的放療禁忌證；②合并血液系統(tǒng)疾病和其他內(nèi)科疾??；③有抗腫瘤治療史。根據(jù)質(zhì)量方法不同將患者隨機分為兩組：A組34例患者實施PF方案，B組30例患者實施DDP方案，兩組患者年齡、病理類型、臨床分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

兩組患者均采用同步放化療治療，其中放療方案相同，僅化療方案不同，A組采用PF方案，B組采用DDP方案，具體如下：

1.2.1 放療方案 兩組患者均采用體外全盆腔照射和盆腔內(nèi)放療兩種方法進行放療，放療時盆腔中央處用4 cm的鉛板遮擋。體外全盆腔照射采用6MV-X線，盆腔內(nèi)放療采用225Cf中子裝置，兩種方法同期進行，但使用225Cf中子裝置盆腔內(nèi)放療后當天不宜再行體外放療。腔內(nèi)放療劑量為6～10 Gy/次，1次/周，總累計劑量達30～32 Gy時終止，療程4～6周。體外放療劑量為2 Gy/次，4次/周，總劑量達45～50 Gy時終止，療程5～6周。

1.2.2 化療方案 A組患者采用5-Fu（蕪湖眾人藥業(yè)股份有限公司，批號：20101112）+DDP（云南個舊藥業(yè)股份有限公司，批號：090601）（PF方案）聯(lián)合化療，靜脈滴注，其中5- FU 600 mg/（m2·d），連用5 d，DDP15 mg/（m2·d），連用5 d，5 d為1個療程，于放療前、放療中、放療后各化療1個療程，共3個療程；B組患者采用DDP方案，給予DDP 40 mg/（m2·d），每周1次，連用6周。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 治療期間定期行B超和CT檢查，記錄患者腫瘤大小變化，參照WHO對實體瘤的評價標準[12-13]評價治療效果：腫瘤完全消退為完全緩解（CR）；腫瘤體積縮小50%及以上為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮小50%以下，但無新的腫瘤病灶出現(xiàn)為無效（SD）；腫瘤增大或有新的病灶出現(xiàn)為進展（PD）；完全緩解（CR）+部分緩解（PR）為有效。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.3.2 遠期療效 兩組患者在治療結(jié)束后每3個月定期復查1次，條件不允許者行電話跟蹤隨訪調(diào)查，統(tǒng)計兩組疾病進展和復發(fā)例數(shù)，2年無進展生存率=（總例數(shù)-復發(fā)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 安全性評價 兩組患者在治療期間，定期做B超、CT、血常規(guī)、心、肝、腎功能檢查、婦科檢查及其他輔助檢查，嚴密觀察患者治療期間的一般情況；根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的化療毒副作用評價標準[14-15]評價并記錄急性化療不良反應發(fā)生情況，分別統(tǒng)計兩組Ⅲ、Ⅳ級急性化療不良反應（血液系統(tǒng)不良反應、非血液系統(tǒng)不良反應、終止化療）發(fā)生率和慢性化療毒副作用（結(jié)腸炎、腸梗阻、膀胱炎、直腸陰道瘺、淋巴水腫）發(fā)生率及化療完成率。Ⅲ、Ⅳ級不良反應總發(fā)生率（毒副作用）=Ⅲ、Ⅳ級不良反應（毒副作用）發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%；化療完成率=（總例數(shù)-終止化療例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效評價

體外全盆腔放射治療結(jié)束時，A組近期治療有效率為94.1%，B組近期治療有效率為96.7%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

表2 兩組患者療效比較（例）

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：無效；PD：進展

2.2 遠期療效評價

所有病例從治療之日起跟蹤隨訪或復查至2014年12月，隨訪時間為27～43個月，中位隨訪35個月，失訪6例，其中A組4例，B組2例，失訪病例按死亡病例計算。其中A組5例（14.7%）患者復發(fā)，2年無進展生存率為85.2%，B組7例（23.3%）患者復發(fā)，2年無進展生存率為76.7%，兩組復發(fā)率及2年無進展生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

2.3 安全性評價

A組的化療完成率為88.2%，明顯高于B組（56.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。A組患者Ⅲ、Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應（白細胞減少，中心粒細胞減少、貧血、血小板減少）、非血液系統(tǒng)不良反應（胃腸道反應、肝腎功能損害、放射性皮炎）及終止化療的總發(fā)生率顯著低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），見表3。A組結(jié)腸炎、腸梗阻、膀胱炎、直腸陰道瘺、淋巴水腫等慢性化療毒副作用的總發(fā)生率（26.5%）顯著高于B組（6.7%），差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），見表4。

表3 兩組患者Ⅲ、Ⅳ級急性化療不良反應比較[n（%）]

注：與A組比較，*P < 0.05

表4 兩組患者Ⅲ、Ⅳ級慢性化療毒副作用比較[n（%）]

注：與A組比較，*P < 0.05

3 討論

宮頸癌是常見的婦科腫瘤疾病之一，其發(fā)病率呈逐年增加[16]，隨著相關學科的發(fā)展，臨床治療效果有了很大的改善，但對于中晚期宮頸癌患者目前尚無有效的治療方案，因此尋找更為高效的宮頸癌治療方案成為廣大醫(yī)療學者的關注焦點。有研究表明，放化療的結(jié)合并不是兩種治療方式的單純相加，而是利用化療藥增強中晚期宮頸癌的放療敏感性，其相關機制主要為：①引起亞致死性DNA損傷，可抑制放療期間腫瘤細胞的恢復；②促進腫瘤細胞同步進入放療敏感的細胞周期；③直接殺傷局部及轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞；④減少腫瘤細胞對放化療交叉耐受的機會[17]。因此同步放化療成為中晚期癌癥患者治療的首選方案。

DDP是宮頸癌放化療方案的放療增敏劑，其常用劑量為30～40 mg/m2，每周1次靜脈滴注，在腫瘤同步放化療中具有重要的應用價值，美國國立癌癥研究所于1999年確定了以DDP為基礎的同步放化療作為中晚期宮頸癌的標準治療方案[18]，臨床研究表明，5-Fu聯(lián)合DDP同步放化療方案效果明顯優(yōu)于單純放療[19-22]，但有臨床實踐表明，標準同步DDP由于其明顯的腎毒性和致吐性，致使許多患者不能夠完成化療進而影響療效[17]，因耐受性差嚴重限制了其使用。另有研究表明，小劑量DDP與5-Fu合用，可相互生化修飾，增強抗腫瘤作用，同時低劑量DDP聯(lián)合5-Fu每周給藥1次后，中晚期宮頸癌放療時腫瘤血管生成明顯受抑，腫瘤細胞凋亡增加[23]。此外，低濃度化療藥物的長期持續(xù)使用，能夠避免內(nèi)皮細胞在放療間歇期的恢復，增加抗血管生成效果，進而抑制腫瘤生長[24]。鑒于DDP常規(guī)劑量在同步放化療中高效抗腫瘤、耐受性差及低劑量DDP的優(yōu)點，本研究采用低劑量DDP聯(lián)合5-Fu用于中晚期宮頸癌的同步放化療中，通過臨床病例對照試驗探究其療效并進一步比較其不良反應，評價其臨床應用價值。

本研究將低劑量DDP聯(lián)合5-Fu方案與DDP標準方案比較發(fā)現(xiàn)，兩組近期療效無明顯差異，治療有效率兩組相當；2年腫瘤無進展生存率也無統(tǒng)計學差異。提示兩種治療方案均可以提高中晚期宮頸癌患者的近期生存率和遠期生存率，降低宮頸癌的遠處轉(zhuǎn)移率和局部復發(fā)率。研究結(jié)果顯示，低劑量DDP聯(lián)合5-Fu組患者急性Ⅲ、Ⅳ級血液系統(tǒng)不良反應、消化系統(tǒng)不良反應、皮炎和肝腎功能損害等不良反應較輕，不影響整體放化療方案的實施。但是，隨訪結(jié)果表明低劑量DDP聯(lián)合5-Fu組患者慢性Ⅲ、Ⅳ級非血液系統(tǒng)毒副作用發(fā)生率顯著高于單藥DDP組。提示低劑量DDP聯(lián)合5-Fu方案急性不良反應發(fā)生率低，但是長期慢性毒副作用發(fā)生率增高。本研究亦發(fā)現(xiàn)，順鉑單藥組因嘔吐明顯，患者化療完成率僅為56.7%，而低劑量DDP聯(lián)合5-Fu組患者化療完成率為88.2%，提示患者更易耐受低劑量DDP化療，因此低劑量DDP與其他化療藥物聯(lián)用行同步放化療在中晚期腫瘤治療中因其高效、易耐受的優(yōu)點具有獨特的優(yōu)越性。

綜上所述，與經(jīng)典的DDP同期放化療方案比較，低劑量DDP聯(lián)合5-Fu同期放化療方案治療宮頸癌同樣具有確切療效，急性不良反應發(fā)生率較低，患者耐受性更好，但是長期慢性毒副作用顯著強于單藥DDP方案，值得繼續(xù)探索。

[參考文獻]

[1] Duenas-Gonzalez A，Cetina-Perez L，Onate-Ocana LF，et al. Multimodal treatment of locally advanced cervical cancer [J]. Arch Med Res，2005，36（11）：129-135.

[2] Chen JZ，Gu WY，Yang L. Nanotechnology in the management of cervical cancer [J]. Reviews in Medical Virology，2015，25（1）：72-83.

[3] Peter WA，Liu PY，Barrett RJ，et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix [J]. J Clin Oncol，2000，18（12）：1606-1613.

[4] Mainenti PP，Pizzuti LM，Segreto S，et al. Diffusion volume （DV） measurement in endometrial and cervical cancer：a new MRI parameter in the evaluation of the tumor grading and the risk classification [J]. European Journal of Radiology，2016，85（1）：113-124.

[5] Keys HM，Bundy BN，Stehman FB，et al. Cisplatin，radiation and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage ⅠB cervical carcinoma [J]. N Eng J Med，1999，340（15）：1154-1161.

[6] Cho YG，Song JH，Kim CJ，et al. Genetic alterations of the ATBF1gene in gastric cancer[J]. Clin Cancer Res，2007，13（15）：4355-4359.

[7] Ozdemir NY，Abali H，Oksüzoglu B，et al. The efficacy and safety of reduced-dose docetaxel，Cisplatin，and 5-fluorouracil in the first-line treatment of advanced stage gastric adenocarcinoma [J]. Med Oncol，2010，27（3）：680-684.

[8] Bang Y，Kim YW，Yang H，et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer： Results of the phase Ⅲ CLASSIC trial [J]. J Clin Oncol，2011，29（18）：LBA4002.

[9] 袁理.宮頸癌的非手術(shù)治療進展-宮頸癌非手術(shù)治療解讀[J].醫(yī)學理論與實踐，2012，25（13）：1306-1308.

[10] 連利娟.林巧稚婦科腫瘤學[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：312-314.

[11] Llove JM，Bustamante J，Castells A，et al. Natural history of unteated nonsurgical hepatocellular carcinoma rationale for the design and evaluation of therapeutic trials [J]. Hepatology，1999，29（1）：62-67.

[12] Mazumdar M，Smith A，Schwartz LH. Astatistical simulation study finds discordance between WHO criteria and RECIST guideline [J]. J Clin E pidemiol，2004，57（4）：358-365.

[13] Tropine A，Dellani PD，Glaser M，et al. Differentiation of fibroblastic meningiom as from other benign subtypes using diffusion tensor imaging [J]. J Magn Reson Imaging，2007，25（4）：703-708.

[14] Trotti A，Colevas AD，Setser A，et al. CTCAE v3.0：development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment [J]. Semin Radiat Oncol，2003，13（3）：176-181.

[15] Trotti A，Byhardt R，Stetz J，et al. Common Toxicity Criteria：Version 2.0. An improved reference for grading the acute effects of cancer treatment：impact on radiotherapy [J]. Int J Rdiat Oncol Biol Phys，2000，47（1）：13-47.

[16] Denny I. Cytological screening for cervical cancer prevention [J]. Best Pract Resclin Obstest Gynecol，2012，26（2）：189-196.

[17] Nagai Y，Toita T，Wakayama A，et al. Concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and Cisplatin for adenocarcinoma of the cervix [J]. Anticancer Res，2012，32（13）：1475-1479.

[18] Kusaba H，Mitsagi K，Nakarro S，et al. Problems and prospects for combined chemotherapy with 5-fluorouracil and low-dose eisplatin [J]. Gan To Kagaku Ryoho，1999，26（9）：1575-1580.

[19] Kong TW，Chang SJ，Paek J，et al. Comparison of concurrent chemoradiation therapy with weekly cisplatin versus monthly fluorouracil plus cisplatin in FIGO stage ⅡB-ⅣA cervical cancer [J]. J Gynecol Oncol，2012，23（4）：235-241.

[20] Zhao M，F(xiàn)ang W，Wang Y，et al. Enolase-1 is a therapeutic target in endometrial carcinoma [J]. Oncotarget，2015，6（17）：15610-15627.

[21] Luo YS，Li ZQ，Cui S，et al. Joint detection of ERCC1，TUBB3，and TYMS guidance selection of docetaxel，5-fluorouracil and Cisplatin （DDP）individual chemotherapy in advanced gastric cancer patients [J]. European Journal of Medical Research，2014，19（1）：50.

[22] Chen D，Li X，Zhao H，et al. The efficacy of pemetrexed and bevacizumab intrapleural injection for malignant pleural mesothelioma-mediated malignant pleural effusion [J]. Indian J Cancer，2014，51（3）：82-85.

[23] Hong JH. Concurrent chemotherapy for cervical cancer patients primarily treated with radiotherapy：is it necessary for all？ [J]. Chang Gung Med J，2006，29（16）：550-554.

[24] Tang J，Tang Y，Yang J，et al. Chemoradiation and adjuvant chemotherapy in advanced cervical adenocarcinoma [J]. Gynecol Oncol，2012，125（22）：297-302.

（收稿日期：2015-11-25 本文編輯：任 念）