骨巨細胞瘤輔助治療的研究進展

于樂 郝玢 李正民 王玉學(xué)

[摘要] 骨巨細胞瘤（GCTB）是最常見的原發(fā)性骨腫瘤之一，具有侵襲性和潛在惡性轉(zhuǎn)化的特點，手術(shù)切除是GCTB主要的治療方法。目前隨著分子生物學(xué)的相關(guān)研究進展，骨巨細胞瘤的治療已進入綜合治療時代，其中RANKL拮抗劑與雙膦酸鹽在許多實體腫瘤的輔助治療也正逐步成為研究的熱點，尤其針對GCTB的輔助治療降低術(shù)后復(fù)發(fā)率有明顯效果。本文對RANK信號通路組成、轉(zhuǎn)導(dǎo)及在GCTB發(fā)生發(fā)展過程中的影響以及相關(guān)藥物輔助治療的研究進展作簡要綜述。

[關(guān)鍵詞] 骨巨細胞瘤；RNAKL；雙膦酸鹽；破骨細胞

[中圖分類號] R730.53 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（c）-0066-04

Research progress of adjuvant therapy for giant cell tumor of bone

YU Le HAO Bin LI Zhengmin WANG Yuxue▲

Orthopedics Department， the Third Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150040， China

[Abstract] GCT， one of the most common primary bone tumor， has the characteristics of invasive and potentially malignant transformation， surgical resection is the main treatment of GCB. With the current research progress in molecular biology， the treatment of giant cell tumor of bone has entered the era of comprehensive treatment， including RANKL antagonists and bisphosphonates in the adjuvant treatment of many solid tumors is also becoming hot， especially for GCTB adjuvant treatment of reducing the recurrence rate has a marked effect. This paper briefly reviewes the composition of RANK signaling pathway， transduction， influence in the development process and research progress of medication-assisted therapy correlation

[Key words] Giant cell tumor； RNAKL； Bisphosphonates； Osteoclast

近年來腫瘤成為危害人類健康的主要疾病，其發(fā)病率與死亡率逐年增高，成為繼心血管疾病后又一大威脅人類生命健康的重要因素，其中骨巨細胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）為常見的良性骨腫瘤，介于良性與惡性之間，侵蝕的能力較強，雖然為中間性但仍有5%患者遠處轉(zhuǎn)移[1-3]。目前臨床統(tǒng)計表明，GCTB好發(fā)生于20～40歲的青壯年，女性發(fā)病率稍高，在我國發(fā)病率比歐美國家稍高，多數(shù)發(fā)生在長骨遠端[4]。大多數(shù)為單發(fā)，多個病灶的情況很罕見[5]。骨巨細胞瘤具有向惡性肉瘤轉(zhuǎn)化的傾向，約1%的患者會隨著疾病進展轉(zhuǎn)化為惡性肉瘤，接受過放射治療的患者傾向稍高。GCTB的多數(shù)臨床表現(xiàn)是患肢局部區(qū)的腫脹伴疼痛、畸形以及四肢關(guān)節(jié)活動受限。GCTB的發(fā)展及疾病進展的確切機制尚未闡明，但多數(shù)研究認為RANK信號通路的異常激活是致病的主要因素?，F(xiàn)在RANKL拮抗劑與雙膦酸鹽抗腫瘤藥物的治療方案在多個臨床研究中已取得一定的療效并且不良反應(yīng)少。本文對RANK信號通路的組成、作用機制和在GCTB發(fā)生發(fā)展過程中的影響以及RANKL抑制劑做以下綜述。

1 RANK信號通路的組成及作用機制

RANK信號通路主要由Receptor activator of nuclear factor-kappa B （RANK），RANK配體（RANKL）和骨保護素（OPG）三者組成。RANK首次分離于樹突狀細胞表面為Ⅰ型跨膜蛋白，TNF受體家族之一，其主要功能是與 RANKL的結(jié)合產(chǎn)生并傳遞信號。RANKL是RANK的配體為Ⅱ型跨膜蛋白共有3種亞型，分別為RANK1、RANK2、RANK3，是腫瘤壞死因子超家族之一，能刺激破骨細胞（Osteoclast，OC）分化成熟并增強其功能。OPG為一種分泌型糖蛋白具有抑制OC分化及其介導(dǎo)的骨破壞能力。RANK信號通路是骨重塑關(guān)鍵信號傳導(dǎo)途徑，在成熟OC的分化和OC介導(dǎo)的骨吸收上至關(guān)重要，同時其在淋巴結(jié)形成、激活樹突狀細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞分化增殖和胸腺微環(huán)境建立中起著重要角色。當(dāng) RANK與其配體即RANKL互相作用時就會開啟OC分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致其胞內(nèi)構(gòu)型改變，與TRAFs N-端環(huán)鋅指結(jié)構(gòu)域結(jié)合，引起多種激酶的級聯(lián)反應(yīng)，可能主要通過JNK途徑、NF-κB途徑、Akt途徑調(diào)控OC的成熟和功能，進而引起骨破壞。OPG為RANKL的誘餌受體并可以與RANKL的不同亞型結(jié)合進而中斷RANKL-RANK作用。由于缺乏了RANKL-RANK產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄活化信號，阻礙了破骨細胞向成熟OC的改變[6]。Franceca等[7]通過觀察成骨細胞分化成熟的過程中OPG和RANKL的表達情況，發(fā)現(xiàn)RANKL與OPG比值明顯減小，在實驗中人為加入RANKL后發(fā)現(xiàn)相應(yīng)前體細胞分化為OC。實驗結(jié)果說明了RANKL和OPG分別是OC發(fā)生的促進因素和抑制因素，RANKL與OPG的比值在骨重塑相關(guān)過程中起重要的調(diào)控作用。

2 骨巨細胞瘤中RANK信號通路的表達及影響

正常骨骼的維持要求骨重塑中骨形成與骨吸收的動態(tài)平衡。在GCTB中由于腫瘤細胞表達的RANKL與OPG的比值嚴重失調(diào)急劇加速了骨吸收，從而破壞了正常的平衡，導(dǎo)致GCTB以溶骨性破壞為主要特征表現(xiàn)[8]。RNAK信號通路與GCTB的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，許多研究發(fā)現(xiàn)，GCTB的基質(zhì)細胞（stromal cell，SC）高水平表達RANKL，并認為其是該疾病進展的關(guān)鍵信號調(diào)節(jié)器[9-11]。這些過表達RANKL的SC刺激OC融合為多核破骨樣巨細胞，溶解腫瘤周圍骨質(zhì)。GCTB能夠通過RANK通路分泌多類型細胞因子及生長因子如IL-β、8、11、17，macrophage colony-stimulating factor（M-CSF），tumor necrosis factor-α（TNF-α），parathyroid hormone-releasing protein（PTHrP）和prostaglandin E（PGE2）。這些因子增加成骨細胞RANKL的表達或減少OPG的生成。破壞了正常的RANKL與OPG平衡水平提高了OC活性。而活性增加后的OC使骨微環(huán)境發(fā)生改變，由激活的OC分泌的骨相關(guān)生長因子增多，如transforming growth factor-b（TGF-b）， insulin-like growth actors（IGFs）， fibroblast growth factors（FGFs）等進一步促進GCTB細胞的增殖和骨質(zhì)破壞，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)加劇了疾病進展[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)針對RANK通路的靶向中斷可以有效減少GCTB造成的骨破壞[14-15]。

3 骨巨細胞瘤的輔助治療

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進展，骨巨細胞瘤的外科手術(shù)整塊切除的實施越來越多，但限于腫瘤所在解剖位置的限制刮除術(shù)+局部輔劑更常見，Klenke等[16]報道了整體經(jīng)過手術(shù)治療的GCTB復(fù)發(fā)率約為20%。探尋新輔助治療策略成為必然。GCTB的進展及侵襲能力依賴于過度激活的RANK，當(dāng)RANK異常激活時會啟動并加速骨吸收或骨破壞，如何有效抑制RANK通路活性成為可能的治療靶點。目前關(guān)于RANK信號通路的相關(guān)藥物單克隆抗體Denosumab與雙膦酸鹽類藥物在GCTB的輔助治療方面有較好的臨床效果。

3.1 Denosumab與骨巨細胞瘤

Denosumab為一種人源化的抗體配體（RANKL）的單克隆抗體，與RANK有較高的特異性和親和性，通過結(jié)合RANK阻斷RANK-RANKL，從而中斷了骨吸收相關(guān)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，切斷了惡性循環(huán)并糾正了骨破壞與骨形成的失衡，使病灶得以縮小、恢復(fù)正常骨質(zhì)。Thomas等[16]進行的一項Ⅱ期臨床試驗研究主要觀察GCTB細胞對Denosumab的敏感性，共入組35例患者，85%的患者發(fā)生明顯的腫瘤反應(yīng)，在組織學(xué)上可見密集的基質(zhì)細胞及其誘導(dǎo)產(chǎn)生的破骨樣巨細胞減少，新分化的編織骨生成代替了原先的病灶。此外患者疼痛明顯緩解或消失，肢體功能逐漸恢復(fù)均說明了Denosumab對GCTB的有效性[15]。Chawla等[17]進行的另一項Ⅱ期臨床試驗回顧分析無法通過手術(shù)治療GCTB患者的長期隨訪結(jié)果，96%患者應(yīng)用Denosumab的平均隨訪時間13個月內(nèi)腫瘤未發(fā)生進展。Denosumab不僅在控制腫瘤的局部進展有較好效果且短期使用即可緩解臨床癥狀。Broto等[18]研究發(fā)現(xiàn)30%的患者在使用Denosumab第1周后疼痛明顯減輕，50%的患者在接受治療2個月后疼痛減輕。Denosumab在臨床試驗中同其他靶向藥物同樣觀察到了相關(guān)的不良反應(yīng)。資料統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，僅有9%的患者出現(xiàn)了嚴重不良反應(yīng)，嚴重的不良反應(yīng)包括顎骨壞死（1%）、低鈣血癥（5%）、低磷血癥（3%）、嚴重感染（2%）、貧血腰痛四肢痛（1%），5%的患者因此停止繼續(xù)用藥[19-20]。Denosumab對于無法手術(shù)切除腫瘤的患者或者預(yù)計手術(shù)會導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥的患者是一個很好的選擇，但是預(yù)計腫瘤局部控制可能需要終身用藥，長期用藥的治療經(jīng)驗及用藥時間限制的研究仍待更多的臨床研究。

3.2 雙膦酸鹽類藥物與骨巨細胞瘤

目前實驗結(jié)果證實雙膦酸鹽（Bisphosphonates）可以糾正GCTB過表達RANKL導(dǎo)致的與OPG比值失調(diào)，有效抑制并使GCTB發(fā)生凋亡，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[21-23]。Lau等[8]研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽藥物對抑制GCTB局部侵襲和遠處轉(zhuǎn)移的能力，Balke等[24]體外研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸能夠顯著抑制GCTB的骨質(zhì)吸收。在Dufresne等[12]研究中雙膦酸鹽藥物可以誘導(dǎo)GCTB細胞凋亡，阻止腫瘤引起的骨破壞降低術(shù)后復(fù)發(fā)率并糾正RANKL/OPG比率的失調(diào)。體外實驗和小樣本的觀察研究都表達了雙膦酸鹽類藥物可以抑制GCTB的復(fù)發(fā)，甚至誘使GCTB細胞的凋亡，在臨床上的實際應(yīng)用也觀察到了較好的效果。Gille等[25]研究發(fā)現(xiàn)位于頸椎的骨巨細胞瘤患者單獨使用唑來膦酸就能夠控制病灶進展，且三年間疾病未發(fā)生進展。在另一項研究中Yu等[26]回顧性分析了16例GCTB患者再手術(shù)切除腫瘤后接受阿侖膦酸鈉的輔助治療，術(shù)后的平均 28個月復(fù)查期間沒有GCTB的局部復(fù)發(fā)。一項Ⅱ期臨床隨機對照試驗觀察了標(biāo)準(zhǔn)治療加用雙膦酸鹽對高風(fēng)險的骨巨細胞瘤術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率與標(biāo)準(zhǔn)治療的差異。值得注意的是，雙膦酸鹽同Denosumab一樣可能會導(dǎo)致顎骨壞死嚴重的不良反應(yīng)，長期使用應(yīng)密切注意這一不良反應(yīng)[27]。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)在針對GCTB中RANK通路相關(guān)研究初有進展，已有多個小樣本的觀察探討，人們對于RANKL拮抗劑和雙膦酸鹽藥物在骨巨細胞瘤治療中總體顯示出良好的抗腫瘤療效，對GCTB中的RANKL表達及影響有了全新的領(lǐng)會。Denosumab作為對GCTB患者全新的治療選擇，其輔助治療的有效性得到了初步驗證，但對最佳的持續(xù)用藥時間和針對不同患者的情況（腫瘤位置、局部腫瘤累及、是否合并病理骨折等）的最佳用藥時期并未有相關(guān)研究。而且由于GCTB發(fā)病率小，局部侵蝕性較強，診斷較晚且有轉(zhuǎn)移或惡化傾向，未來仍需大樣本的臨床資料來評估藥物的使用劑量、不良反應(yīng)等。開發(fā)針對GCTB的藥物和尋找新的靶向治療，未來的研究期待能夠發(fā)現(xiàn)特異性和敏感性高的檢測方法以提高GCTB的診斷率。隨著人們對抗腫瘤藥物的不斷深入研究，GCTB的靶向治療有望成為臨床治療的有效策略，將會實現(xiàn)依據(jù)患者腫瘤的生物學(xué)行為實行個體化治療之路。

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（收稿日期：2015-11-15 本文編輯：趙魯楓）