湯臣倍健股份有限公司(510663)柴金珍 黃遠(yuǎn)英 彭輝 韋經(jīng)強(qiáng) 李燦培 殷光玲
干法制粒是把藥物和輔料混合均勻,壓縮成大的片狀或條帶狀后,粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力,其制備方法有滾壓法和重壓法[1]。重壓法具有耗能高、效率低等缺點(diǎn),與重壓法相比,滾壓法具有更好的生產(chǎn)能力,能夠準(zhǔn)確地控制操作參數(shù)和制劑原料的停留時(shí)間,潤(rùn)滑劑使用量也較小,所以在實(shí)際生產(chǎn)中多使用滾壓法。干法制粒工藝在我國(guó)起步較晚,在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用僅有十幾年的歷史,但國(guó)外對(duì)干法制粒工藝的研究可以追溯到19世紀(jì)末期,在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用有60多年的歷史。干法制粒技術(shù)尤其適用于不能通過濕法制粒、一步沸騰制粒等方法達(dá)到制粒目的的制劑原料,如吸濕性強(qiáng)的中藥提取物、遇水易發(fā)生反應(yīng)的酸堿輔料等。與傳統(tǒng)的濕法制粒相比,省去了制軟材、干燥、整粒的過程,工藝簡(jiǎn)單,并且克服了輔料用量大的缺點(diǎn),提高了載藥量?;谝陨蟽?yōu)點(diǎn),干法制粒技術(shù)在中藥泡騰片制劑的使用越來越得到關(guān)注與應(yīng)用。
滾壓法干法制粒機(jī)由進(jìn)料斗、送料系統(tǒng)(垂直送料系統(tǒng)、水平送料系統(tǒng))、擠壓系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、整粒系統(tǒng)等部分組成。干法制粒的過程是先將制劑原料加入送料斗,通過送料系統(tǒng)送到2個(gè)滾輪間,隨后制劑原料在2個(gè)滾輪之間被壓制成條帶狀,最后通過整粒系統(tǒng)將條帶粉碎并篩分[2]。滾輪壓制的原理圖如附圖所示,包括制劑原料滑動(dòng)區(qū)、擠壓區(qū)、釋放區(qū)。這中間又包括制劑原料和滾輪之間所形成的進(jìn)入角、擠壓角、釋放角、中立角。
不同廠家供應(yīng)的干法制粒機(jī)的設(shè)計(jì)有很大區(qū)別,筆者通過比較國(guó)內(nèi)兩家干法制粒機(jī)的應(yīng)用情況,發(fā)現(xiàn)兩者的制粒效果存在著很大的差異。干法制粒的效果在一定程度上依賴設(shè)備的設(shè)計(jì),如滾輪直徑的大小直接影響擠壓角的大小,滾輪直徑越大擠壓角越大,因此制劑原料的擠壓時(shí)間和密實(shí)度增大,條帶的硬度增加,從而使顆粒的得率增加。滾輪間的間隙[3]、送料系統(tǒng)和滾輪表面的花紋的設(shè)計(jì)對(duì)干法制粒產(chǎn)品的質(zhì)量也存在著一定的影響。
滾壓法工藝參數(shù)包括送料速度、滾輪轉(zhuǎn)速、滾輪壓力等,工藝參數(shù)的設(shè)定對(duì)能否制成顆粒以及顆粒的質(zhì)量有重要的影響。一般要通過預(yù)實(shí)驗(yàn)來摸索工藝參數(shù),在摸索到較好的工藝參數(shù)后,可以通過正交設(shè)計(jì)等方法來獲得最佳工藝參數(shù)。國(guó)外研究者已對(duì)干法制粒過程進(jìn)行了比較深入的探索,但由于壓制過程會(huì)導(dǎo)致制劑原料的性質(zhì)復(fù)雜化[4],因此選擇控制干法制粒過程的參數(shù)值還得進(jìn)一步研究。
1.1 送料速度 目前,干法制粒機(jī)有一級(jí)和二級(jí)兩種送料系統(tǒng)。所謂一級(jí)送料系統(tǒng)是只有垂直送料系統(tǒng),二級(jí)送料系統(tǒng)包括垂直和水平送料系統(tǒng)。干法制粒是一個(gè)連續(xù)的過程,因此在送料時(shí)必須保證制劑原料具有良好的連續(xù)性和均勻性。由于不同的制劑原料物理性質(zhì)各不相同,如流動(dòng)性、黏性等,所以在干法制粒的第一步,也就是送料,就要調(diào)節(jié)好送料速度。
1.2 滾輪壓力 滾輪壓力對(duì)所壓制條帶的硬度和顆粒的粒度、脆碎度等性質(zhì)有著重要的影響。Inghelbrecht等[5]對(duì)4種不同類型乳糖進(jìn)行干法制粒,考察滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速、垂直螺桿速度、水平螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)干法制粒的影響,發(fā)現(xiàn)滾輪壓力對(duì)干法制粒的影響最大,其次是滾輪速度和水平螺桿轉(zhuǎn)速。劉敏彥等[6]將干法制粒應(yīng)用到益氣養(yǎng)陰片中,發(fā)現(xiàn)干法制粒工藝參數(shù)影響的順序?yàn)椋簼L輪壓力>滾輪轉(zhuǎn)速>制劑原料的傳送速度。羅曉健等[7]人考察了軋輪壓力、軋輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對(duì)板藍(lán)根泡騰片顆粒得率和脆碎度的影響,比較得到影響因素的大小是:軋輪壓力>浸膏粉含水量>軋輪轉(zhuǎn)速。由此可見,滾輪壓力在干法制粒中起著重要的作用。
1.3 滾輪轉(zhuǎn)速 滾輪的轉(zhuǎn)速影響生產(chǎn)效率,以及顆粒的得率和質(zhì)量。Yusof等[8]認(rèn)為滾輪的轉(zhuǎn)速?zèng)Q定制劑原料通過滾輪間間隙的時(shí)間和數(shù)量。滾輪轉(zhuǎn)速對(duì)條帶的成形、顆粒的得率和脆碎度有非常重要的影響。饒小勇等[9]在感冒退熱泡騰片干法制粒工藝研究中,研究了干法制粒時(shí)壓輪壓力、壓輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對(duì)顆粒得率和顆粒脆碎度的影響。當(dāng)滾輪轉(zhuǎn)速設(shè)定在6~9Hz,顆粒得率隨著轉(zhuǎn)速增大而增加;當(dāng)滾壓輪轉(zhuǎn)速設(shè)定在9~18Hz時(shí),顆粒得率隨著轉(zhuǎn)速增大而降低。顆粒脆碎度隨著滾壓輪轉(zhuǎn)速加快而增大,當(dāng)轉(zhuǎn)速大于12Hz時(shí),顆粒脆碎度明顯升高。
附圖 滾輪壓制原理
目前,干法制粒工藝在中藥泡騰片中的應(yīng)用不多,一是干法制粒工藝作為新型制粒技術(shù)在我國(guó)起步較晚;二是干法制粒機(jī)設(shè)備價(jià)格較高[10]。干法制粒工藝技術(shù)較濕法制粒工藝技術(shù)中有許多的優(yōu)點(diǎn)[11]:干法制??杀M可能減少水分與酸堿泡騰劑物料的接觸,有利于提高泡騰片的穩(wěn)定性;干法制粒投入設(shè)備少、維護(hù)成本低、占地面積少、故生產(chǎn)成本低;工藝簡(jiǎn)單,中間環(huán)節(jié)少,既可控制粉塵飛揚(yáng)又可減少粉料浪費(fèi),同時(shí)無廢氣排放,減少了環(huán)境污染;干法制粒最大的優(yōu)勢(shì)是低能耗,因干法制粒無需加濕再干燥;干法制粒無需添加任何黏合劑;中藥提取物比重達(dá)不到要求,又不能加黏合劑,必須通過干法制粒工藝來完成;干法制粒后成品的粒度均勻,堆積密度增加,流動(dòng)性改善及可控制崩解度,同時(shí)便于后序加工、貯存和運(yùn)輸。以下為干法制粒工藝技術(shù)在中藥泡騰片制劑中的應(yīng)用情況,詳見附表1。
3.1 干法制粒設(shè)備參數(shù)值 干法制粒設(shè)備參數(shù)值的大小會(huì)影響到中藥泡騰片顆粒的生產(chǎn)效率、顆粒的力度、脆碎度、以及顆粒的得率和質(zhì)量。如上“1干法制粒設(shè)備&附表1干法制粒工藝技術(shù)在中藥泡騰片制劑中的應(yīng)用”所述。
3.2 制劑原料的物理性質(zhì) 制劑原料的物理性質(zhì)對(duì)干法制粒有著重要的影響。有些制劑原料使用干法制粒效果并不好,甚至無法干法制粒。如有效成分為多糖類和皂苷類的制劑原料,在干法制粒過程中會(huì)黏附于滾輪上。制劑原料的物理性質(zhì)直接決定了該藥是否可進(jìn)行干法制粒及所制備顆粒的質(zhì)量。制劑原料的物理性質(zhì)主要包括粒徑與粒徑分布、含水量、流動(dòng)性、可壓性、黏性等性質(zhì)。
3.2.1 粒徑與粒徑分布 粒徑的大小影響著顆粒的質(zhì)量和輔料的用量。Herting等[14]用3種不同粒徑的微晶纖維素和2種粒徑不同的無水茶堿分別混合后干法制粒并壓片,發(fā)現(xiàn)用小粒徑微晶纖維素可以制出較大的顆粒并且具有較好的流動(dòng)性。在保證片劑抗張強(qiáng)度不變的情況下通過減小微晶纖維素的粒徑,可以減小黏合劑的用量。粒徑分布影響條帶的密度分布,當(dāng)粒徑分布不均勻時(shí),所制得的條帶的密度不均勻,其次條帶的厚度也不均勻。
3.2.2 含水量 制劑原料含水量對(duì)干法制粒過程有一定的影響。含水量過高會(huì)產(chǎn)生黏輪的現(xiàn)象,使制粒過程無法進(jìn)行,含水量過低則不易壓制成條帶,所以要控制含水量在適宜的范圍內(nèi)。寧洪斌等[15]對(duì)胃舒浸膏粉進(jìn)行干法制粒,當(dāng)浸膏粉含水量為3%~4%時(shí),以15%乳糖-糊精(2∶3)為輔料,所得產(chǎn)品質(zhì)量佳。而對(duì)含有糖類的中藥浸膏粉,含水量控制在4%左右制粒效果較好[16]。Wu等[17]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),隨著含水量的增加,微晶纖維素的流動(dòng)性減小、黏合性增加。因此微晶纖維素與夾板之間的摩擦力增大,使其分布不均勻,從而導(dǎo)致壓制的條帶中間密度高于兩側(cè)密度。
3.2.3 流動(dòng)性 制劑原料通過送料系統(tǒng)進(jìn)入兩滾輪間的過程中,除了螺桿的轉(zhuǎn)速對(duì)送料有一定的影響外,制劑原料的流動(dòng)性對(duì)送料也有影響。流動(dòng)性好的制劑原料易于通過送料系統(tǒng)進(jìn)入滾輪間,而流動(dòng)性差的制劑原料則不易進(jìn)入滾輪間,這不僅影響制粒效率還影響顆粒的質(zhì)量。Migu lez-Mor n等[18]認(rèn)為制劑原料的流動(dòng)性對(duì)干法制粒所制得條帶的密度分布有影響。流é動(dòng)性差的á制劑原料經(jīng)干法制粒后條帶的密度分布不均勻,從而導(dǎo)致顆粒的載藥量不均勻。
3.2.4 可壓性 制劑原料的可壓性是保證制劑原料能不能壓制成條帶的重要因素。制劑原料的可壓性取決于其受到壓縮時(shí)發(fā)生的是彈性形變還是塑性形變,塑性較強(qiáng)的制劑原料易產(chǎn)生塑性形變,可產(chǎn)生較強(qiáng)的結(jié)合力,一般可壓性較好。彈性較強(qiáng)的制劑原料,由于在壓縮后會(huì)發(fā)生彈性還原,所以制劑原料可壓性一般較差。王洪光等[19]將普通淀粉改性使其在受壓時(shí)產(chǎn)生塑性形變,使顆粒間緊密結(jié)合,并能產(chǎn)生一定的氫鍵力,形成硬度較高的條帶。
3.2.5 黏性 制劑原料的黏性是指其黏結(jié)和聚合的能力,采用干法制粒的原料必須控制其黏性范圍。干法制粒本身就是靠壓力使制劑原料黏合成條帶,如果黏性太高,在干法制粒中容易黏輪,而黏性過低壓制出的條帶會(huì)松散、不成形。李潔等[20]對(duì)10種黏性在0.169~22.226kPa的中藥浸膏處方粉干法制粒,通過多元線性回歸得到方程,認(rèn)為顆粒的得率與中藥制劑原料的黏性成負(fù)相關(guān)。這從一個(gè)方面反映了制劑原料黏性與顆粒得率的關(guān)系。在這個(gè)范圍之外二者的關(guān)系還是值得進(jìn)一步研究。
附表1 干法制粒工藝技術(shù)在中藥泡騰片制劑中的應(yīng)用
附表2 干法制粒工藝存在的問題
雖然目前干法制粒技術(shù)在中藥研究中取得了一定的進(jìn)展,但由于干法制粒設(shè)備自身存在的缺陷和中藥性質(zhì)的復(fù)雜性,在研究和實(shí)際生產(chǎn)中還存在著很多難題。下面對(duì)中藥干法制粒工藝存在的問題和一些解決措施加以探討。詳見附表2。
干法制粒技術(shù)在中藥中的應(yīng)用大部分局限在單味中藥或復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究,中藥泡騰片制劑的研究更是少之又少。中藥干法制粒過程包括復(fù)雜的粉體流動(dòng)過程,機(jī)器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制劑原料微觀、宏觀的變化等一系列問題。針對(duì)以上問題,首先要對(duì)干法制粒進(jìn)行工藝優(yōu)化,在工藝優(yōu)化的基礎(chǔ)上開發(fā)適宜的干法制粒設(shè)備。另外,還可以借助數(shù)值模擬來研究中藥干法制粒過程。對(duì)于干法制粒技術(shù)在中藥泡騰片工業(yè)中的發(fā)展方向,可以在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上借助神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等理論,用計(jì)算機(jī)來實(shí)現(xiàn)輔助中藥干法制粒的輔料篩選,并篩選出最優(yōu)的工藝參數(shù),進(jìn)行中試放大驗(yàn)證。在借鑒新技術(shù)和新方法的基礎(chǔ)上,促進(jìn)交叉學(xué)科的發(fā)展,干法制粒技術(shù)在中藥泡騰片制劑的研究中將會(huì)發(fā)揮重要的作用。