中藥泡騰片干法制粒工藝可行性分析

湯臣倍健股份有限公司（510663）柴金珍 黃遠英 彭輝 韋經(jīng)強 李燦培 殷光玲

干法制粒是把藥物和輔料混合均勻，壓縮成大的片狀或條帶狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，其制備方法有滾壓法和重壓法[1]。重壓法具有耗能高、效率低等缺點，與重壓法相比，滾壓法具有更好的生產(chǎn)能力，能夠準確地控制操作參數(shù)和制劑原料的停留時間，潤滑劑使用量也較小，所以在實際生產(chǎn)中多使用滾壓法。干法制粒工藝在我國起步較晚，在制藥領域的應用僅有十幾年的歷史，但國外對干法制粒工藝的研究可以追溯到19世紀末期，在制藥領域的應用有60多年的歷史。干法制粒技術尤其適用于不能通過濕法制粒、一步沸騰制粒等方法達到制粒目的的制劑原料，如吸濕性強的中藥提取物、遇水易發(fā)生反應的酸堿輔料等。與傳統(tǒng)的濕法制粒相比，省去了制軟材、干燥、整粒的過程，工藝簡單，并且克服了輔料用量大的缺點，提高了載藥量?；谝陨蟽?yōu)點，干法制粒技術在中藥泡騰片制劑的使用越來越得到關注與應用。

1 干法制粒設備

滾壓法干法制粒機由進料斗、送料系統(tǒng)（垂直送料系統(tǒng)、水平送料系統(tǒng)）、擠壓系統(tǒng)、冷卻系統(tǒng)、整粒系統(tǒng)等部分組成。干法制粒的過程是先將制劑原料加入送料斗，通過送料系統(tǒng)送到2個滾輪間，隨后制劑原料在2個滾輪之間被壓制成條帶狀，最后通過整粒系統(tǒng)將條帶粉碎并篩分[2]。滾輪壓制的原理圖如附圖所示，包括制劑原料滑動區(qū)、擠壓區(qū)、釋放區(qū)。這中間又包括制劑原料和滾輪之間所形成的進入角、擠壓角、釋放角、中立角。

不同廠家供應的干法制粒機的設計有很大區(qū)別，筆者通過比較國內(nèi)兩家干法制粒機的應用情況，發(fā)現(xiàn)兩者的制粒效果存在著很大的差異。干法制粒的效果在一定程度上依賴設備的設計，如滾輪直徑的大小直接影響擠壓角的大小，滾輪直徑越大擠壓角越大，因此制劑原料的擠壓時間和密實度增大，條帶的硬度增加，從而使顆粒的得率增加。滾輪間的間隙[3]、送料系統(tǒng)和滾輪表面的花紋的設計對干法制粒產(chǎn)品的質(zhì)量也存在著一定的影響。

滾壓法工藝參數(shù)包括送料速度、滾輪轉(zhuǎn)速、滾輪壓力等，工藝參數(shù)的設定對能否制成顆粒以及顆粒的質(zhì)量有重要的影響。一般要通過預實驗來摸索工藝參數(shù)，在摸索到較好的工藝參數(shù)后，可以通過正交設計等方法來獲得最佳工藝參數(shù)。國外研究者已對干法制粒過程進行了比較深入的探索，但由于壓制過程會導致制劑原料的性質(zhì)復雜化[4]，因此選擇控制干法制粒過程的參數(shù)值還得進一步研究。

1.1 送料速度 目前，干法制粒機有一級和二級兩種送料系統(tǒng)。所謂一級送料系統(tǒng)是只有垂直送料系統(tǒng)，二級送料系統(tǒng)包括垂直和水平送料系統(tǒng)。干法制粒是一個連續(xù)的過程，因此在送料時必須保證制劑原料具有良好的連續(xù)性和均勻性。由于不同的制劑原料物理性質(zhì)各不相同，如流動性、黏性等，所以在干法制粒的第一步，也就是送料，就要調(diào)節(jié)好送料速度。

1.2 滾輪壓力 滾輪壓力對所壓制條帶的硬度和顆粒的粒度、脆碎度等性質(zhì)有著重要的影響。Inghelbrecht等[5]對4種不同類型乳糖進行干法制粒，考察滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速、垂直螺桿速度、水平螺桿轉(zhuǎn)速對干法制粒的影響，發(fā)現(xiàn)滾輪壓力對干法制粒的影響最大，其次是滾輪速度和水平螺桿轉(zhuǎn)速。劉敏彥等[6]將干法制粒應用到益氣養(yǎng)陰片中，發(fā)現(xiàn)干法制粒工藝參數(shù)影響的順序為：滾輪壓力＞滾輪轉(zhuǎn)速＞制劑原料的傳送速度。羅曉健等[7]人考察了軋輪壓力、軋輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對板藍根泡騰片顆粒得率和脆碎度的影響，比較得到影響因素的大小是：軋輪壓力>浸膏粉含水量>軋輪轉(zhuǎn)速。由此可見，滾輪壓力在干法制粒中起著重要的作用。

1.3 滾輪轉(zhuǎn)速 滾輪的轉(zhuǎn)速影響生產(chǎn)效率，以及顆粒的得率和質(zhì)量。Yusof等[8]認為滾輪的轉(zhuǎn)速決定制劑原料通過滾輪間間隙的時間和數(shù)量。滾輪轉(zhuǎn)速對條帶的成形、顆粒的得率和脆碎度有非常重要的影響。饒小勇等[9]在感冒退熱泡騰片干法制粒工藝研究中，研究了干法制粒時壓輪壓力、壓輪轉(zhuǎn)速和浸膏粉含水量對顆粒得率和顆粒脆碎度的影響。當滾輪轉(zhuǎn)速設定在6～9Hz，顆粒得率隨著轉(zhuǎn)速增大而增加；當滾壓輪轉(zhuǎn)速設定在9～18Hz時，顆粒得率隨著轉(zhuǎn)速增大而降低。顆粒脆碎度隨著滾壓輪轉(zhuǎn)速加快而增大，當轉(zhuǎn)速大于12Hz時，顆粒脆碎度明顯升高。

附圖 滾輪壓制原理

2 干法制粒工藝在中藥泡騰片中的應用

目前，干法制粒工藝在中藥泡騰片中的應用不多，一是干法制粒工藝作為新型制粒技術在我國起步較晚；二是干法制粒機設備價格較高[10]。干法制粒工藝技術較濕法制粒工藝技術中有許多的優(yōu)點[11]：干法制?？杀M可能減少水分與酸堿泡騰劑物料的接觸，有利于提高泡騰片的穩(wěn)定性；干法制粒投入設備少、維護成本低、占地面積少、故生產(chǎn)成本低；工藝簡單，中間環(huán)節(jié)少，既可控制粉塵飛揚又可減少粉料浪費，同時無廢氣排放，減少了環(huán)境污染；干法制粒最大的優(yōu)勢是低能耗，因干法制粒無需加濕再干燥；干法制粒無需添加任何黏合劑；中藥提取物比重達不到要求，又不能加黏合劑，必須通過干法制粒工藝來完成；干法制粒后成品的粒度均勻，堆積密度增加，流動性改善及可控制崩解度，同時便于后序加工、貯存和運輸。以下為干法制粒工藝技術在中藥泡騰片制劑中的應用情況，詳見附表1。

3 中藥泡騰片干法制粒工藝的影響因素

3.1 干法制粒設備參數(shù)值 干法制粒設備參數(shù)值的大小會影響到中藥泡騰片顆粒的生產(chǎn)效率、顆粒的力度、脆碎度、以及顆粒的得率和質(zhì)量。如上“1干法制粒設備&附表1干法制粒工藝技術在中藥泡騰片制劑中的應用”所述。

3.2 制劑原料的物理性質(zhì) 制劑原料的物理性質(zhì)對干法制粒有著重要的影響。有些制劑原料使用干法制粒效果并不好，甚至無法干法制粒。如有效成分為多糖類和皂苷類的制劑原料，在干法制粒過程中會黏附于滾輪上。制劑原料的物理性質(zhì)直接決定了該藥是否可進行干法制粒及所制備顆粒的質(zhì)量。制劑原料的物理性質(zhì)主要包括粒徑與粒徑分布、含水量、流動性、可壓性、黏性等性質(zhì)。

3.2.1 粒徑與粒徑分布 粒徑的大小影響著顆粒的質(zhì)量和輔料的用量。Herting等[14]用3種不同粒徑的微晶纖維素和2種粒徑不同的無水茶堿分別混合后干法制粒并壓片，發(fā)現(xiàn)用小粒徑微晶纖維素可以制出較大的顆粒并且具有較好的流動性。在保證片劑抗張強度不變的情況下通過減小微晶纖維素的粒徑，可以減小黏合劑的用量。粒徑分布影響條帶的密度分布，當粒徑分布不均勻時，所制得的條帶的密度不均勻，其次條帶的厚度也不均勻。

3.2.2 含水量 制劑原料含水量對干法制粒過程有一定的影響。含水量過高會產(chǎn)生黏輪的現(xiàn)象，使制粒過程無法進行，含水量過低則不易壓制成條帶，所以要控制含水量在適宜的范圍內(nèi)。寧洪斌等[15]對胃舒浸膏粉進行干法制粒，當浸膏粉含水量為3%～4%時，以15%乳糖-糊精（2∶3）為輔料，所得產(chǎn)品質(zhì)量佳。而對含有糖類的中藥浸膏粉，含水量控制在4%左右制粒效果較好[16]。Wu等[17]通過實驗發(fā)現(xiàn)，隨著含水量的增加，微晶纖維素的流動性減小、黏合性增加。因此微晶纖維素與夾板之間的摩擦力增大，使其分布不均勻，從而導致壓制的條帶中間密度高于兩側(cè)密度。

3.2.3 流動性 制劑原料通過送料系統(tǒng)進入兩滾輪間的過程中，除了螺桿的轉(zhuǎn)速對送料有一定的影響外，制劑原料的流動性對送料也有影響。流動性好的制劑原料易于通過送料系統(tǒng)進入滾輪間，而流動性差的制劑原料則不易進入滾輪間，這不僅影響制粒效率還影響顆粒的質(zhì)量。Migu lez-Mor n等[18]認為制劑原料的流動性對干法制粒所制得條帶的密度分布有影響。流é動性差的á制劑原料經(jīng)干法制粒后條帶的密度分布不均勻，從而導致顆粒的載藥量不均勻。

3.2.4 可壓性 制劑原料的可壓性是保證制劑原料能不能壓制成條帶的重要因素。制劑原料的可壓性取決于其受到壓縮時發(fā)生的是彈性形變還是塑性形變，塑性較強的制劑原料易產(chǎn)生塑性形變，可產(chǎn)生較強的結(jié)合力，一般可壓性較好。彈性較強的制劑原料，由于在壓縮后會發(fā)生彈性還原，所以制劑原料可壓性一般較差。王洪光等[19]將普通淀粉改性使其在受壓時產(chǎn)生塑性形變，使顆粒間緊密結(jié)合，并能產(chǎn)生一定的氫鍵力，形成硬度較高的條帶。

3.2.5 黏性 制劑原料的黏性是指其黏結(jié)和聚合的能力，采用干法制粒的原料必須控制其黏性范圍。干法制粒本身就是靠壓力使制劑原料黏合成條帶，如果黏性太高，在干法制粒中容易黏輪，而黏性過低壓制出的條帶會松散、不成形。李潔等[20]對10種黏性在0.169～22.226kPa的中藥浸膏處方粉干法制粒，通過多元線性回歸得到方程，認為顆粒的得率與中藥制劑原料的黏性成負相關。這從一個方面反映了制劑原料黏性與顆粒得率的關系。在這個范圍之外二者的關系還是值得進一步研究。

附表1 干法制粒工藝技術在中藥泡騰片制劑中的應用

附表2 干法制粒工藝存在的問題

4 干法制粒工藝存在的問題

雖然目前干法制粒技術在中藥研究中取得了一定的進展，但由于干法制粒設備自身存在的缺陷和中藥性質(zhì)的復雜性，在研究和實際生產(chǎn)中還存在著很多難題。下面對中藥干法制粒工藝存在的問題和一些解決措施加以探討。詳見附表2。

5 小結(jié)

干法制粒技術在中藥中的應用大部分局限在單味中藥或復方的實驗研究，中藥泡騰片制劑的研究更是少之又少。中藥干法制粒過程包括復雜的粉體流動過程，機器的結(jié)構(gòu)設計和制劑原料微觀、宏觀的變化等一系列問題。針對以上問題，首先要對干法制粒進行工藝優(yōu)化，在工藝優(yōu)化的基礎上開發(fā)適宜的干法制粒設備。另外，還可以借助數(shù)值模擬來研究中藥干法制粒過程。對于干法制粒技術在中藥泡騰片工業(yè)中的發(fā)展方向，可以在實驗的基礎上借助神經(jīng)網(wǎng)絡等理論，用計算機來實現(xiàn)輔助中藥干法制粒的輔料篩選，并篩選出最優(yōu)的工藝參數(shù)，進行中試放大驗證。在借鑒新技術和新方法的基礎上，促進交叉學科的發(fā)展，干法制粒技術在中藥泡騰片制劑的研究中將會發(fā)揮重要的作用。