重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子姑息治療晚期腫瘤伴隨惡性胸腔積液的臨床觀察

高麗萍　程俊　孟令占　蔡三　

1重慶市中醫(yī)院腫瘤科，重慶　400011

2重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心外科，重慶　400036

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子姑息治療晚期腫瘤伴隨惡性胸腔積液的臨床觀察

高麗萍1程俊1孟令占1蔡三2#

1重慶市中醫(yī)院腫瘤科，重慶400011

2重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心外科，重慶400036

目的回顧性分析重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）在晚期腫瘤伴惡性胸腔積液患者姑息治療中的效果。方法將25例晚期腫瘤伴發(fā)惡性胸腔積液的患者最大限度地引流胸腔積液，然后給予rmhTNF 300萬(wàn)IU，每3天一次，連續(xù)4次，觀察療效和不良反應(yīng)。結(jié)果治療后4例患者由于已經(jīng)進(jìn)入腫瘤終末期，于4周內(nèi)死亡。在治療4周內(nèi)有76.2%（16/21）的患者未復(fù)發(fā)；對(duì)于曾經(jīng)使用其他方法治療過(guò)的15例患者，有73.3%（11/15）未復(fù)發(fā)。25例患者共給藥83次，其中發(fā)熱發(fā)生率10.8%（9/83），流感樣癥狀發(fā)生率1.2%（1/83），總發(fā)生率為12.0%（10/83）。所有的不良反應(yīng)是完全可逆的，對(duì)癥治療即可消失。結(jié)論胸腔內(nèi)灌注rmhTNF治療惡性胸腔積液是一種不良反應(yīng)相對(duì)較少，療效確切的方法，在其他方法失敗的情況下也有效，適用于身體狀況較差進(jìn)行姑息治療的患者。

重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子；姑息治療；惡性胸腔積液

Oncol Prog，2016，14（7）

在癌癥晚期，呼吸困難、疼痛部分是由于胸腔積液所產(chǎn)生的。雖然使用手術(shù)治療也有效果，如胸膜切除術(shù)、胸腹膜分流術(shù)［1］，但是一些基礎(chǔ)情況較差的患者無(wú)法耐受手術(shù)治療。目前治療惡性胸腔積液普遍采用局部灌注化療藥物或全身化療，但是對(duì)于部分晚期患者早已不能耐受化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)或不愿意接受化療藥物治療。因此這些患者迫切需要一種既有效又無(wú)太多不良反應(yīng)的方法。研究表明，重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmhTNF）對(duì)許多腫瘤細(xì)胞都有殺傷效應(yīng)［2］。有文獻(xiàn)報(bào)道，rmhTNF已經(jīng)被用于局部治療胸腔腹腔積液［3-4］。本研究回顧性分析25例惡性胸腔積液患者采用rmhTNF進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

25例患者均經(jīng)超聲和胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診伴發(fā)有惡性胸腔積液，其中女性20例，男性5例，年齡36～88歲，平均61.12歲，在胸腔灌注前，KPS評(píng)分30～70分，平均48.4分。入選病例包括肺癌16例，乳腺癌6例，淋巴瘤1例，直腸癌1例，胃癌1例，其中18例患者曾經(jīng)接受過(guò)全身化療和化療藥物局部灌注治療，但隨后復(fù)發(fā)。25例患者病例資料及治療情況詳見(jiàn)表1。

1.2治療方法

所有患者治療前均先行胸腔閉式引流術(shù)（采用16F中心靜脈導(dǎo)管套裝），每引流500～800 ml，閉管6 h，首日引流量小于1000 ml，2～3 d內(nèi)將胸腔積液引流完全（胸腔積液引流量小于50 ml/h）。經(jīng)再次B超檢查證實(shí)為少量積液后開(kāi)始胸腔內(nèi)注射藥物［5］。給藥前進(jìn)行預(yù)處理，給藥前15 min給予吲哚美辛栓100 mg肛塞，5 mg地塞米松肌肉注射［5］；然后胸腔灌注300萬(wàn)IU rmhTNF+40 ml生理鹽水，每3天一次，共1～4次，灌注后，夾閉胸腔引流管，囑咐患者在注藥后2 h內(nèi)每20 min更換體位一次。如果還有積液產(chǎn)生，則先引流再繼續(xù)給藥。其中15例患者接受了4次300萬(wàn)IU劑量的rmhTNF治療，5例患者只接受了3次，3例患者只接受了2次，2例只接受了1次同劑量的治療，詳見(jiàn)表1。

1.3觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效按照WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。完全緩解：超聲或胸片、胸部CT等影像學(xué)檢查提示胸腔積液消失，無(wú)需抽液，至少維持4周以上；部分緩解：超聲或胸片、胸部CT等檢查顯示胸腔積液減少50%以上，無(wú)需抽液，至少維持4周以上。

2　結(jié)果

2.125例患者治療結(jié)果

治療后4例患者由于已經(jīng)進(jìn)入腫瘤終末期，于4周內(nèi)死亡。剩下的21例患者有5例在治療后4周內(nèi)出現(xiàn)胸腔積液，需要再次進(jìn)行胸腔引流。其余16例患者給藥后的第4周超聲檢查提示不需要再次進(jìn)行胸腔引流。因此，治療4周后完全緩解率為76.2%（16/21）。曾經(jīng)使用化療藥物治療過(guò)胸腔積液的15例患者中，73.3%（11/15）的患者使用局部灌注rmhTNF后完全緩解，生存期至少在4周以上且沒(méi)有復(fù)發(fā)。

2.225例患者治療不良反應(yīng)情況

雖然在給藥前積極預(yù)防，但經(jīng)過(guò)治療后還是出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)。25例患者共給藥83次，其中發(fā)熱發(fā)生率10.8%（9/83），流感樣癥狀發(fā)生率1.2%（1/83），總發(fā)生率為12.0%（10/83）。且隨著用藥次數(shù)增多情況有所好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)是完全可逆的，適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療反應(yīng)良好［5］。（表2）

3　討論

晚期腫瘤患者一般情況較差或?yàn)l臨死亡，最需要采用不良反應(yīng)少的姑息治療［6-8］。據(jù)報(bào)道，順鉑、博來(lái)霉素、欖香烯乳等經(jīng)常被用于治療惡性積液。根據(jù)有關(guān)報(bào)道博萊霉素可以防止64%的患者至少30 d內(nèi)的復(fù)發(fā)［9］。博來(lái)霉素的缺點(diǎn)是它的局部和全身不良反應(yīng)［10］。在比較研究中表明博萊霉素和米托蒽醌療效基本一致，但是不良反應(yīng)差異明顯［9］。欖香烯乳可以導(dǎo)致明顯的胸痛，這可能會(huì)加劇患者痛苦［11］，對(duì)姑息治療患者相當(dāng)不利。

rmhTNF不良反應(yīng)是典型細(xì)胞因子類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。發(fā)熱畏寒最常見(jiàn)，發(fā)生率低于12%，但所有不良反應(yīng)通過(guò)對(duì)癥治療完全好轉(zhuǎn)［5］?；趓mhTNF對(duì)胸腔積液療效，其不良反應(yīng)是可接受的，甚至對(duì)于狀況更差的患者也是可以接受的。

表1　25 例患者病例資料及治療情況

表2　25 例患者給藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（％）］

本次研究中選擇的病例均為一般情況較差，KPS平均分小于50分的患者，使用rmhTNF進(jìn)行治療4周后仍然存活的21例患者，有76.2%未復(fù)發(fā)胸腔積液，而大部分曾經(jīng)使用其他藥物治療失敗的患者，也有73.3%的患者經(jīng)rmhTNF灌注治療后有效。對(duì)于腫瘤晚期一般情況較差或者瀕臨死亡伴隨復(fù)發(fā)難治胸腔積液的患者，rmhTNF提供了非常有效和耐受良好的姑息治療。但由于我們未設(shè)置對(duì)照組，每例患者的自身病情又不完全一樣，所以本文結(jié)果僅供參考。

［1］李海婷.重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子胸腔灌注治療惡性胸腔積液臨床觀察［J］.臨床肺科雜志，2007，12（9）:165-167.

［2］Haranaka K，Satomi N.Cytotoxic activity of tumor necrosis factor（TNF）on human cancer cells in vitro［J］.Jpn J Exp Med，1981，51（3）:191-194.

［3］汪舸，閔海燕，張航.注射用重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子治療惡性胸腔積液臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤學(xué)，2011，19（10）: 2029-2030.

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［6］李芳華，王興春，顧夢(mèng)華，等.順鉑胸腔灌注治療非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2014，（18）:68-70.

［7］李寶重，陳新，周平，等.博萊霉素胸腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液療效觀察及機(jī)制探討［J］.山東醫(yī)藥，2013，53（18）: 16-18.

［8］張少朋，李湧健.中藥注射劑治療惡性胸腔積液研究進(jìn)展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16（4）:235-237.

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［10］Hartman DL，Gaither JM，Kesler KA，et al.Comparison of insufflated talc under thoracoscopic guidance with standard tetracycline and bleomycin pleuradesis for control of malignant pleural effusions［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1993，105（4）:743-747.

［11］葉元芬，沈依信，劉玉環(huán).欖香烯乳治療卵巢癌腹水86例［J］.寧波大學(xué)學(xué)報(bào)（理工版），2001，14（2）:112-113.

Application of recombinant mutated human tumor necrosis factor as palliative treatment for advanced cancer and malignant pleural effusion

GAO Li-ping1CHENG Jun1MENG Ling-zhan1CAI San2#
1Department of Oncology，Chongqing TCM Hospital，Chongqing 400011，China
2Department of Surgery，Chongqing Public Health Medical Center，Chongqing 400036，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of recombinant mutated human tumor necrosis factor（rmhTNF）as palliative care for patients with advanced cancer and malignant pleural effusion.Method25 cases of advanced cancer patients with malignant pleural effusion were administered with intensive management of pleural drain，and then were given thoracic perfusion of rmhTNF 3，000，000 IU，once every 3 days for 4 times in a row，the curative effect and adverse reactions were observed afterwards.ResultAfter treatment，4 patients died in 4 weeks due to their end-stage diseases；While during the same period，76.2%（16/21）of patients had no recurrence；For 15 patients who had other prior therapy，73.3%（11/15）had no relapse；25 patients had a total of 83 administrations，in which 10.8%（9/83）had fever，1.2%（1/83）developed flu-like symptoms，so the overall incidence of adverse reactions was 12.0%（10/83），which were reversible and manageable.ConclusionIntrathoracic perfusion of rmhTNF is an effective yet safe therapy in the treatment of malignant pleural effusion，with relatively less adverse reactions，and is an alternative palliative option for patients with poor conditions when other therapies fail.

recombinant mutated human tumor necrosis factor；palliative care；malignant pleural effusion

R730.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.21

2015-10-21）

（corresponding author），郵箱：77223938@qq.com