胃泌素釋放肽前體對(duì)小細(xì)胞肺癌診治的臨床意義

趙云龍　丁程　姜博倫　郭惠琴

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

胃泌素釋放肽前體對(duì)小細(xì)胞肺癌診治的臨床意義

趙云龍丁程姜博倫郭惠琴#

北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP）是一種較新的應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物，血清ProGRP水平測(cè)定對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷具有較高的敏感度和特異度，較神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）更適宜用于小細(xì)胞肺癌的早期診斷。其在小細(xì)胞肺癌治療過(guò)程中的療效評(píng)價(jià)及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)上也體現(xiàn)了優(yōu)越性。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過(guò)率降低是其假陽(yáng)性的主要因素。臨床上聯(lián)合檢測(cè)ProGRP和NSE，對(duì)小細(xì)胞肺癌的早期診斷、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)價(jià)值更大。

小細(xì)胞肺癌；血清ProGRP；腫瘤標(biāo)志物

1　ProGRP的生物學(xué)特性

ProGRP是胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前體結(jié)構(gòu)，存在于胎兒及新生兒肺組織和原發(fā)性肺癌組織中，特別是在SCLC組織中。GRP是一種由McDonald等［8］于1978年從豬非胃竇組織中分離出的，由27個(gè)氨基酸組成的類似蛙皮素的肽類物質(zhì)，具有促胃泌素分泌作用，故將其命名為GRP。研究發(fā)現(xiàn)，SCLC細(xì)胞能合成和釋放GRP，而GRP通過(guò)自分泌及旁分泌作用刺激腫瘤生長(zhǎng)，并參與腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程。然而GRP在血漿中不穩(wěn)定，半衰期只有2 min，不適于臨床檢測(cè)。而GRP前體的3種分子亞型的共同片段ProGRP（31～98）在血清中比GRP更穩(wěn)定［5］，被證實(shí)其在血清中的含量與GRP呈正相關(guān)［9］，而且在早期SCLC患者的腫瘤組織和血清中檢測(cè)均可升高［10-11］。因此，ProGRP作為診斷SCLC的腫瘤標(biāo)志物，潛力巨大。

2　 ProGRP在SCLC診斷中的價(jià)值

2.1ProGRP在健康人及良性肺疾病患者血清中的濃度

健康人血清中ProGRP濃度的上限是50 pg/ ml，97%良性疾病患者血清中ProGRP濃度不超過(guò)80 pg/ml［7］。Stieber［12］檢測(cè)了74例良性肺疾病患者，只有5%的患者血清中ProGRP濃度高于50 pg/ml，全部患者ProGRP濃度低于75 pg/ml。Shibayama等［3］檢測(cè)了353例血標(biāo)本，其中包括了103例肺良性疾病患者及108名健康者血清ProGRP水平。設(shè)閾值為49 pg/ml，健康組無(wú)血清ProGRP濃度超過(guò)該值，良性疾病組的假陽(yáng)性率為6.8%。Lamy［13］檢測(cè)了59例良性肺疾病患者的血標(biāo)本，達(dá)到96%特異度的閾值為53 pg/ml。Pawel等［14］檢測(cè)了1750例血標(biāo)本，其中70名健康者平均濃度為10 pg/ml，390例良性疾病患者95%特異度在10～28 pg/ml，各組達(dá)到95%特異度閾值分別為健康者22 pg/ml，良性肺疾病者54 pg/ml。

2.2ProGRP在SCLC患者血清中的濃度

大量臨床資料顯示，ProGRP在SCLC患者血清中表現(xiàn)出很高的濃度［7，13］。Pawel等［14］檢測(cè)了1750例血標(biāo)本，其中有肺癌667例。武靜［15］收集了1221例病例，其中NSCLC患者951例。SCLC患者270例，健康者500例。孫桂榮等［16］檢測(cè)了46例初診SCLC（局限期26例、廣泛期20例）、51例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、45例肺良性疾病患者及56名健康者血清ProGRP水平，三項(xiàng)研究均顯示了ProGRP在SCLC患者血清中表現(xiàn)出很高的濃度。（表1）

2.3ProGRP鑒別SCLC的敏感度及特異度

不同的臨床試驗(yàn)顯示［7，13］，ProGRP在診斷和鑒別SCLC中的作用與傳統(tǒng)用于鑒別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性標(biāo)志物NSE相似，同時(shí)，多項(xiàng)研究認(rèn)為，ProGRP在SCLC中明顯升高，與其他病理類型的肺癌或結(jié)核、肺炎相比具有明顯差異，與NSE相比較，ProGRP在SCLS診斷中的特異度與敏感度均高于NSE，是SCLC診斷及鑒別診斷中非常好的標(biāo)志物［15，17］。現(xiàn)有研究［17］認(rèn)為，ProGRP平均值在男性與女性患者之間，在年齡＞60歲與＜60歲患者之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1　ProGRP在各組血清中的濃度（中位數(shù)）

孫桂榮等［16］的研究顯示：以對(duì)照組、肺良性疾病組、NSCLC組為對(duì)照，ProGRP的敏感度高于NSE，且ROC曲線下面積前者大于后者，提示ProGRP用于診斷SCLC較好，相比NSE而言，其對(duì)SCLC患者具有更高的輔助診斷價(jià)值。（表2）

老崔被兩邊一夾，沒(méi)有活路了，干脆就地一滾，說(shuō)，你們拍吧，拍吧。業(yè)主說(shuō)，你不怕曝光？老崔說(shuō)，曝就曝吧，曝了才好，曝了光，才會(huì)有人重視，才會(huì)有人來(lái)管我們、幫助我們。那業(yè)主以為是老崔是在嘲諷他，一氣之下，說(shuō)，拍，拍，就拍。那個(gè)扛攝像機(jī)的就拍了。但是帶回去以后也沒(méi)有播出，因?yàn)橥＼嚨膯?wèn)題太大了，他們這個(gè)小區(qū)的問(wèn)題，只是冰山一角，一小角，甚至連一小角也算不上哦。

赫捷等［19］的Meta分析比較了ProGRP和NSE對(duì)SCLC的診斷效能。其分析共納入10篇文獻(xiàn)，累計(jì)病例為2536例，其中SCLC 935例，NSCLC 1601例，對(duì)照組849例。結(jié)果顯示，用于鑒別SCLC和NSCLC時(shí)，ProGRP的敏感度和特異度均優(yōu)于NSE。（表3）

2.4腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)

由于單項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌診斷的敏感度較低，故在特異度下降幅度不大的情況下，聯(lián)合檢測(cè)肺癌的首選血清標(biāo)志物組合能有效地提高敏感度。

因ProGRP和NSE均為SCLC的特異性標(biāo)志物，與SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌特性有關(guān)，研究表明［15，17］，二者聯(lián)合檢測(cè)具有更大的診斷價(jià)值。幾項(xiàng)ProGRP和NSE作為SCLC的診斷及預(yù)后指標(biāo)的比較研究［3，20］認(rèn)為，血清NSE水平是較好的預(yù)后指標(biāo)，而ProGRP水平測(cè)定在SCLC與NSCLC疾病診斷方面則更具有臨床意義。國(guó)內(nèi)也有研究［15］得出結(jié)論，認(rèn)為血清ProGRP水平可作為SCLC診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估、預(yù)后判斷的敏感度和特異度指標(biāo)，與NSE聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷的敏感度（94.1%）。

相反的是，國(guó)外也有研究認(rèn)為［3，7，21］，ProGRP與ProGRP+NSE聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SCLC診斷的敏感度無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究［16］也認(rèn)為，對(duì)SCLC的診斷，ProGRP和NSE聯(lián)合檢測(cè)的敏感度和特異度與ProGRP單項(xiàng)檢測(cè)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　ProGRP在SCLC療效評(píng)價(jià)和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中的作用

目前，臨床療效評(píng)價(jià)主要依賴影像學(xué)檢查結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)［15，22］，化療后患者血清ProGRP的變化與影像學(xué)檢測(cè)的腫瘤大小變化具有良好的相關(guān)性，即腫瘤縮小或消失時(shí)，ProGRP較化療前明顯降低；腫瘤出現(xiàn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)，ProGRP較化療前明顯升高。在對(duì)SCLC進(jìn)行治療的過(guò)程中，定期進(jìn)行血清ProGRP水平測(cè)定，有助于對(duì)臨床治療效果的評(píng)估和復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)。

3.1療效評(píng)價(jià)

Niho等［21］觀察了66例SCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)67%的患者血清ProGRP水平隨病情演變而變化，即化療前ProGRP升高，有效化療后ProGRP下降，腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)再度升高。文獻(xiàn)顯示［7，22-23］，在予SCLC患者綜合治療前后，血清ProGRP水平變化反映了治療效果，血清ProGRP變化與患者對(duì)治療的反應(yīng)具有良好的相關(guān)性，Akira等［22］報(bào)道，以治療前后CT掃描下的腫瘤直徑變化作為療效的衡量指標(biāo)，血清ProGRP水平治療前后與腫瘤直徑變化百分率的相關(guān)系數(shù)為0.504（P＜0.0001）。國(guó)內(nèi)的研究［15］也得出了類似的結(jié)論，在經(jīng)治療已完全緩解的SCLC患者中，血清ProGRP水平已全部降至界值以下；部分緩解者約半數(shù)降到臨界值；而病情惡化的患者則檢測(cè)出結(jié)果呈上升趨勢(shì)。３.2復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)

表2　ProGRP和NSE對(duì)SCLC診斷的敏感度和特異度的比較

ProGRP可作為早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立指標(biāo)。已有研究［21，24-26］顯示，ProGRP在早期預(yù)測(cè)SCLC復(fù)發(fā)上較NSE更具有優(yōu)勢(shì)。Niho等［21］報(bào)道，在其研究的66例復(fù)發(fā)的SCLC患者中，86%的患者ProGRP水平在臨床診斷復(fù)發(fā)前出現(xiàn)異常。Okusaka等［25］報(bào)道，SCLC復(fù)發(fā)時(shí)，83%的患者ProGRP水平再次升高，較臨床癥狀出現(xiàn)平均提前35 d，而同時(shí)NSE升高比率為39%，較臨床癥狀出現(xiàn)平均提前20 d，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明ProGRP是一個(gè)早期預(yù)測(cè)SCLC復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)。

表3　ProGRP與NSE對(duì)SCLC診斷價(jià)值的Meta分析

ProGRP水平變化與影像學(xué)檢測(cè)的腫瘤縮小具有良好的相關(guān)性［23］，并且緩解后再?gòu)?fù)發(fā)時(shí)，ProGRP水平的升高多比影像學(xué)顯示的結(jié)果提早出現(xiàn)。有案例報(bào)道［27］，SCLC患者在化療后血清ProGRP水平由727 pg/ml降至19 pg/ml，CT掃描見(jiàn)病灶明顯縮小，全身正電子發(fā)射斷層現(xiàn)象（18F-fluorodesoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）未見(jiàn)放射性異常攝取，臨床確定CR，接下來(lái)在隨訪中發(fā)現(xiàn)血清ProGRP水平升高，再次行全身FDG-PET掃描發(fā)現(xiàn)肺門淋巴結(jié)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，同時(shí)CT掃描卻無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，說(shuō)明ProGRP水平監(jiān)測(cè)可作為肺癌復(fù)發(fā)的檢測(cè)指標(biāo)。Okusaka等［25］和Sunaga等［26］的研究結(jié)果也表明，治療過(guò)程中和治療后定期進(jìn)行血清ProGRP水平測(cè)定，有助于對(duì)臨床療效的評(píng)估和復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)。

4　ProGRP測(cè)定的假陽(yáng)性問(wèn)題

文獻(xiàn)資料［28］顯示，ProGRP的假陽(yáng)性主要來(lái)源于腎功能衰竭患者。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在良性肺疾病中血ProGRP升高，51.6%為腎功能不全所致，排除腎功能異常患者（肌酐＞1.5 mg/dl）后，其假陽(yáng)性率僅為2.5%。故臨床檢測(cè)ProGRP用于SCLC的診斷、判斷療效和復(fù)發(fā)時(shí)，必須同時(shí)檢查患者的腎功能，以排除腎小球?yàn)V過(guò)率降低所出現(xiàn)的血清ProGRP升高。

另外，部分結(jié)直腸癌、甲狀腺髓樣癌和前列腺癌患者ProGRP水平亦增高［29］，但總體水平較SCLC患者偏低（P＜0.05）。研究提示，檢測(cè)ProGRP時(shí)需排除慢性腎功能衰竭、結(jié)直腸癌、甲狀腺腫瘤及前列腺腫瘤，確保ProGRP對(duì)SCLC輔助診斷的可靠性。

Kudo等［30］發(fā)現(xiàn)，在ProGRP水平升高的NSCLC患者中，其臨床特性不同于其他NSCLC患者，提示血清ProGRP呈陽(yáng)性的NSCLC患者，其腫瘤組織中可能具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化成分。故當(dāng)NSCLC患者血清ProGRP水平高于正常時(shí)應(yīng)高度警惕。

有案例報(bào)道［31］，ProGRP在不典型類癌的患者中也有升高，且病灶切除后血ProGRP水平下降，考慮可能是由于SCLC與不典型類癌的病灶組織都來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的緣故。

在臨床實(shí)踐中，也可以推斷當(dāng)血清ProGRP＞0時(shí)，對(duì)SCLC具有診斷意義；而ProGRP＜200 pg/ml時(shí)，需要與NSCLC及其他情況（如：慢性腎功能衰竭、結(jié)直腸癌、甲狀腺腫瘤及前列腺腫瘤）相鑒別。

5　小結(jié)

目前，SCLC的確診主要依據(jù)：經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、痰細(xì)胞學(xué)檢查及手術(shù)；而病情變化的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)主要依據(jù)影像學(xué)檢查（CT和/或PET/CT）。纖維支氣管鏡檢查及經(jīng)皮肺穿刺活檢，雖然確診率高，但為有創(chuàng)檢查，患者感受較為痛苦，且存在活檢失敗而無(wú)法獲得腫瘤組織、出血等風(fēng)險(xiǎn)，故多數(shù)患者難以接受再次及多次檢查；痰細(xì)胞學(xué)檢查為無(wú)創(chuàng)無(wú)痛檢查，但診斷的敏感度較低。而血清ProGRP水平檢測(cè)方便，患者也易接受。有研究者提出，在腎功能正常的情況下，把臨界值提高為200 ng/L，可用于高危人群的診斷，如吸煙者的篩查，這樣有利于早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的SCLC患者［32］，且對(duì)于無(wú)法獲得病理診斷的肺部占位性病變患者具有診斷意義。

綜上所述，ProGRP與NSE水平測(cè)定對(duì)SCLC患者有相似的診斷價(jià)值，但ProGRP測(cè)定的假陽(yáng)性率更低，較NSE更具優(yōu)勢(shì)。檢測(cè)血清中ProGRP水平，對(duì)肺癌組織病理學(xué)分類有很大的價(jià)值，可用于SCLC的早期診斷，并可準(zhǔn)確反映SCLC患者病情，評(píng)估治療效果和監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)，而且其靈敏度和特異度均高于NSE?？傊?，血清ProGRP水平測(cè)定對(duì)SCLC患者的診治具有很高的臨床實(shí)用價(jià)值，值得臨床推廣。

［1］Shields TW.Surgical therapy for carcinoma of the lung［J］. Clin Chest Med，1993，14（1）：121.

［2］楊德昌，楊拴盈.肺癌診斷及治療進(jìn)展［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27（1）：18.

［3］Shibayama T，Ueoka H，Nishii K，et al.Complementary roles of pro-gastrin-releasing peptide（proGRP）and neuron specific enolase（NSE）in diagnosis and prognosis of small cell lung cancer（SCLC）［J］.Lung Cancer，2001，32（1）：61.

［4］余秉翔，劉慶鋒，陳良安.胃泌素釋放肽前體作為小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物的臨床研究［J］.中國(guó)肺癌雜志，2003，6（3）：209.

［5］Miyake Y，Kodama T，Yamaguchi K.Pro-gastrin-releasing peptide（31-98）is a specific tumor marker in patients with smallcelllungcarcinoma［J］.CancerRes，1994，54（8）：2136.

［6］Molina R，Auge JM，F(xiàn)ilella X，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）in patients with benign and malignant diseases：comparison with CEA，SCC，CYFRA21-1 and NSE in patients with lung cancer［J］.Anticancer Res，2005，25（3A）：1773.

［7］Molina R，F(xiàn)ilella X，Augé JM.ProGRP：a new biomarker for small cell lung cancer［J］.Clin Biochem，2004，37（7）：505.

［8］McDonald TJ，Nilsson G，Vagne M，et al.A gastrin releasing peptide from the porcine nonantral gastric tissue［J］. Gut，1978，19（9）：767.

［9］Reeve JR Jr，Cuttitta F，Vigna SR.Processing of mammalian preprogastrin-Releasing peptide［J］.Ann N Y Acad Sci，1988，547：21.

［10］Fathi Z，Way，Corjay MH，et al.Bombesin receptor structure and expression in human lung carcinoma cell lines［J］. J Cell Biochem Suppl，1996，24：237.

［11］Siegfried JM，Han YH，DeMichele MA，et al.Production of gastrin-releasing peptide by a non-small cell lung carcinoma cell linea dapted to serum-free and growth factorfree conditions［J］.J Biol Chem，1994，269（11）：8596.

［12］Stieber P，Dienemann H，Schalhorn A，et al.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）-A useful marker in small cell lung carcinomas［J］.Anticancer Res，1999，19（4A）：2673.

［13］Lamy PJ，Grenier J，Kramar A，et al.Pro-gastrin-releasing peptide neuron specific enolase and chromogranin A as serum markers of small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2000，29（3）：197.

［14］Pawel JV，Raith H，Holdenrieder S，et al.ProGRP in serum enables diagnosis of small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2003，41（Supp2）：201.

［15］武靜.胃泌素釋放肽前體對(duì)小細(xì)胞肺癌診治的臨床意義［J］.中國(guó)藥物與臨床，2009，9（10）：940.

［16］楊興，孫桂榮，叢培珊，等.胃泌素釋放肽前體對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值［J］.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，35（8）：736.

［17］尹顏軍，榮長(zhǎng)利，鄭華.ProGRP、NSE在小細(xì)胞肺癌鑒別診斷中的意義［J］.放射免疫學(xué)雜志，2013，26（3）：312-314.

［18］Shibayama T，Ohnoshi T，Ueoka H，et al.Serum neuron specific enolase（NSE）levels in patients with non-small cell lung cancer［J］.Jpn J Thoracic Dis，1992，30（6）：1097.

［19］高佳，王紀(jì)文，赫捷.ProGRP與NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌診斷價(jià)值的meta分析［J］.Chin J Lung Cancer，2010，12（13）：1094.

［20］Hirose T，Okuda K，Yamaoka T，et al.Are levels of progastrin-releasing peptide or neuron-specific enolase at relapse prognostic factors after relapse in patients with small-cell lung cancer？［J］.Lung Cancer，2011，71（2）：224.

［21］Niho S，Nishiwaki Y，Goto K，et al.Significance of progastrin-releasing peptide as a predictor of relapse of small cell lung cancer：comparative evaluation with neuron-specific enolase and carcino-embryonic antigen［J］.Lung Cancer，2000，27（3）：159.

［22］Ono A，Naito T，Ito I，et al.Correlations between serial pro-gastrin-releasing peptide and neuron-specific enolase levels，and the radiological response to treatment and survival of patients with small-cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2012，76（3）：439.

［23］Yamaquchi K，Aoyaqi K，Urakami K，et al.Enzymelinked immunosorbent assay of pro-gastrin-releasing peptide for small cell lung cancer patients in comparison with neuron-specific enolase measurement［J］.Jpn J Cancer Res，1995，86（7）：698.

［24］Nitta T，F(xiàn)ukuoka M，Masuda N，et al.Significance of serum neuron-specific enolase as a predictor of relapse of small cell lung cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，1995，25（5）：179.

［25］Okusaka T，Eguchi K，Kasai T，et al.Serum levels of progastrin-releasing peptide for follow-up of patients with small cell lung cancer［J］.Clin Cancer Res，1997，3（1）：123.

［26］Sunaga N，Tsuchiya S，Minato K，et al.Serum pro-gastrinreleasing peptide is a useful marker for treatment monitoring and survival in small-cell lung cancer［J］.Oncology，1999，57（2）：143.

［27］Yamaquchi H，Soda H，Kitazaki T，et al.Serum progastrinreleasing peptide levels followed by whole-body positron emission tomography detects early recurrence of smallcell lung cancer［J］.Respirology，2007，12（1）：137.

［28］Molina R，Auge JM，Alicarte J，et al.Pro-gastrin-releasing peptide in patients with benign and malignant diseases［J］. Tumour Biol，2004，25（1-2）：56.

［29］Inaji H，Komoike Y，Motomura K，et al.Demonstration and diagnostic significance of pro-gastrin-releasing peptide in medullary thyroid carcinoma［J］.Oncology，2000，59（2）：122.

［30］Kudo K，Ohyanagi F，Horiike A，et al.Clinicopathological findings of non-small-cell lung cancer with high serum progastrin-releasing peptide concentrations［J］.Lung Cancer，2011，74（3）：401.

［31］Taira N，Kawabata T，Ichi T，et al.Utility of the Serum ProGRP Level for Follow-up of Pulmonary Carcinoid Tumors［J］.Am J Case Rep，2014，11（15）：337.

［32］Stieber P.Pro-gastrin-releasing peptide（ProGRP）a diagnostic biomarker for small-cell lung cancer［J］.Chin J Lung Cancer，2009，12（3）：183.

R734.2文獻(xiàn)標(biāo)志嗎：A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.13

2015-12-16）

（corresponding author），郵箱：guohuiqin2@163.com