保留膀胱的綜合治療與根治性手術(shù)治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌預(yù)后的薈萃分析

曹志　張國(guó)輝#　李志輝

1安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100700

2北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

保留膀胱的綜合治療與根治性手術(shù)治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌預(yù)后的薈萃分析

曹志1張國(guó)輝1#李志輝2

1安徽醫(yī)科大學(xué)北京軍區(qū)總醫(yī)院臨床學(xué)院，北京100700

2北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

目的比較保留膀胱手術(shù)+術(shù)后化療與根治性手術(shù)治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的預(yù)后。方法檢索保留膀胱手術(shù)+術(shù)后化療與根治性手術(shù)治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）的對(duì)照研究，比較兩種治療方案的術(shù)后5年生存率，計(jì)算合并優(yōu)勢(shì)比（OR）和95%CI。結(jié)果共納入7項(xiàng)研究，累積876例患者。1組研究的OR=1.03，95%CI為1.03（0.52～2.02），4組研究的OR及其95%CI＜1，2組研究的OR及其95%CI＞1；7個(gè)研究的總OR=1.05，95%CI為1.05（0.53～2.06），跨過“無差異線”，故認(rèn)為根治性膀胱全切術(shù)（radical cystectomy，RC）與保留膀胱的綜合治療預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.13，P=0.89）。結(jié)論對(duì)于部分肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，保留膀胱的綜合治療不會(huì)降低患者的5年生存率，且能保留患者膀胱的正常功能，提高了患者的生存質(zhì)量，但適應(yīng)證需嚴(yán)格把握。

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌；保留膀胱手術(shù)；化療；膀胱切除術(shù)；薈萃分析

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的腫瘤之一，臨床上將腫瘤侵犯達(dá)到或超過膀胱肌層稱為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），約有30%的患者診斷為膀胱癌時(shí)已侵犯肌層［1］。其首選的治療方案是根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy，RC）+盆腔淋巴結(jié)清掃，但該手術(shù)創(chuàng)傷較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，需要行尿流改道，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，許多患者因身體一般情況較差不能耐受該手術(shù)，或者因考慮生活方式改變而不愿意接受該手術(shù)方式。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步和化療方案的變革，許多研究者正在嘗試保留膀胱的綜合治療方案［2］。主要方法是，通過經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切（transurethral resection of the bladder tumor，TUR-BT）或膀胱部分切除術(shù)（patical cystectomy，PC）聯(lián)合術(shù)后化療和密切的隨訪，其5年生存率最高可達(dá)52%［3］。為了探討保留膀胱的綜合治療方案對(duì)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的治療效果及安全性，我們對(duì)迄今發(fā)表的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行分析，旨在為臨床治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料來源和檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、萬方、CBMdisc數(shù)據(jù)庫(kù)，收集建庫(kù)至2015年3月1日內(nèi)公開發(fā)表的保留膀胱手術(shù)聯(lián)合化療（PC組，行膀胱部分切除術(shù)或TUR-BT，術(shù)后予以GC方案全身化療及膀胱灌注化療）與根治性膀胱全切+尿流改道術(shù)（RC組）治療MIBC的比較研究。英文檢索詞為“bladder cancer；bladder neoplasm；combined bladder-preserving therapy and cystectomy”，中文檢索詞為“膀胱癌、保留膀胱綜合治療”。對(duì)入選的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索，然后對(duì)獲得的文獻(xiàn)按照上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于保留膀胱手術(shù)治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的對(duì)照文章；②文章中保留膀胱手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療和根治性膀胱全切術(shù)均為治療方案；③原始文獻(xiàn)中有明確的隨訪截止時(shí)間。納入文獻(xiàn)時(shí)不考慮樣本大小、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、隨訪年限及語(yǔ)種限制。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是直接比較保留膀胱手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療和根治性膀胱全切除術(shù)對(duì)生存率影響的研究；②排除綜述報(bào)道、個(gè)案報(bào)道及重復(fù)數(shù)據(jù)；③原始文獻(xiàn)無明確結(jié)局及隨訪截止時(shí)間；④所有病例的基本情況未敘述清楚；⑤影像學(xué)或膀胱鏡等輔助檢查證實(shí)病灶未侵及肌層；⑥臨床證據(jù)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行綜合分析。首選通過I2檢驗(yàn)對(duì)各項(xiàng)臨床研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯著水平設(shè)定為P=0.1，若P≥0.1，I2≤50%，說明各研究間的同質(zhì)性較好，可采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2＞50%，則說明各研究間存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并使用敏感性分析處理，對(duì)仍然無法消除異質(zhì)性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)算各項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）和95%置信區(qū)間（CI）以及合并OR值及其95%CI，采用Z檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并評(píng)價(jià)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2　結(jié)果

2.1納入的文獻(xiàn)

共檢索出106篇文獻(xiàn)，其中中文92篇，英文14篇。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過排除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀摘要篩選出26篇文獻(xiàn)。對(duì)剩余的26篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終納入7個(gè)研究，中文文獻(xiàn)6篇，外文文獻(xiàn)1篇，累積病例876例。

2.2原始數(shù)據(jù)整理和薈萃分析結(jié)果

納入研究的基本資料和兩種治療方案的生存率比較見表1和表2。對(duì)納入分析的7組研究的異質(zhì)性進(jìn)行I2檢驗(yàn)，結(jié)果P＜0.0001，I2=81%≥50%，各研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析的結(jié)果顯示（圖1）：1項(xiàng)研究［10］的OR=1.03，95%CI為1.03（0.52～2.02），跨過“無差異線”，兩種治療方法的預(yù)后無明顯差異；4項(xiàng)研究［4，7，9］的OR及其95% CI＜1，在“無差異線”的左側(cè)，RC組預(yù)后優(yōu)于PC組；兩項(xiàng)研究［5-6］的OR及其95%CI＞1，在“無差異線”的右側(cè)，PC組預(yù)后優(yōu)于RC組。7個(gè)研究的總OR=1.05，95%CI為1.05（0.53～2.06），跨過“無差異線”，故認(rèn)為兩組預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 0.13，P=0.89）。

2.3偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

3個(gè)研究［6，8，10］均為設(shè)計(jì)嚴(yán)密的前瞻性隊(duì)列研究，因此原始研究的選擇性偏倚較小；并且納入研究中的患者在治療過程中均比較嚴(yán)格地控制了其他干預(yù)措施對(duì)結(jié)局變量的影響，因此實(shí)施偏倚較??；另外，納入的研究均有明確的隨訪時(shí)間，因此測(cè)量偏倚可視為零。

3　討論

膀胱腫瘤是泌尿系最常見的腫瘤之一，主要發(fā)病年齡在中年以后，且發(fā)病率隨年齡增大而增加［11］。目前，根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃仍然是治療MIBC的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這種手術(shù)創(chuàng)傷大、時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中出血量也較多，手術(shù)需要行尿流改道術(shù)，因而術(shù)后患者的生活質(zhì)量較差。有些研究表明，該種術(shù)式的術(shù)后并發(fā)癥也較多，一些高齡患者不耐受手術(shù)或心理上不接受的患者不能采用該術(shù)式，這也使根治性膀胱切除術(shù)在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了限制性［12］。隨著多個(gè)中心的臨床研究顯示，通過保留膀胱加上化療、放療的綜合治療正在為這些患者帶來幫助。但這種綜合治療方案的安全有效性，至今尚無大樣本的綜合數(shù)據(jù)研究結(jié)果。

表1　納入研究的基本資料

表2　納入研究的兩種治療方案生存率的比較

這些相關(guān)研究結(jié)果顯示，保留膀胱綜合治療的5年OS為45%～60%，與文獻(xiàn)報(bào)道的RC的遠(yuǎn)期預(yù)后相似。本研究通過收集多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，兩種治療方案OR=1.05，95%CI為0.53～2.06，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為RC組的5年生存率與PC組無差別。因此，對(duì)于一些MIBC患者，可以采取保留膀胱手術(shù)+術(shù)后化療的綜合治療方案，這樣既保留了膀胱及其生理功能，提高了患者的生活質(zhì)量，又降低了患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。但因目前對(duì)于保留膀胱的綜合治療尚無大樣本的研究數(shù)據(jù)支持及綜合治療的統(tǒng)一方案，故選用保留膀胱手術(shù)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，基于目前的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于淺肌層、局限性及分化良好的MIBC或者身體一般情況差而不能耐受根治性手術(shù)的老年患者，選擇保留膀胱手術(shù)+術(shù)后化療的綜合治療方案，可達(dá)到較理想的療效［13］。也有研究者認(rèn)為，合適的MIBC患者選擇保留膀胱治療的適應(yīng)證為：腫瘤單發(fā)且腫瘤體積較?。ā? cm）、腫瘤分期較早（T2～3期）、腎及膀胱功能良好、TUR-BT手術(shù)治療后切除較徹底、無腎積水、無淋巴轉(zhuǎn)移，原位癌和既往淺表腫瘤病史者除外［14］。

圖1　兩種治療方法預(yù)后比較的森林圖

本研究的不足之處在于，納入的研究多為國(guó)內(nèi)的回顧性研究，缺乏高質(zhì)量的前瞻性研究。此外，不同研究的手術(shù)方法及化療藥物劑量不同，可能會(huì)對(duì)最終結(jié)果帶來影響。本研究旨在為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床決策提供理論依據(jù)，但保留膀胱手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療能否常規(guī)應(yīng)用于臨床，還需綜合患者的身體狀況、腫瘤分級(jí)、患者意愿等因素分析，且需更多高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CACancer J，Clin，2012，62（1）：10-29.

［2］徐小軍，汪灶昆.新輔助介入化療聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)治療浸潤(rùn)性膀胱癌［J］.中國(guó)微創(chuàng)外科雜志，2014，14（2）：138-139.

［3］李炫昊，杜林棟.保留膀胱的綜合治療在浸潤(rùn)性膀胱癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（3）：20-923.

［4］張茂友，孫立江.浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的綜合治療療效評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（14）：15-16.

［5］張敏光，沈周俊，張存明，等.膀胱部分切除術(shù)結(jié)合放化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的療效［J］.上海醫(yī)學(xué)，2013，36（7）：849-854.

［6］晏旭東.保留膀胱術(shù)式治療膀胱癌56例臨床效果觀察［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2012，20（10）：97.

［7］王平，沈思瑤，薄雋杰，等.膀胱部分切除術(shù)聯(lián)合化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床療效分析［J］.中國(guó)癌癥雜志，2012，22（10）：766-769.

［8］褚校涵，郝斌，許長(zhǎng)寶，等.肌層浸潤(rùn)性膀胱癌采用保留膀胱綜合治療的療效評(píng)價(jià)［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（24）：4437-4439.

［9］王磊，董勝國(guó)，于芹超，等.T2期膀胱尿路上皮癌膀胱部分切除術(shù)和根治性膀胱切除術(shù)的比較分析［J］.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志，2009，1（4）：204-206.

［10］Solsona E，Climent MA，Iborra I.Bladder preservation in selected patients with muscle-invasive bladder cancer by complete transurethral resection of the bladder plus systemic chemotherapy：long-term follow up of a phase 2 nonrandomized comparative trial with radical cystectomy［J］. European Urology，2009，55（4）：911-919.

［11］Lynch CF，Cohen MB.Urinary System［J］.Cancer，1995，75（Suppl）：316-328.

［12］李雙輝，張志宏，徐勇，等.根治性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)加化療治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的療效分析［J］.中華泌尿外科雜志，2012，33（3）：215-218.

［13］Van Dijk PR，Ploeg M，Aben KK，et al.Downstaging of TUR-BT-based muscle-invasive bladder cancer by radical cystectomy predicts better survival［J］.ISRN Urol，2011，2011：458930.doi：10.5402/2011/458930.

［14］郭長(zhǎng)剛，任明華.肌層浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的治療進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（8）：17-19.

Ameta-analysis of the prognosis of comprehensive bladder preservation surgery and radical cystectomy for muscle-invasive bladder cancer

CAO Zhi1ZHANG Guo-hui1#LI Zhi-hui21Clinical College of General Hospital of Beijing Military Area Command，Anhui Medical University，Beijing 100700，China2Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

ObjectiveTo compare the prognosis of bladder preservation surgery+postoperative chemotherapy with that of radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer. MethodControlled trials that compare bladder preservation surgery+postoperative chemotherapy with radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer were retrieved，with the 5-year postoperative survivals compared and odds ratio（OR）and 95%confidence interval（95%CI）calculated. Result7 trials（876 patients in total）were included.The meta-analysis results showed that：one trial had an OR of 1.03 and a 95%CI of 1.03（0.52～2.02）；in four other trials，the corresponding OR and 95%CI were all＜1；OR and 95%CI of the remaining two trials were＞1；the total OR of the 7 trials was 1.05，and the 95%CI was 1.05（0.53～2.06），suggesting no statistical difference in prognosis existing between comprehensive bladder preservation therapy and radical cystectomy（Z=0.13，P=0.89）. ConclusionFor some patients with muscle-invasive bladder cancer，the comprehensive bladder preservation therapy does not reduce the 5-year survival rate，can retain normal bladder function，and improve quality of life.However，the indications should be carefully considered.

muscle-invasive bladder cancer；bladder preservation surgery；chemotherapy；radical cystectomy；metaanalysis Oncol Prog，2016，14（2）

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.04

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：ghz1188@163.com