肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱綜合治療的療效評價研究

張國輝　王占國　李志輝　鄭清友　關(guān)亞偉　滕競飛　賈卓敏

1北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

2河北省圍場縣縣醫(yī)院外科，河北承德068450

ZHANG Guo-hui1#WANG Zhan-guo2LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1TENG Jing-fei1JIAZhuo-min1

1Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

2Department of Surgery，Weichang County Hospital，Chengde 068450，Hebei，China

肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱綜合治療的療效評價研究

張國輝1#王占國2李志輝1鄭清友1關(guān)亞偉1滕競飛1賈卓敏1

1北京軍區(qū)總醫(yī)院泌尿外科，北京100700

2河北省圍場縣縣醫(yī)院外科，河北承德068450

目的評價髂內(nèi)動脈灌注化療+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療綜合治療肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效。方法比較64例采用髂內(nèi)動脈灌注化療（吡柔比星40 mg/m2、5-FU 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/ m2）+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療（綜合治療組）和62例采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療（對照組）的肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）患者經(jīng)治療后的腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率、死亡率及治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果至隨訪截至日期，綜合治療組的無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率為93.75%（60/64），明顯高于對照組的45.16%（28/62），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0）；轉(zhuǎn)移死亡率為3.13%（2/64），低于對照組的16.13%（10/62），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）；非膀胱癌死亡率為10.94%（7/64），與對照組的12.90%（8/62）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論髂內(nèi)動脈灌注化療+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療的綜合治療方案，能夠降低肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0）患者腫瘤復(fù)發(fā)率和死亡率，不增加非癌性死亡風(fēng)險，值得進(jìn)一步探討。

肌層浸潤性膀胱癌；髂內(nèi)動脈灌注化療；經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)；膀胱內(nèi)灌注化療

ZHANG Guo-hui1#WANG Zhan-guo2LI Zhi-hui1ZHENG Qing-you1GUAN Ya-wei1TENG Jing-fei1JIAZhuo-min1

1Department of Urology，Beijing Military Command General Hospital，Beijing 100700，China

2Department of Surgery，Weichang County Hospital，Chengde 068450，Hebei，China

Oncol Prog，2016，14（2）

膀胱癌是我國最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，直接威脅到患者的生存。初發(fā)膀胱腫瘤中約30%的患者為肌層浸潤性膀胱癌。根治性膀胱切除（radical cystectomy，RC）同時行盆腔淋巴結(jié)清掃（pelvic lymph node dissection，PLND）是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式［1］，但該手術(shù)創(chuàng)傷大，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，需要行尿流改道，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，因此，多數(shù)患者不能耐受或不愿接受此手術(shù)治療。目前能夠保留膀胱的肌層浸潤性膀胱癌綜合治療方法成為研究熱點，但業(yè)內(nèi)仍未形成一致意見［2］。本研究比較了采用髂內(nèi)動脈灌注化療+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resec-tion of bladder tumor，TUR-BT）+膀胱內(nèi)灌注化療和僅采用TUR-BT+膀胱內(nèi)灌注化療的肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）患者經(jīng)治療后的臨床療效和生存情況，以為該類患者的臨床治療方案選擇提供幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集自2004年9月至2015年6月在北京軍區(qū)總醫(yī)院經(jīng)膀胱鏡活檢病理檢查、盆腔CT掃描、超聲及X線等相關(guān)檢查診斷為肌層浸潤性膀胱癌并采用保留膀胱治療方法（患者拒絕或無法耐受根治性手術(shù)）的126例患者的臨床資料，根據(jù)所采用的治療方案分為兩組：①綜合治療組64例，采用髂內(nèi)動脈灌注化療+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療；②對照組62例，采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療。兩組患者根據(jù)WHO1973分級法和UICC2009 TNM分期法均為T2N0M0期。其中，綜合治療組男性51例，女性13例；平均年齡（64.6±12.7）歲。腫瘤單發(fā)47例，多發(fā)17例；其中直徑＜1 cm者23例，1～5 cm者25例，＞5 cm者16例；初發(fā)52例，復(fù)發(fā)12例。膀胱尿路上皮癌56例（Ⅰ級10例，Ⅱ級34例，Ⅲ級12例），上皮癌、鱗癌混合癌者8例。對照組男性49例，女性13例；平均年齡（63.4±13.7）歲。腫瘤單發(fā)45例，多發(fā)17例；其中直徑＜1 cm者22例，1～5 cm者24例，＞5 cm者16例；初發(fā)50例，復(fù)發(fā)12例。膀胱尿路上皮癌55例（Ⅰ級10例，Ⅱ級34例，Ⅲ級11例，Ⅳ級8例），上皮癌、鱗癌混合癌者7例。兩組患者的臨床表現(xiàn)均多為無痛性全程肉眼血尿。其中復(fù)發(fā)患者均為淺表性膀胱癌經(jīng)多次TUR-BT治療后，轉(zhuǎn)變?yōu)榧咏櫺园螂装?。在合并疾病方面，綜合治療組中，合并冠心病28例，腎功能輕度異常11例，肝功能輕度異常7例，慢性肺部疾病6例，腦血管疾病5例；對照組中，合并冠心病26例，腎功能輕度異常8例，肝功能輕度異常6例，慢性肺部疾病5例，腦血管疾病4例。兩組在年齡、性別、腫瘤大小、發(fā)病類型及部位、臨床分期和腫瘤分級以及合并疾病等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1髂內(nèi)動脈灌注化療方法確定治療方案后給予使用的化療方案為：吡柔比星40 mg/m2，5-FU 1.0 g/m2，羥喜樹堿30 mg/m2。采用Seldinger技術(shù)，均經(jīng)右側(cè)股動脈插管，先將多側(cè)孔導(dǎo)管置于腹主動脈分叉處造影，了解雙側(cè)髂內(nèi)動脈開口后，換用F5導(dǎo)管行雙側(cè)髂內(nèi)動脈造影，了解腫瘤的供血情況。先向腫瘤對側(cè)髂內(nèi)動脈注入半量化療藥物，然后在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管引至患側(cè)膀胱動脈，注入半量化療藥物后，該側(cè)膀胱動脈遠(yuǎn)端采用明膠海綿碎屑作非永久性栓塞。髂內(nèi)動脈灌注化療每個月1次，連續(xù)3次后，改為3個月1次，再連續(xù)3次。灌注化療后給予充分水化、堿化、利尿及護(hù)肝等對癥治療3 d，并對一些不良反應(yīng)及時給予對癥處理。

1.2.2經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療方法綜合治療組的患者經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注化療1周后檢查無手術(shù)禁忌即行TUR-BT治療，對照組患者確定治療方案后即行TUR-BT治療。采用椎管內(nèi)或全身麻醉，經(jīng)尿道電切時，切除深度以完全切除腫瘤基底為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)需要切至深肌層甚至膀胱壁全層，切緣至距腫瘤邊緣1 cm，基底部電灼創(chuàng)面止血，并在手術(shù)結(jié)束后予蒸餾水500 ml膀胱沖洗。

1.2.3膀胱灌注化療方法使用吡柔比星40 mg溶于5%葡萄糖注射液50 ml中進(jìn)行膀胱灌注化療，灌注后變化體位，每種體位持續(xù)5 min，共保留30 min，每周1次，8周后改為每月1次至TUR-BT治療后一年半。綜合治療組中，手術(shù)結(jié)束24 h內(nèi)灌注25例，手術(shù)結(jié)束1周內(nèi)灌注35例，手術(shù)結(jié)束2周內(nèi)灌注4例。對照組中，手術(shù)結(jié)束24 h內(nèi)灌注24例，手術(shù)結(jié)束1周內(nèi)灌注34例，手術(shù)結(jié)束2周內(nèi)灌注4例。

1.3隨訪

髂內(nèi)動脈灌注化療后3、7 d時復(fù)查血、尿常規(guī)、肝腎功能。TUR-BT治療后3個月行手術(shù)區(qū)域及可疑部位的診斷性電切。術(shù)后2年內(nèi)每3～4周復(fù)查泌尿系統(tǒng)B超，每3個月復(fù)查盆腔CT、消化系統(tǒng)B超、胸片及膀胱鏡。術(shù)后2～5年內(nèi)每3個月復(fù)查泌尿系統(tǒng)B超，每6個月復(fù)查盆腔CT、消化系統(tǒng)B超、胸片及膀胱鏡。術(shù)后5年后每6個月復(fù)查泌尿系統(tǒng)B超，每年復(fù)查消化系統(tǒng)B超、胸片及膀胱鏡。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x-±s）表示，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果

126例患者無失訪，隨訪截止至2015年6月，隨訪3～122個月，平均（48±2.8）個月。綜合治療組中，93.75%（60/64）的患者無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，4例（6.25%）患者分別在術(shù)后6、10、20、26個月復(fù)發(fā)，2例（3.13%）在術(shù)后13、26個月出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移死亡，7例（10.94%）非膀胱癌死亡。對照組中，45.16%（28/62）的患者無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，34例（54.84%）在術(shù)后1～36個月復(fù)發(fā)，10例（16.13%）在術(shù)后13～98個月轉(zhuǎn)移而死亡，8例（12.90%）非膀胱癌死亡。綜合治療組的復(fù)發(fā)率和腫瘤死亡率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而在非腫瘤死亡率方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1　兩組患者的疾病進(jìn)展及生存情況比較［n（%）］

2.2髂內(nèi)動脈灌注化療的不良反應(yīng)

髂內(nèi)動脈灌注化療局部和全身不良反應(yīng)輕，綜合治療組64例患者在動脈灌注化療后均有輕度食欲減退、惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道反應(yīng)，對癥處理1～2 d后均好轉(zhuǎn)。3例（4.69%）患者出現(xiàn)一過性發(fā)熱（37.5～38.8℃），對癥處理后均消失。14例（21.88%）患者灌注1周后出現(xiàn)輕度白細(xì)胞下降，未行特殊處理2周內(nèi)恢復(fù)正常，2例（3.13%）患者出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板明顯下降等重度骨髓抑制，給予集落刺激因子等治療后2周內(nèi)升至正常。未見明顯肝腎功能、心功能及神經(jīng)系統(tǒng)損害。

3　討論

近年來，隨著人們對肌層浸潤性膀胱癌整體治療認(rèn)識的不斷深入，以及保留器官手術(shù)在乳腺、腎臟等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的綜合治療逐漸被大家所接受［3］。而隨著膀胱癌治療的進(jìn)展，特別是放、化療進(jìn)展的成果已應(yīng)用于肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的治療，此種綜合治療的臨床療效在不斷提高，這為肌層浸潤性膀胱癌患者提供了一種新的治療選擇［4］。肌層浸潤性膀胱癌臨床的基本治療方法為，根治性膀胱切除同時行盆腔淋巴結(jié)清掃［1］。選用保留膀胱及其生理功能的手術(shù)，除嚴(yán)格掌握適應(yīng)證外，還應(yīng)根據(jù)具體情況輔以化學(xué)治療和放射治療等其他治療，且術(shù)后需進(jìn)行密切隨訪［1］。髂內(nèi)動脈與膀胱灌注化療是常用的肌層浸潤性膀胱癌的化療方式［5］。

給予肌層浸潤性膀胱癌患者髂內(nèi)動脈與膀胱灌注化療，可降低保留膀胱手術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率、提高生存率，改善預(yù)后。美國腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）自1985年起連續(xù)對肌層浸潤性膀胱癌患者保留膀胱的綜合治療進(jìn)行了多次前瞻性的臨床試驗研究［6］，最后結(jié)論顯示，患者5年總體生存率為49%～52%，約50%的患者保留了膀胱，大部分患者對腫瘤局部控制率滿意。國內(nèi)Li等［7］學(xué)者對62例肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床研究及隨訪結(jié)果顯示：TUR-BT+ GC方案化療組和TUR-BT組患者2年無復(fù)發(fā)生存率分別為77.8%、53.8%，腫瘤生存率分別為94.4%、84.6%，無病生存率分別為77.8%、53.8%，總生存率分別為88.9%、92.3%，3年膀胱保留率分別為94.4%、80.8%。

肌層浸潤性膀胱癌經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用髂內(nèi)動脈灌注化療可以達(dá)到以下目的：①評價腫瘤對藥物的反應(yīng)性，對后期化療方案的制定有一定指導(dǎo)作用；②術(shù)前髂內(nèi)動脈灌注栓塞化療可以使腫瘤的血管發(fā)生萎縮及纖維化，直至腫瘤的血管閉塞，可以控制膀胱癌患者手術(shù)前的嚴(yán)重血尿，減少患者術(shù)中的出血，降低手術(shù)風(fēng)險；③術(shù)前髂內(nèi)動脈灌注栓塞化療，能夠降低電切術(shù)中因膀胱腔內(nèi)壓力變化和腫瘤的破碎導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液及淋巴系統(tǒng)的風(fēng)險，預(yù)防癌細(xì)胞的播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④術(shù)前髂內(nèi)動脈灌注栓塞化療可以縮小腫瘤瘤體，確保TUR-BT治療的切除范圍，增加手術(shù)的安全性和有效性［8］；⑤經(jīng)髂內(nèi)動脈灌注的化療藥物所分布的區(qū)域內(nèi)，膀胱黏膜存在一定濃度的抗癌藥物，促使原位癌或殘存的癌細(xì)胞消亡；⑥髂內(nèi)動脈灌注化療可以對盆腔局部給予高劑量化療藥物，作用于全盆腔內(nèi)淋巴結(jié)，提高腫瘤血管藥物濃度，對膀胱黏膜下肌層及膀胱周圍組織、盆腔淋巴結(jié)、血管內(nèi)可能殘留的癌細(xì)胞病灶均有明顯的殺傷作用，廣泛殺滅腫瘤轉(zhuǎn)移、潛在微轉(zhuǎn)移及殘存病灶；⑦髂內(nèi)動脈灌注化療全身不良反應(yīng)少，其療效是靜脈給藥的2～4倍［9］。本研究中，髂內(nèi)動脈灌注化療選用以周期非特異性藥物吡柔比星為主、周期特異性藥物5-FU和羥喜樹堿為輔的化療方案，明顯降低了選用含鉑類化療方案引起的嚴(yán)重肝腎功能損害、骨髓抑制及消化道等不良反應(yīng)發(fā)生［10］。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、性別、腫瘤大小、發(fā)病類型和部位、臨床分期和腫瘤分級、合并疾病等方面具有可比性的前提下，綜合治療組中無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的比例為93.75%（60/64），明顯高于對照組的45.16%（28/62），而復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的比例（6.25%）和癌癥死亡率（3.13%）卻明顯低于對照組（54.84%和16.13%），說明綜合治療在降低復(fù)發(fā)率和癌癥死亡率等方面優(yōu)于僅行TUR-BT+膀胱灌注化療，提示應(yīng)用髂內(nèi)動脈灌注化療在肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）保留膀胱綜合治療中起關(guān)鍵作用。此外，64例采用綜合治療的患者在動脈灌注化療后均有輕度食欲減退、惡心、嘔吐、上腹部不適等消化道反應(yīng)，經(jīng)對癥處理1～2 d后均好轉(zhuǎn)。出現(xiàn)的一過性發(fā)熱、輕度白細(xì)胞下降以及白細(xì)胞、血小板明顯下降等重度骨髓抑制，或自行緩解及經(jīng)對癥治療后緩解。所有患者均未見明顯肝腎功能、心功能及神經(jīng)系統(tǒng)損害。提示應(yīng)用髂內(nèi)動脈灌注化療+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱灌注化療的不良反應(yīng)少而輕，是一種相對安全的治療方法。

綜上所述，采用髂內(nèi)動脈灌注化療（采用吡柔比星40 mg/m2、5-Fu 1000 mg/m2、羥喜樹堿30 mg/m2方案）+經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)+膀胱灌注化療治療肌層浸潤性膀胱癌（T2N0M0期）安全、耐受性良好；與TUR-BT+膀胱灌注化療方案相比，療效佳；并能有效降低腫瘤復(fù)發(fā)率，預(yù)防轉(zhuǎn)移，值得進(jìn)一步探討。目前，肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的綜合治療方式仍不能替代全膀胱切除這一標(biāo)準(zhǔn)治療方案，因此，需要多中心的隨機(jī)對照研究，以探索更為合理有效的治療模式及適應(yīng)證，以提高肌層浸潤性膀胱癌患者保留膀胱的機(jī)會。

［1］那彥群，葉章群，孫穎浩，等.中國泌尿外科疾病診斷治療指南2014版［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：42-43.

［2］Mak RH，Hunt D，Shipley WU，et al.Long-term outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer after selective bladder-preserving combined-modality therapy：a pooled analysis of radiation therapy oncology group protocols 8802，8903，9506，9706，9906，and 0233［J］.J Clin Oncol，2014，32（34）：3801-3809.

［3］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CACancer J Clin，2013，63（1）：11-30.

［4］Smith ZL，Christodouleas JP，Keefe SM，et al.Bladder preservation in the treatment of muscle-invasive bladder cancer（MIBC）：a review of the literature and a practical approach to therapy［J］.BJU Int，2013，112（1）：13-25.

［5］張國輝，鄭清友，關(guān)亞偉，等.保留膀胱綜合方法治療MIBC的療效評價［J］.現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012，17（4）：374-376.

［6］Smaldone MC，Jacobs BL，Smaldone AM，et al.Long-term results of selective partial cystectomy for invasive urothelial bladder carcinoma［J］.Urology，2008，72（3）：613-616.

［7］李永光，劉慶.術(shù)前新輔助化療治療浸潤性膀胱癌療效觀察［J］.中國腫瘤臨床，2010，37（20）：1173-1175.

［8］Badalato GM，Gaya JM，Hruby G，et al.Immediate radical cystectomy vs conservative management for high grade cT1 bladder cancer：is there survival difference［J］.BJU Int，2012，110（10）：1471-1477.

［9］Fahmy N，Aprikian A，Tanguay S，et al.Practicepatterns and recurrence after partial cystectomy for bladder cancer［J］.World J Urol，2010，28（4）：419-423.

［10］Gandaglia G，Popa I，Abdollah F，et al.The effect of neoadjuvant chemotherapy on peroperative outcomes in patients who have bladder cancer treated with radical cystectomy：A population-based study［J］.Eur Urol，2014，66（3）：561-568.

The efficacy of comprehensive bladder preservation therapy for muscle-invasive bladder cancer

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of the comprehensive therapy consisting of iliac artery infusion chemotherapy，transurethral resection of bladder tumor（TUR-BT）and bladder perfusion chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer. MethodPatients with muscle-invasive bladder cancer（stage T2N0M0）were divided into two groups according to the treatment they had used，with 64 cases treated by iliac artery infusion chemotherapy（Pirarubicin 40 mg/m2，5-FU 1000 mg/m2，hydroxyamptothecin 30 mg/m2），TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy into comprehensive therapy group，62 cases treated by TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy into control group，and the tumor recurrence/metastasis，mortality and treatment-related adverse reactions after treatment were compared between two groups. ResultAs of the end of follow-up，93.75%（60/64）of the patients in the comprehensive therapy group showed neither recurrence nor metastasis，higher than 45.16%（28/62）in the control group，with statistically significant intergroup differences observed（P=0）.3.13%（2/64）of the patients in the comprehensive therapy group died of metastasis，significantly lower than 16.13%（10/62）in the control group（P=0.015）.The non-bladder cancer mortality was 10.94%（7/ 64）vs 12.90%（8/62）in comprehensive therapy group vs control group，with no significant difference observed（P＞0.05）. ConclusionThe comprehensive therapy consisting of iliac artery infusion chemotherapy，TUR-BT and bladder perfusion chemotherapy can reduce tumor recurrence and mortality in patients with muscle-invasive bladder cancer（T2N0M0），without risk of increasing non-cancer death，so it’s a regimen worth further investigation.

muscle-invasive bladder cancer；iliac artery infusion chemotherapy；TUR-BT；bladder perfusion chemotherapy

R737.14

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.03

2015-11-19）

（corresponding author），郵箱：ghz1188@163.com