sIL-2R在不同年齡肺結(jié)核患者中動(dòng)態(tài)變化及分析

張曉光，劉　會(huì)，付洪義，李衛(wèi)紅，王顯雷，張　煥

(1.河北省胸科醫(yī)院腎內(nèi)科,河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科,河北 石家莊 050041)

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·論著·

sIL-2R在不同年齡肺結(jié)核患者中動(dòng)態(tài)變化及分析

張曉光1，劉會(huì)2*，付洪義2，李衛(wèi)紅2，王顯雷2，張煥2

(1.河北省胸科醫(yī)院腎內(nèi)科,河北 石家莊 050041；2.河北省胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科,河北 石家莊 050041)

目的對(duì)不同年齡初治結(jié)核菌陽(yáng)性肺結(jié)核患者治療的不同階段進(jìn)行臨床觀察及游離白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)動(dòng)態(tài)觀察，探討老年肺結(jié)核患者治療過(guò)程中病情變化與sIL-2R的關(guān)系。方法選擇初治結(jié)核菌陽(yáng)性肺結(jié)核患者80例，根據(jù)年齡分為A組(年齡<60歲，40例)、B組(年齡≥60歲，40例)。A、B組均完成2HRZE/4HR抗結(jié)核治療方案。分別于明確診斷后治療前、治療1個(gè)月、治療6個(gè)月3個(gè)不同時(shí)點(diǎn)，觀察患者臨床癥狀、痰涂片轉(zhuǎn)陰情況、胸部X線變化情況、血清中sIL-2R情況，比較2組各治療階段免疫狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果治療1個(gè)月時(shí)A組臨床癥狀改善有效率、痰抗酸染色轉(zhuǎn)陰率及影像學(xué)好轉(zhuǎn)率均高于B組(P<0.05)，而2組治療6個(gè)月時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組在治療1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)sIL-2R呈逐漸下降趨勢(shì)，但B組在所有時(shí)點(diǎn)均高于A組，2組組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論老年繼發(fā)性肺結(jié)核患者治療過(guò)程中sIL-2的恢復(fù)晚于中青年患者，這可能影響了老年肺結(jié)核患者的治療效果以及治愈時(shí)間。

結(jié)核，肺；受體，白細(xì)胞介素2；放射攝影術(shù)

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.005

[Abstract]ObjectiveThrough the dynamic observation of clinical symptoms and soluble interleukin-2 receptor(sIL-2R) in patients with active pulmonary tuberculosis in differet ages and in different stages of the treatment, to investigate the relationship between the disease variety and sIL-2R in elderly patients. MethodsEighty patients with secondary pulmonary tuberculosis were divided into group A (younger than 60 years old,40 cases) and group B (older than 60 years old,40 cases).All patients were received 2HRZE/4HR anti-tuberculosis treatment. In three different time points[before the treatment, 1 month after the treatment and 6 months after the treatment], the changes of the chlinical symptoms, sputum negative conversion rate , the chest X-ray images and the concentions of sIL-2R were observed. The dynamic changes of immune status in 2 groups were compared and analyzed. ResultsOne month after the treatment, the changes of the clinical symptoms, sputum negative conversion rate, the chest X-ray images of group A were better than those of group B(allP<0.05). Six months after the treatment, the difference of effective rates between the two groups had no statistical significance(P>0.05). The 2 groups in the treatment of 1 months and 6 months showed a gradual downward trend. But the B group at all time points were higher than the A group. There were significant differences between the 2 groups in the group, the time between the time, the interaction between the groups(P<0.05). ConclusionThe recovery of sIL-2R level in the course of treatment in elderly patients is slower than that of younger patients. These may affect the treatment and the cure time of elderly patients with pulmonary tuberculosis.

結(jié)核分枝桿菌在世界范圍內(nèi)的感染一直居高不下。老年人群因?yàn)槊庖吡ο陆?、營(yíng)養(yǎng)不良、并發(fā)癥多等原因，成為臨床診治難點(diǎn)，成為結(jié)核高危人群[1]。傳染性肺結(jié)核多發(fā)生于抵抗力低下的中青年以及免疫功能減退的老年人群[2]。機(jī)體免疫系統(tǒng)在結(jié)核病的發(fā)病、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸方面扮演重要的角色[3]，直接影響患者預(yù)后。初治結(jié)核菌陽(yáng)性肺結(jié)核在不同年齡段患者尤其是老年患者中的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸表現(xiàn)有一定差異，雖應(yīng)用同樣化療方案，但由于機(jī)體免疫功能的區(qū)別，可能出現(xiàn)不同的轉(zhuǎn)歸。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)結(jié)核感染患者的免疫治療十分重視，但對(duì)不同年齡患者尤其是老年患者免疫系統(tǒng)的觀察和細(xì)胞因子的分析尚少。在結(jié)核病的輔助治療中，白細(xì)胞介素2(Interleukin-2，IL-2)能增強(qiáng)人體的免疫能力，可以在一定程度上抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。作為受體的一種形態(tài)，游離白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)可通過(guò)與IL-2相結(jié)合，減少血液中的IL-2濃度，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低[4]，使感染難以控制而形成惡性循環(huán)，是結(jié)核感染患者機(jī)體免疫水平的重要負(fù)性指標(biāo)。本研究對(duì)不同年齡初治結(jié)核菌陽(yáng)性肺結(jié)核患者治療的不同階段進(jìn)行sIL-2R的檢測(cè)及動(dòng)態(tài)觀察，以探討老年肺結(jié)核患者的免疫學(xué)特點(diǎn)及其治療過(guò)程中免疫狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化，以期為結(jié)核病尤其為老年結(jié)核病的臨床治療提供指導(dǎo)和幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2015年7月—2016年3月在河北省胸科醫(yī)院結(jié)核科住院診治、經(jīng)臨床檢查符合初治結(jié)核菌陽(yáng)性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)、痰結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性，診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核患者80例。入選標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分科學(xué)會(huì)制定的結(jié)核病臨床診療指南，符合繼發(fā)性肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)；痰抗酸染色陽(yáng)性。排除合并免疫系統(tǒng)疾病或者合并其他系統(tǒng)感染的人群；排除應(yīng)用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑患者；排除院外抗結(jié)核治療患者；排除治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及依從失敗患者。按年齡分組：年齡<60歲為A組40例，男性21例，女性19例，年齡13～59歲，平均(32.31±12.65)歲；年齡≥60歲為B組40例，男性22例，女性18例，年齡60～81歲，平均(69.25±8.53)歲。2組性別、病情嚴(yán)重程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法A、B 2組均采用異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)2個(gè)月強(qiáng)化治療，再加4個(gè)月HR鞏固治療，即2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案，療程共6個(gè)月，采用全程監(jiān)督化療的管理模式。其間隨時(shí)觀察、隨診，并記錄病情變化及藥物的不良反應(yīng)，以確保每位患者順利完成全程規(guī)律化療。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1臨床療效標(biāo)準(zhǔn)觀察患者咳嗽、咳痰、發(fā)熱、乏力、盜汗、咯血等臨床癥狀變化情況，以上癥狀逐漸好轉(zhuǎn)直至消失為有效，臨床有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2細(xì)菌學(xué)檢測(cè)患者留取3份痰標(biāo)本(清晨痰、夜間痰及隨機(jī)痰)送檢，以熒光染色法顯微鏡檢測(cè)痰涂片中的抗酸桿菌，連續(xù)3次痰涂片抗酸染色陰性確認(rèn)為涂陰。

1.3.3影像學(xué)檢查所有患者明確診斷前或治療前、治療1個(gè)月、治療6個(gè)月均行胸部X線檢查。X線改變情況為：病灶吸收≥1/2原病灶，定為A級(jí)；病灶吸收<1/2原病灶，定為B級(jí)；病灶無(wú)明顯變化，定為C級(jí)；病灶擴(kuò)大或播散，定為D級(jí)。治療有效率=(A級(jí)+B級(jí))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4血清sIL-2R測(cè)定各組均在應(yīng)用治療藥物前、治療后1個(gè)月、治療后6個(gè)月采集血液。于清晨采集空腹外周靜脈血 10 mL 放置于枸鹽酸鈉促凝管中，樣本立刻冰浴轉(zhuǎn)運(yùn)，以 1 200 g 離心 5 min。離心后應(yīng)用采集管分裝、收集血清，標(biāo)記后置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存。待檢測(cè)時(shí)取出全部血清標(biāo)本，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清sIL-2R濃度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組臨床療效和抗酸染色轉(zhuǎn)陰率比較A組在治療1個(gè)月時(shí)有效率和抗酸染色轉(zhuǎn)陰率高于B組(P<0.05)；而2組治療6個(gè)月時(shí)臨床有效率和抗酸染色轉(zhuǎn)陰率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.22組影像學(xué)療效比較A組和B組治療后6個(gè)時(shí)月影像學(xué)療效均較治療1個(gè)月時(shí)有明顯提高(P<0.05)。治療1個(gè)月時(shí)，A組影像學(xué)療效較B組明顯提高(P<0.05);治療6個(gè)月時(shí)A組與B組之間影像學(xué)療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1　2組臨床療效有效率和抗酸染色轉(zhuǎn)陰率比較Table 1　The comparison of clinical efficacy and smear negative rate by acid fast staining between the two groups　(n=40，例數(shù)，%)

表2　2組治療1個(gè)月和治療6個(gè)月時(shí)影像學(xué)療效比較Table 2　The comparison of the chest X- ray images between two groups at 1 month and 6 months after the treatment　(n=40,例數(shù)，%)

2.3血清sIL-2R水平比較2組血清sIL-2R水平在治療1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)均呈逐漸下降趨勢(shì)，但A組在所有時(shí)點(diǎn)均低于B組，2組組間、時(shí)點(diǎn)間、組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表32組治療不同時(shí)期sIL-2R水平比較

組別 sIL-2R治療前治療1個(gè)月治療6個(gè)月A組 159.63±33.79107.85±25.7793.46±16.05B組 198.21±25.56169.37±26.72110.66±32.68組間 F=149.790 P=0.000時(shí)點(diǎn)間 F=106.218 P=0.000組間·時(shí)點(diǎn)間F=18.349 P=0.000

3　討　　論

目前全球結(jié)核病呈現(xiàn)回升趨勢(shì)，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的蔓延、移民問(wèn)題、多發(fā)耐藥菌株的增加等使結(jié)核分枝桿菌的感染在全世界范圍內(nèi)尤其是亞非國(guó)家的感染仍居高不下[5]。全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者中老年人口(>60歲)所占的比例占48.8%[6]，提示老年肺結(jié)核患病率較中青年明顯升高。老年肺結(jié)核傳染性強(qiáng)，耐藥率高，癥狀不典型且病程長(zhǎng)，加之化療藥物易引起多種不良反應(yīng)，給老年肺結(jié)核的防治工作帶來(lái)了極大的困難[7]，如何更好地控制老年肺結(jié)核對(duì)結(jié)核病的防治工作有重要意義[8]。老年人本身的機(jī)體功能逐漸退化，體內(nèi)的淋巴細(xì)胞系統(tǒng)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能低下，機(jī)體免疫力明顯降低，同時(shí)老年患者有較多的并發(fā)癥，導(dǎo)致老年人群肺結(jié)核患者有治愈率低、傳染性強(qiáng)、病死率高的特點(diǎn)。如何更好地控制老年結(jié)核病有待于進(jìn)一步研究。機(jī)體的免疫系統(tǒng)是防備、清除病原菌入侵的屏障，在發(fā)現(xiàn)病原菌入侵后可以迅速啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，給機(jī)體以保護(hù)作用[9]。研究證明，多種呼吸道感染性疾病如支原體肺炎、肺結(jié)核等的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能有關(guān)[10]。

作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子， IL-2通過(guò)與表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞表面的膜結(jié)合型IL-2R(membrane interleukin-2 receptor，mIL-2R)結(jié)合發(fā)揮作用。IL-2R可以分為2種，mIL-2R主要是表達(dá)在細(xì)胞膜表面，sIL-2R主要是游離于血清中。在血液中，有很多的sIL-2R與配體IL-2結(jié)合，這就降低了IL-2與mIL-2R結(jié)合的概率，成為競(jìng)爭(zhēng)性抑制。通過(guò)這種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制了IL-2的功能，進(jìn)而降低了T淋巴細(xì)胞的免疫功能。在機(jī)體的正常免疫系統(tǒng)中，它可以對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)起到平衡與調(diào)節(jié)的作用。但當(dāng)機(jī)體免疫功能低下或者失衡的狀態(tài)下，則可能造成機(jī)體感染的加重。

Lawn等[11]研究證明sIL-2R是T細(xì)胞活性的可溶性標(biāo)志物。它可以參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，通過(guò)與mIL-2R競(jìng)爭(zhēng)，結(jié)合免疫活性細(xì)胞周圍IL-2，從而阻止了IL-2應(yīng)有的功能，迅速減少IL-2的濃度，降低組織的自分泌，進(jìn)而對(duì)T細(xì)胞的增殖加以抑制，進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫功能，是一種重要的免疫抑制物質(zhì)[12]。sIL-2R是通過(guò)IL-2實(shí)現(xiàn)對(duì)Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)的，進(jìn)而對(duì)機(jī)體的免疫功能造成不同的影響。

在機(jī)體的免疫系統(tǒng)，多種細(xì)胞因子通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活化，誘使單核吞噬細(xì)胞在炎癥部位聚集，從而加強(qiáng)了機(jī)體對(duì)結(jié)核桿菌的免疫功能[13]。Tsao等[14]通過(guò)研究45例肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)，重度肺結(jié)核患者支氣管肺泡灌洗液中sIL-2R和γ干擾素濃度有了輕度升高，而在血清中則發(fā)現(xiàn)sIL-2R水平升高，在經(jīng)過(guò)正規(guī)抗結(jié)核治療后，血清中sIL-2R水平開始明顯下降，這個(gè)結(jié)果符合患者的胸部X線片情況，與病情相平行。在結(jié)核病活動(dòng)時(shí)，血清的sIL-2R濃度較正常人高，治療2個(gè)月后sIL-2R濃度逐漸降低，至6個(gè)月后則明顯下降，逐漸與正常相近,但仍高于正常人。對(duì)sIL-2R濃度測(cè)定可更好地幫助了解結(jié)核病患者體內(nèi)結(jié)核的活動(dòng)情況。也有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎患者血清sIL-2R也有一定程度的升高，但這個(gè)水平遠(yuǎn)低于初治結(jié)核菌陽(yáng)性肺結(jié)核患者[15]。這更提示了sIL-2R對(duì)于結(jié)核病患者及結(jié)核活動(dòng)的重要性。

本研究結(jié)果顯示，在肺結(jié)核發(fā)病早期，即結(jié)核病活動(dòng)期，血清sIL-2R是明顯升高的，尤以老年組為著，其sIL-2R高于中青年組。提示機(jī)體被結(jié)核菌侵襲后，機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)作出反應(yīng)，較多的IL-2被分泌，參與到保護(hù)性免疫中來(lái)，而相應(yīng)的淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞釋放了較多的sIL-2R參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。但過(guò)高的sIL-2R可能相應(yīng)地抑制了機(jī)體的免疫反應(yīng)，機(jī)體局部組織破壞較顯著，而老年人這一反應(yīng)更強(qiáng)于中青年人。隨著治療的進(jìn)行，體內(nèi)結(jié)核菌不斷被殺死，體內(nèi)sIL-2R水平開始降低，但老年患者sIL-2R較青年患者下降慢，高濃度水平維持時(shí)間較長(zhǎng)，提示機(jī)體的免疫失衡，這可能是老年患者肺內(nèi)病灶在1個(gè)月治療后仍吸收欠佳的原因。但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，體內(nèi)結(jié)核菌的逐漸清除，肺內(nèi)病變逐漸好轉(zhuǎn)，機(jī)體免疫功能恢復(fù)平靜，老年患者sIL-2R水平逐漸降低，恢復(fù)至中青年患者水平。提示老年繼發(fā)性肺結(jié)核患者的細(xì)胞免疫功能較中青年患者低，治療過(guò)程中的sIL-2恢復(fù)晚于中青年患者，這可能間接地影響了老年肺結(jié)核患者的治療效果以及治愈時(shí)間。

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(本文編輯：許卓文)

Dynamic observation and analysis of sIL-2R in patients with active pulmonary tuberculosis in different age groups

ZHANG Xiao-guang1， LIU Hui2*， FU Hong-yi2，LI Wei-hong2， WANG Xian-lei2， ZHANG Huan2

(1.Department of Nephrology, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China； 2.Department of Tuberculosis, the Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041， China)

tuberculosis, pulmonary; receptors, interleukin-2; radiography

2016-03-15；

2016-05-04

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20160494)

張曉光(1981-)，女，河北望都人，河北省胸科醫(yī)院

。E-mail：64440878@qq.com

R521

A

1007-3205(2016)09-1010-04

主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腎內(nèi)科疾病診治研究。