復(fù)方鉤藤降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠血管重塑單核細(xì)胞趨化蛋白-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響

馮進(jìn)，張穩(wěn)，卿俊，劉惠敏，譚元生，4

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；4.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410208

·實驗研究·

復(fù)方鉤藤降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠血管重塑單核細(xì)胞趨化蛋白-1和基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)的影響

馮進(jìn)1，張穩(wěn)1，卿俊2，劉惠敏3，譚元生3，4

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；4.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410208

目的觀察復(fù)方鉤藤降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血管重塑單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)的影響，探討其可能的作用機(jī)制。方法24只12周齡雄性SHR隨機(jī)分為模型組、復(fù)方鉤藤降壓片組和陽性藥組，每組8只，另設(shè)8只WKY大鼠為空白對照組。各給藥組給予相應(yīng)藥物灌胃，連續(xù)6周。無創(chuàng)尾動脈測壓法觀測血壓；HE染色觀察大鼠胸主動脈、腎動脈形態(tài)學(xué)變化；免疫組化檢測胸主動脈內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9的蛋白表達(dá)。結(jié)果模型組胸主動脈壁MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)明顯高于空白對照組（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組胸主動脈壁 MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)顯著降低（P＜0.05，P＜0.01）；復(fù)方鉤藤降壓片組與陽性藥組比較，胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)無明顯差異。結(jié)論復(fù)方鉤藤降壓片具有降低SHR血壓，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)控血管重塑的作用，其機(jī)制可能與下調(diào)SHR胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)有關(guān)。

復(fù)方鉤藤降壓片；自發(fā)性高血壓大鼠；血管重塑；單核細(xì)胞趨化蛋白-1；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

高血壓病是一種由多種病因相互作用導(dǎo)致的、復(fù)雜的、進(jìn)行性的心血管綜合征。近年來，炎癥因素在高血壓病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的作用受到關(guān)注。有研究認(rèn)為，高血壓病是一個慢性炎癥過程，可以產(chǎn)生炎癥因子，影響血壓水平，損傷血管內(nèi)皮功能，加速血管重塑。前期研究表明，復(fù)方鉤藤降壓片具有降低血壓，逆轉(zhuǎn)心臟、腎臟的超微結(jié)構(gòu)，減少血管的損傷，減輕高血壓炎癥反應(yīng)等作用［1-5］。本實驗通過觀察復(fù)方鉤藤降壓片對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血管重塑相關(guān)炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）蛋白表達(dá)的影響，探討其可能的作用機(jī)制。

1　實驗材料

1.1動物

SHR 24只、WKY大鼠8只，清潔級，雄性，體質(zhì)量180～220 g，鼠齡12周，北京維通利華實驗技術(shù)有限公司，動物合格證號SCXK（京）2012-0001。分8籠飼養(yǎng)，每籠4只，室溫22 ℃～25 ℃、濕度50%～60%，人工光照時間明暗各半、環(huán)境安靜。喂飼相同標(biāo)準(zhǔn)飼料（湖南斯萊克景達(dá)實驗動物有限公司）、實驗用三級用水（湖南中醫(yī)藥大學(xué)東塘校區(qū)綜合樓實驗室）。

1.2藥物

復(fù)方鉤藤降壓片，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑制劑中心，0.4 g/片，批號131209；厄貝沙坦片，法國賽諾菲制藥公司，150 mg/片，批號4A449。

1.3主要試劑與儀器

血清MCP-1、MMP-9免疫組化試劑盒，長沙麗欣生物技術(shù)有限公司；BP98A無創(chuàng)血壓檢測儀，北京軟隆科技有限責(zé)任公司；TDZ4 WS低速臺式離心機(jī)，長沙湘儀儀器廠；LEICA DM LB2型雙目顯微鏡，德國LEICA公司；Motic B5顯微攝像系統(tǒng)，麥克奧迪實業(yè)集團(tuán)公司；MIAS醫(yī)學(xué)圖象分析系統(tǒng)，北航公司；Shandon325型石蠟切片機(jī)，英國Shandon公司。

2　實驗方法

2.1分組與給藥

先將SHR按血壓分層，隨機(jī)將24只SHR分為模型組、復(fù)方鉤藤降壓片組、陽性藥組，每組8只。以8只WKY大鼠為空白對照組。按成人體質(zhì)量70 kg折算，按成人臨床用藥劑量折合大鼠等效劑量。復(fù)方鉤藤降壓片組：用蒸餾水將復(fù)方鉤藤降壓片配成混懸液，予439.77 mg/（kg·d）灌胃；陽性藥組：用蒸餾水將厄貝沙坦片配成混懸液，予13.74 mg/（kg·d）灌胃；模型組和空白對照組給予等量蒸餾水灌胃。每日9∶00按10 mL/kg給藥，連續(xù)6周。

2.2標(biāo)本采集

第6周測完血壓后，大鼠10%水合氯醛（4 mL/kg）腹腔注射麻醉，打開胸腔、腹腔，取血后分離胸主動脈、腎動脈，置于10%甲醛固定24 h。

2.3觀察指標(biāo)

2.3.1大鼠尾動脈收縮壓測量各組于灌胃后 2 h開始專人測量血壓，每周1次，保持環(huán)境安靜、恒溫（25 ℃）、清醒非激怒狀態(tài)下測量大鼠尾動脈收縮壓，將大鼠固定裝置和測量主機(jī)電預(yù)熱30 min，大鼠置于固定網(wǎng)套中通過尾套固定，預(yù)熱10 min，使尾部動脈擴(kuò)張，再將壓脈套套至大鼠尾部近心端，1/3在大鼠尾，打開脈沖波形記錄系統(tǒng)，充氣使壓力上升到動脈搏動消失，然后慢慢放氣，讀取血壓值，此即尾動脈收縮壓，重復(fù)測量3次，取平均值。

2.3.2胸主動脈、腎動脈組織形態(tài)學(xué)觀察用75%～100%乙醇梯度脫水；浸蠟、包埋、切片（4 μm），60 ℃烤片機(jī)烘烤12 h，置于4 ℃冰箱中備用。切片脫蠟至水、HE染色、二甲苯透明中性樹膠封片，待玻片干后，從低倍鏡至高倍鏡各拍取1張，光學(xué)顯微鏡下觀察組織病理變化。

2.3.3胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9蛋白表達(dá)測定按免疫試劑盒說明方法進(jìn)行操作。先將組織切片在二甲苯中脫蠟，持續(xù)10～15 min，然后放在100%、95%、80%梯度乙醇脫水，脫水時間為每個濃度10 min，然后用蒸餾水洗滌2次×5 min。再封閉內(nèi)源性過氧化物酶、微波爐加熱修復(fù)抗原、正常羊血清封閉液滴添加到每張切片進(jìn)行非特異性抗原封閉、滴加第一抗體、滴加生物素化抗小鼠IgG、DAB顯色、蒸餾水終止顯色、脫水、透明等處理，采集圖像。應(yīng)用MOTIC圖像分析軟件對所取圖片定量分析，陽性信號為胞質(zhì)或胞核呈現(xiàn)棕黃色顆粒，測定陽性顆粒的平均光密度（AOD）值。AOD值越大陽性越強(qiáng)，AOD值越小陽性越弱。

3　統(tǒng)計學(xué)方法

4　結(jié)果

4.1復(fù)方鉤藤降壓片對模型大鼠尾動脈收縮壓的影響

與空白對照組比較，模型組SHR尾動脈收縮壓明顯升高（P＜0.01）；與模型組比較，除第0周外，各給藥組SHR尾動脈收縮壓明顯降低（P＜0.05，P＜0.01），但陽性藥組較復(fù)方鉤藤降壓片組降低明顯（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1　各組大鼠尾動脈收縮壓比較（±s，mm Hg）

表1　各組大鼠尾動脈收縮壓比較（±s，mm Hg）

注：與空白對照組比較，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01；與復(fù)方鉤藤降壓片組比較，※P＜0.05

組別　只數(shù) 第0周　第1周　第2周　第3周　第4周　第5周　第6周空白對照組　8　126.62±10.5　134.29± 8.2　135.30± 7.2　137.83± 7.5　132.07± 7.6　131.17± 7.8　132.96± 6.9模型組　8　177.70± 9.8**　181.19±16.1**　180.24±15.2**　179.38±11.4**　182.68±14.3**　183.33±13.7**　189.14±12.3**陽性藥組　8　178.88±11.9　139.67±13.9##※138.47±14.5##※128.75± 4.3##※126.40±11.1##※　125.50±11.3##※112.58±12.1##※復(fù)方鉤藤降壓片組　8　176.62±18.9　156.76±10.7#　155.55±10.6#　159.29± 8.6#　157.46±14.3#　157.24±14.7#　154.57± 9.9#

4.2復(fù)方鉤藤降壓片對模型大鼠胸主動脈病理形態(tài)的影響

空白對照組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮完整，中膜平滑肌細(xì)胞核、彈性纖維完整，外膜與中膜分界明顯；模型組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮局部有斑塊，內(nèi)膜上有少量炎癥細(xì)胞附著，內(nèi)皮細(xì)胞不完整，中膜外層平滑肌細(xì)胞核、彈性纖維排列不整齊，外膜與中膜分界欠佳；陽性藥組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮基本完整，內(nèi)膜上有單個炎癥細(xì)胞附著，中膜平滑肌細(xì)胞核、彈性纖維排列整齊，外膜與中膜分界欠佳，外膜正常；復(fù)方鉤藤降壓片組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮完整，中膜平滑肌細(xì)胞核、彈性纖維排列整齊，外膜與中膜分界清楚。結(jié)果見圖1。

圖1　各組大鼠胸主動脈病理形態(tài)（HE染色，×400）

4.3復(fù)方鉤藤降壓片對模型大鼠腎動脈病理形態(tài)的影響

空白對照組腎動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮完整，中膜平滑肌細(xì)胞核、纖維完整，外膜正常；模型組腎動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮大多數(shù)完整，局部有缺損，中膜平滑肌細(xì)胞核、纖維排列紊亂，外膜正常；陽性藥組腎動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮完整，中膜平滑肌細(xì)胞核、纖維基本正常，外膜正常；復(fù)方鉤藤降壓片組腎動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮完整，中膜平滑肌細(xì)胞核、纖維排列正常，外膜正常。結(jié)果見圖2。

圖2　各組大鼠腎動脈病理形態(tài)（HE染色，×400）

4.4復(fù)方鉤藤降壓片對模型大鼠胸主動脈壁單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9蛋白表達(dá)的影響

空白對照組胸主動脈壁內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮弱陽性，中膜小部分平滑肌細(xì)胞核弱陽性，外膜纖維部分弱陽性；模型組胸主動脈壁內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮陽性，中膜部分平滑肌細(xì)胞核陽性，外膜纖維陽性；陽性藥組胸主動脈壁內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮輕度陽性，中膜少量平滑肌細(xì)胞核弱陽性，外膜纖維部分弱陽性；復(fù)方鉤藤降壓片組胸主動脈壁內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮輕度陽性，中膜少量平滑肌細(xì)胞核弱陽性，外膜纖維部分弱陽性。陽性顆粒為棕黃色，主要位于細(xì)胞核中，見圖3。空白對照組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮強(qiáng)陽性，中膜少數(shù)平滑肌細(xì)胞核弱陽性，外膜纖維強(qiáng)陽性；模型組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮強(qiáng)陽性，中膜部分平滑肌細(xì)胞核、胞質(zhì)弱陽性，外膜纖維強(qiáng)陽性；陽性藥組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮強(qiáng)陽性，中膜少量平滑肌細(xì)胞核弱陽性，外膜纖維強(qiáng)陽性；復(fù)方鉤藤降壓片組胸主動脈內(nèi)膜與內(nèi)膜上皮強(qiáng)陽性，中膜近內(nèi)膜部平滑肌細(xì)胞核弱陽性，外膜纖維強(qiáng)陽性。陽性顆粒為棕黃色，主要位于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)中，見圖4。與空白對照組比較，模型組胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。見表2。

圖3　各組大鼠胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1病理形態(tài)（免疫組化染色，×400）

圖4　各組大鼠胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MMP-9病理形態(tài)（免疫組化染色，×400）

表2　各組大鼠胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)比較（±s，AOD值）

表2　各組大鼠胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)比較（±s，AOD值）

注：與空白對照組比較，**P＜0.01；與模型組比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別　只數(shù)　MCP-1　MMP-9空白對照組　8　0.45±0.15　0.52±0.24模型組　8　0.77±0.18**　0.88±0.22**陽性藥組　8　0.60±0.11#　0.61±0.04##復(fù)方鉤藤降壓片組　8　0.56±0.14##　0.66±0.17#

5　討論

血管重塑是心血管疾病的靶器官損害的共同病理基礎(chǔ)，貫穿于高血壓病發(fā)生、發(fā)展的整個過程。有研究者利用自發(fā)性高血壓卒中型大鼠腦模型研究血管重塑，發(fā)現(xiàn)動脈壁平滑肌細(xì)胞重新排列和平滑肌細(xì)胞增生，血管反應(yīng)性的改變直接侵犯管腔等均可導(dǎo)致血管擴(kuò)張、管壁肥厚、血管重塑［6］。

有研究顯示，MCP-1、MMP-9等炎癥因子與高血壓病血管重塑密切相關(guān)［7］。MCP-1屬于趨化因子，在眾多SHR模型中，檢測到靶器官內(nèi)MCP-1表達(dá)均增強(qiáng)；有研究顯示，MCP-1對單核/巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞有強(qiáng)烈化學(xué)趨化性［8］。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員中明膠酶的一種，是一種炎癥標(biāo)記物。高血壓時，血壓異常波動容易導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損，并伴有大量的炎性細(xì)胞因子參與炎癥因子的表達(dá)，可刺激MMP-9增強(qiáng)［7］；研究表明，增強(qiáng)MMP-9的表達(dá)和活性，將影響眾多心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展，尤其與高血壓相關(guān)［9-11］；Derosa等［12］發(fā)現(xiàn)高血壓病患者心臟和血液中MMP-9、MMP-2表達(dá)均上調(diào)；Tayebjee等［13］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病患者血漿MMP-9水平在治療前顯著升高，標(biāo)準(zhǔn)治療后均下降，且血漿 MMP-9濃度與心血管危險呈正相關(guān)趨勢。

高血壓病屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”范疇，多為本虛標(biāo)實之證，肝腎虧虛為其本，風(fēng)、瘀為其標(biāo)。復(fù)方鉤藤降壓片是基于陰虛-陽亢-絡(luò)阻機(jī)制而設(shè)立，方中鉤藤清熱平肝、熄風(fēng)定驚，為君藥。川芎活血化瘀、行氣止痛；麥冬養(yǎng)陰生津、滋補(bǔ)肝陰，使肝陽平復(fù)，肝風(fēng)自滅，與川芎共為臣藥。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰、清熱、柔肝、活血通絡(luò)之效。本研究結(jié)果顯示，模型組較空白對照組 MCP-1、MMP-9表達(dá)呈上升趨勢，提示MCP-1、MMP-9參與高血壓病血管重塑。葉氏等［14］發(fā)現(xiàn)復(fù)方鉤藤降壓片能有效地降低 SHR血壓及逆轉(zhuǎn)左室肥厚；能明顯降低胸主動脈中膜厚度，抑制胸主動脈血管重塑；顯著促進(jìn)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，抑制血管重構(gòu)。本研究表明，復(fù)方鉤藤降壓片對SHR具有較好的降壓效果，與前期實驗結(jié)果一致，降壓溫和、平穩(wěn)。該方能減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)控血管重塑，保護(hù)靶器官。此作用可能是通過下調(diào)胸主動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、MMP-9蛋白表達(dá)而實現(xiàn)的。

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Effects of Compound Uncaria Hypotensive Tablets on Expressions of MCP-1 and MMP-9 of Vascular Remodeling in Spontaneously Hypertensive Rats

FENG Jin1，
ZHANG Wen1， QING Jun2，LIU Hui-min3， TAN Yuan-sheng3，4
（1. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha 410007， China； 2. Affiliated Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha 410006， China；3. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China； 4. Hunan Academy of Chinese Medicine，Changsha 410208， China）

Objective To observe the effects of Compound Uncaria Hypotensive Tablets on expressions of MCP-1 and MMP-9 of vascular remodeling in spontaneously hypertensive rats （SHR）； To discuss it possible mechanism of action. Methods Totally 24 12-week old male SHR were randomly divided into SHR model group， Compound Uncaria Hypotensive Tablets group， and positive medicine group， with 8 rats in each group. Another 8 WKY rats were set as normal control group. Medication groups were given relevant medicine for gavage for successive 6 weeks. Noninvasive tail cuff method was used to observe blood pressure； morphological changes in thoracic aorta and renal artery were observed by HE staining； immunohistochemistry was used to detect the protein expressions of MCP-1 and MMP-9 in thoracic aortic wall. Results Protein expressions of MCP-1 and MMP-9 in thoracic aortic wall of SHR model group were significantly higher than those of normal control group （P＜0.01）； Compared with the SHR model group， protein expressions of MCP-1 and MMP-9 in thoracic aortic wall decreased significantly in the medication groups （P＜0.05， P＜0.01）； Compared the Compound Uncaria Hypotensive Tablets group and positive medicinegroup， there was no obvious difference in protein expressions of MCP-1 and MMP-9 in thoracic aortic wall. Conclusion Compound Uncaria Hypotensive Tablets can reduce the blood pressure of SHR， reduce inflammation reaction， and regulate vascular remodeling， which mechanism may be related to down-regulation of expressions of MCP-1 and MMP-9 in SHR aortic endothelial cells.

Compound Uncaria Hypotensive Tablets； spontaneously hypertensive rats； vascular remodeling；MCP-1； MMP-9

R285.5

A

1005-5304（2016）10-0051-05

2016-01-10）

（

2016-02-26；編輯：華強(qiáng)）

國家自然科學(xué)基金（81473616）；湖南省科技廳重點項目（2013SK2025）；湖南省教育廳重點項目（15A142）；湖南省中醫(yī)藥管理局重點項目（201403）；湖南省中藥粉體與創(chuàng)新藥物省部共建國家重點實驗室開放基金（ZYFT201503）

譚元生，E-mail：tys702@126.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.013