胃癌中醫(yī)證候多元分析

孫大志，修麗娟，施俊，矯健鵬，劉龍，岳小強

1.第二軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200003；2.第二軍醫(yī)大學中醫(yī)系，上海 200433

·論著·

胃癌中醫(yī)證候多元分析

孫大志1，修麗娟1，施俊1，矯健鵬1，劉龍2，岳小強1

1.第二軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200003；2.第二軍醫(yī)大學中醫(yī)系，上海 200433

目的探索胃癌的中醫(yī)證候構(gòu)成及其分布規(guī)律。方法在多中心、大樣本臨床流行病學調(diào)查基礎(chǔ)上采集767例胃癌患者四診及臨床資料，建立胃癌中醫(yī)證候數(shù)據(jù)庫，采用因子分析和聚類分析方法探討其證候構(gòu)成及分布規(guī)律。結(jié)果胃癌癥狀以乏力、消瘦、頭暈等全身非特異性表現(xiàn)和上腹不適、噯氣、飽脹或稍食即脹、疼痛、泛酸、納呆等局部表現(xiàn)為主，舌偏紅、苔膩，脈細或弦。剔除癥狀太少和無證可辨者92例，最后675例進入多元分析。初次因子分析篩選出25個證候變量，再次因子分析得到特征根＞1.0的因子10個，累積貢獻率為60.5%；進一步對10個公因子積分進行K-means聚類分析發(fā)現(xiàn)聚為7類時最符合臨床，其中第1～7類的患者人數(shù)分別為165、82、90、79、88、95和76。結(jié)合專業(yè)知識對主要公因子進行分析，分別命名為脾胃氣滯型（24.44%）、氣血兩虛型（12.15%）、脾氣虧虛型（13.33%）、瘀血內(nèi)阻型（11.70%）、痰濕內(nèi)蘊型（13.04%）、脾胃虛寒型（14.07%）、膽胃失和型（11.41%）。結(jié)論多元統(tǒng)計分析結(jié)果提示，胃癌病位在胃，與脾、肝、膽關(guān)系密切，總的病機為本虛標實，正虛為氣、血、陽氣不足，邪實為氣滯、痰濕、瘀血為患。

胃癌；證型；聚類分析；多元分析

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，中醫(yī)藥辨治具有明顯優(yōu)勢。證候是中醫(yī)臨床治療的核心，目前尚缺乏較權(quán)威、大樣本的胃癌證候研究結(jié)果，這成為制約臨床胃癌中醫(yī)診治療效提高的瓶頸?；诖?，本研究在大樣本臨床流行病學調(diào)查基礎(chǔ)上，針對證候復(fù)雜性，嘗試借助多元分析等數(shù)理手段探索其證候規(guī)律。

1　資料與方法

1.1研究對象

所有患者來源于2012年12月-2015年1月第二軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科、上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腫瘤科和上海市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科門診和住院患者。共收集胃癌患者767例，男488例，女279例，年齡20～85歲，平均年齡52.5歲。均明確診斷并經(jīng)病理證實，其中0期1例，Ⅰ期15例，Ⅱ期58例（ⅡA 20例、ⅡB 38例），Ⅲ期424例（ⅢA 128例、ⅢB 225例、ⅢC 71例），Ⅳ期269例。

1.2納入標準

病理證實為胃癌的患者，臨床分期按國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會（UICC/AJCC）胃癌TNM分期標準（2010）［1］為0～Ⅲ期，愿意配合調(diào)查。

1.3排除標準

不能自我表達主觀感受及不適癥狀者，如昏迷患者；合并有重度心功能不全、尿毒癥等影響胃癌相關(guān)證候疾病。

1.4樣本含量的估算

多因素分析的樣本含量一般是變量數(shù)的 5～10倍，本研究經(jīng)過數(shù)據(jù)處理后參與統(tǒng)計分析的證候變量為61項，符合多元分析的要求。

1.5調(diào)查表的設(shè)計

根據(jù)前期文獻調(diào)研結(jié)果，參考《中醫(yī)內(nèi)科學》［2］和《中醫(yī)診斷學》［3］及前期證候研究觀察表［4］，制定調(diào)查項目，包括一般項目及中醫(yī)證候變量如癥狀、體征和舌象等。

1.6數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計學方法

采用Excel2007建立數(shù)據(jù)錄入平臺，雙人錄入數(shù)據(jù)的方法建立數(shù)據(jù)庫。采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件對證候變量進行因子分析和K-means聚類。

2　結(jié)果

2.1證候變量頻數(shù)分布

2.1.1頻率＞10%的證候變量767例胃癌患者中，常見證候變量頻率為：乏力458（59.7%），上腹部不適407（53.1%），消瘦399（52.0%），噯氣393（51.2%），飽脹感或稍食即脹345（45.0%），疼痛293例（38.2%），口干 286（37.3%），泛酸 267（34.8%），頭暈 258 （33.6%），納呆238（31.0%），口苦217（28.3%），畏寒怕冷194（25.3%），呃逆181（23.6%），失眠166 （21.6%），惡心165（21.5%），盜汗137（17.9%），便秘136（17.7%），面色萎黃115（15.0%），自汗104 （13.6%），四末不溫101（13.2%），嘔吐95（12.4%），情緒易怒93（12.1%），腹瀉77（10.0%）。

2.1.2舌象變量頻數(shù)分布舌質(zhì)：舌色紅 172 （22.4%），舌色紫111（14.5%），舌色淡白82（10.7%）；舌苔：舌苔膩215（28.0%），舌苔厚106（13.8%），舌苔黃91（11.9%）；舌下絡(luò)脈：迂曲110（14.3%）。

2.1.3脈象變量頻數(shù)分布細脈 338（44.1%），弦脈326（42.5%），滑脈132（17.2%），緩脈92（12.0%）。

2.2初次因子分析

因子分析要求2個以上癥狀才可以通過相關(guān)矩陣來計算相關(guān)系數(shù)，結(jié)合中醫(yī)臨床，當患者癥狀（包含體征，如舌象、脈象）≤3時，可認為臨床癥狀非常輕微，接近于無明顯不適。因此，將證候總積分≤3 的92例（12.1%）患者歸為癥狀太少和無證可辨，不參與因子分析。其余675例患者經(jīng)KMO and Bartlett's檢驗得出 R=0.610（P=0.000），基本滿足因子分析要求。其中特征根＞1.0的公因子共12個，累積貢獻率為56.9%。碎石圖見圖1。

結(jié)合專業(yè)知識判斷，取每個公因子中載荷＞0.4的癥狀作為主癥對因子進行解釋比較符合臨床，剔除弦脈、便秘、納呆、失眠、情緒易怒5個證候變量。進一步分析發(fā)現(xiàn)，公因子11緩脈與細脈是2個相互排斥的變量組合且無特定中醫(yī)證候歸類，公因子 12自汗、盜汗這2個變量無特定的中醫(yī)證候歸類，且公因子11、12對因子的累計貢獻率很小，因此再次剔除緩脈、細脈、自汗、盜汗4個證候變量。

圖1　初次因子分析的碎石圖

2.3再次因子分析

再次對25個證候變量進行因子分析，KMO and Bartlett's檢驗R=0.597（P=0.000），可以進行因子分析。共提取特征根＞1.0的因子10個，累積貢獻率為60.5%。采用具有 kaiser標準化的正交旋轉(zhuǎn)法旋轉(zhuǎn)，模型在8次迭代后收斂，各公因子的主癥及載荷分析見表1。公因子1：惡心0.881，嘔吐0.864，具有胃氣上逆的病機特點。公因子2：舌苔膩0.794，舌苔厚0.742，滑脈0.597，具有痰濕內(nèi)蘊的證候特征。公因子3：頭暈0.699，乏力0.595，腹瀉0.532，舌色淡白0.509，具有脾氣虧虛的證候特征。公因子4：舌色紫0.795，舌下脈絡(luò)迂曲0.782，具有血瘀的證候特征。公因子5：四末不溫0.776，畏寒怕冷0.732，具有脾胃虛寒的證候特征。公因子6：噯氣0.776，呃逆0.680，泛酸0.518，具有肝氣犯胃的證候特征。公因子7：面色萎黃0.770，消瘦0.631，具有氣血兩虛的證候特征。公因子8：舌色紅0.741，舌苔黃0.593，具有內(nèi)熱的病機特點。公因子9：飽脹感或稍食即脹0.742，上腹部不適0.579，疼痛0.437，具有脾胃氣滯的證候特征。公因子10：口苦0.805，口干0.632，具有膽郁的證候特點，其中公因子1、8和10根據(jù)其主癥難以進行明確的證候歸類。

表1　再次因子分析提取的10個公因子載荷

2.4聚類分析

由于上述因子分析得出的是臨床中的基本證素，尚不能體現(xiàn)臨床實際證候的全貌，因此，我們又運用聚類分析的方法，對參加第 2次因子分析的675例患者的10個公因子得分進行K-means聚類，由此得出由各證素組合而成的胃癌常見復(fù)合證型。本研究嘗試將胃癌證候聚類為3～8類，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當聚為7類時最符合臨床實際（檢驗結(jié)果見表2），其中第1～7類的患者人數(shù)分別為165、82、90、79、88、95和76。

表2　方差分析結(jié)果

再進一步結(jié)合專業(yè)知識，取類別中心距離＞0.4的公因子作為主要公因子對每一類進行解釋時比較合理（見表3）。第1類證候主要公因子為公因子9，包括飽脹感或稍食即脹、上腹部不適、疼痛3個主癥，符合脾胃氣滯證的表現(xiàn)；第2類證候主要公因子為公因子7，包含面色萎黃、消瘦2個主癥，符合氣血兩虛證的表現(xiàn)；第3類證候主要公因子為公因子3，包含頭暈、乏力、腹瀉3個主癥，符合脾氣虧虛證的表現(xiàn)；第4類證候主要公因子為公因子4，包含舌色紫、舌下絡(luò)脈迂曲2個主癥，符合瘀血內(nèi)阻證的表現(xiàn)；第5類證候主要公因子為公因子2，包含舌苔膩、舌苔厚、滑脈3個主癥，符合痰濕內(nèi)蘊證的表現(xiàn)；第6類證候主要公因子為公因子5，包含四末不溫、畏寒怕冷2個主癥，符合脾胃虛寒證的表現(xiàn)，第7類證候主要公因子包括公因子6（包括噯氣、呃逆、泛酸3個主癥）、公因子8（包括舌色紅、舌苔黃2個主癥）和公因子10（包含口苦、口干2個主癥），符合膽胃失和證的表現(xiàn)。

表3　經(jīng)過45次迭代后的最終類中心

2.5每一類證候及其變量的頻數(shù)分布

2.5.1脾胃氣滯證飽脹感或稍食即脹 117 （70.91%）、噯氣 105（63.64%）、上腹部不適 102 （61.82%）、泛酸90（54.55%）、消瘦89（53.94%）、疼痛 86（52.12%）、乏力 76（46.06%）、口干 64 （38.79%）。

2.5.2脾胃虛寒證畏寒怕冷 79（83.16%）、四末不溫 76（80.00%）、乏力 67（70.53%）、口干 51 （53.68%）、頭暈48（50.53%）、消瘦48（50.53%）、噯氣43（45.26%）、飽脹感或稍食即脹45（47.37%）、泛酸34（35.79%）、上腹部不適32（33.68%）。

2.5.3脾氣虧虛證乏力 82（91.11%）、頭暈 70 （77.78%）、噯氣 61（67.78%）、上腹部不適 56 （62.22%）、舌色淡白50（55.56%）、納呆44（48.89%）、腹瀉36（40.00%）、消瘦32（35.56%）。

2.5.4痰濕內(nèi)蘊證舌苔膩84（95.45%）、滑脈66（75.00%）、飽脹感或稍食即脹 61（69.32%）、上腹部不適58（65.91%）、舌苔厚57（64.77%）、消瘦55 （62.50%）、乏力50（56.82%）、疼痛42（47.73%）、口干 37（42.05%）、噯氣 35（39.77%）、納呆 35 （39.77%）、口苦34（38.64%）、泛酸32（36.36%）、惡心30（34.09%）

2.5.5氣血兩虛證消瘦 77（93.90%）、面色萎黃73（89.02%）、乏力70（85.37%）、疼痛58（70.73%）、噯氣52（63.41%）、上腹部不適54（65.85%）、納呆42（51.22%）、口干 41（50.00%）、畏寒怕冷 38 （46.34%）、頭暈33（40.24%）、泛酸33（40.24%）、飽脹感或稍食即脹32（39.02%）、口苦29（35.37%）、惡心26（31.71%）。

2.5.6瘀血內(nèi)阻證舌色紫 65（82.28%）、舌下脈絡(luò)迂曲65（82.28%）、上腹部不適53（67.09%）、乏力44（56.70%）、消瘦44（56.70%）、疼痛42（53.16%）、飽脹感或稍食即脹33（41.77%）、噯氣30（37.97%）、惡心27（34.18%）、口干26（32.91%）、呃逆26（32.91%）2.5.7膽胃失和證舌苔黃 58（75.32%）、舌色紅57（74.03%）、乏力52（67.53%）、噯氣47（61.04%）、消瘦 43（55.84%）、口干 42（54.55%）、口苦 42 （54.55%）、頭暈 39（50.65%）、上腹部不適 37 （48.05%）、舌苔膩33（42.86%）、泛酸31（40.26%）、呃逆30（38.96%）、飽脹感或稍食即脹27（35.06%）、納呆25（32.47%）、舌苔厚24（31.17%）。

上述 7個證型患者覆蓋全部患者的 88.0% （675/767），其中脾胃氣滯型24.44%（165/675）、氣血兩虛型 12.15%（82/675）、脾氣虧虛型 13.33% （90/675）、瘀血內(nèi)阻型11.70%（79/675）、痰濕內(nèi)蘊型13.04%（88/675）、脾胃虛寒型14.07%（95/675）、膽胃失和型 11.41%（77/675）。上述證型分布體現(xiàn)了胃癌虛實夾雜的基本病機，初病在胃，涉及脾、肝、膽，正虛為氣、血、陽氣不足，邪實則為氣滯、痰濕、瘀血為患。

3　討論

胃癌在我國發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，死亡率占第2位［5］，大多數(shù)患者明確診斷時已是中晚期。目前，針對中晚期胃癌缺乏有效的根治性治療方案，放化療雖然對延長生存期有一定作用，但許多患者因腫瘤造成的機體衰弱而無法耐受。中醫(yī)辨證論治在改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢。目前中醫(yī)藥對胃癌的辨治方案極不統(tǒng)一，證候分型種類多，已成為制約臨床胃癌中醫(yī)療效提高和成果推廣的瓶頸。

同時，中醫(yī)證候是一個“非線性的、多維多階的、可以無限組合的復(fù)雜巨系統(tǒng)，用線性研究的辦法無法規(guī)范它”的觀點已經(jīng)被越來越多的人們所接受［6］，傳統(tǒng)數(shù)理統(tǒng)計方法很難從整體上把握證候的全貌。近年來，隨著統(tǒng)計學的發(fā)展，因子分析、聚類分析等多元統(tǒng)計手段越來越多被引入中醫(yī)證候研究領(lǐng)域。因子分析是將具有錯綜復(fù)雜關(guān)系的變量（或樣品）綜合為數(shù)量較少的幾個因子，以再現(xiàn)原始變量與因子之間的相互關(guān)系，探討多個能夠直接測量，并且具有一定相關(guān)性的實測指標是如何受少數(shù)幾個內(nèi)在的獨立因子所支配的，同時根據(jù)不同因子還可以對變量進行分類，屬于多元分析中處理降維的一種統(tǒng)計方法，可以有效實現(xiàn)對證候變量中主癥的篩選。聚類分析是一種探索性的統(tǒng)計分析方法，通過聚類分析，可以把數(shù)據(jù)分成若干個類別，使類別內(nèi)部的差異盡可能小，類別間的差異盡可能大。尤其是該方法可以同時處理很多個變量情況下的分類問題，而K-means聚類法可以用于大量數(shù)據(jù)進行聚類分析的情形［7］。

基于上述分析，本研究在大樣本臨床流行病學調(diào)查基礎(chǔ)上收集胃癌患者臨床證候資料，并針對證候的復(fù)雜性，借助因子分析將復(fù)雜證候簡單化，同時再通過聚類分析，將多個單一證候要素進行有機組合，表達出證候的不同內(nèi)涵［8］。本研究首先借助因子分析對證候變量進行降維、降噪處理，在第2次因子分析獲得10個公因子，結(jié)合專業(yè)知識分析，它們體現(xiàn)了胃氣上逆、痰濕內(nèi)蘊、脾氣虧虛、瘀血內(nèi)阻、脾胃虛寒、肝氣犯胃、氣血兩虛、內(nèi)熱和脾胃氣滯的證候或病機，獲得了構(gòu)成胃癌證候的基本證素信息。進一步對上述10個公因子的得分進行K-means聚類，總結(jié)其臨床證候分布規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當結(jié)果聚為7類時最符合臨床，其中第1～7類的患者人數(shù)分別為165、82、90、79、88、95和 77，分別對應(yīng)脾胃氣滯證、氣血兩虛證、脾氣虧虛證、瘀血內(nèi)阻證、痰濕內(nèi)蘊證、脾胃虛寒證和膽胃失和證。上述證候規(guī)律符合胃癌的基本病機，體現(xiàn)了胃癌患者病位在胃，涉及脾、肝、膽。多在胃腑失和基礎(chǔ)上，影響脾之運化，脾胃虧虛，遂釀濕生痰，阻滯氣滯，影響血行；土虛木乘，又易出現(xiàn)肝氣犯胃或膽胃失和的情況；后期氣損及陽、化源不足，又會出現(xiàn)陽虛、氣血兩虛等情況。本研究是基于多元分析對胃癌證候規(guī)律的初步嘗試，其結(jié)果的可靠性還有待進一步的臨床驗證。

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Multivariate Analysis on TCM Syndromes of Gastric Cancer

SUN Da-zhi1， XIU Li-juan1， SHI Jun1，JIAO Jian-peng1， LIU Long2， YUE Xiao-qiang1
（1. Department of Traditional Chinese Medicine， The Second Affiliated Hospital of Second Military Medical University， Shanghai 200003， China； 2. Department of Traditional Chinese Medicine， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China）

Objective To explore the composition and distribution law of TCM syndromes in gastric cancer. Methods Based on the multicenter and large-sample clinical epidemiological investigation， the four methods of diagnosis of and clinical materials of 767 cases of gastric cancer were collected， and the database of TCM syndromes in gastric cancer was establish. Factor analysis and clustering analysis were used to explore composition and distribution law of TCM syndromes in gastric cancer. Results Gastric cancer symptoms mainly included fatigue，weight loss， dizziness and other non-specific systemic manifestation， and epigastria discomfort， belching， fullness or eating just a little swelling， pain， acid regurgitation， loss of appetite and other local manifestations. At the same time，the red tongue， moss greasy， pulse fine or string and other traditional Chinese medicine signs were also included. Eliminating 92 cases with too little symptoms， 675 cases were under multivariate analyzed. 25 syndrome variables were selected after initial factor analysis， again through factor analysis 10 factors with eigenvalues more than 1.0 were obtained and the cumulative contribution rate was 60.5%. Through further K-means clustering analysis on 10 common factor integrals， it was found that when all the cases were clustered into 7 classes consistent with clinical practice most. The numbers of patients with the 1-7 type were 165， 82， 90， 79， 88， 95 and 76， respectively. Analysis on the main factors in the combination of professional knowledge， the 7 types were named as the syndrome of spleen and stomach qi stagnation （24.44%）， the syndrome of qi and blood deficiency （12.15%）， the syndrome of spleendeficiency （13.33%）， the syndrome of blood stasis （11.70%）， the syndrome of phlegm dampness （13.04%）， the syndrome of deficiency cold of spleen and stomach （14.07%）， the syndrome of incoordination between liver/gallbladder and stomach （11.41%） respectively. Conclusion The results of multivariate analysis suggests that the location of gastric cancer is in the stomach， and closely related to spleen， liver and gallbladder. The general pathogenesis is asthenia in origin and asthenia in superficiality. The deficiency lies in qi， blood and yang qi， while asthenia superficiality owes to stagnation of qi， phlegm and blood stasis.

gastric cancer； syndrome type； clustering analysis； multivariate analysis

R273.52

A

1005-5304（2016）10-0016-05

2015-12-07）

（

2016-01-11；編輯：陳靜）

國家自然科學基金（81273910）；上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃（ZY3-CCCX-3-3038）

岳小強，E-mail：yuexiaoqiang@163.com

DOl：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.10.005