血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)水平在宮頸鱗癌中的臨床意義

方繩權(quán)　陳海燕　高　敏　孫淑華.湖北省腫瘤醫(yī)：婦瘤科，湖北武漢430079曰.武漢大學(xué)中南醫(yī)：放化療科，湖北武漢43007

血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)水平在宮頸鱗癌中的臨床意義

方繩權(quán)1陳海燕1高敏2孫淑華1
1.湖北省腫瘤醫(yī)：婦瘤科，湖北武漢430079曰2.武漢大學(xué)中南醫(yī)：放化療科，湖北武漢430071

目的探討血清堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）水平與宮頸鱗癌同期放化療效果的關(guān)系。方法選擇2013年3月~2014年8月在湖北省腫瘤醫(yī)：經(jīng)病理確診的92例中晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，采用酶聯(lián)免疫吸附分析法測定患者血清bFGF基線水平以及同期放化療后3個月的血清bFGF水平，分析bFGF水平與臨床療效的關(guān)系。結(jié)果宮頸癌患者血清bFGF基線水平為（103.36依34.32）滋g/L，血清bFGF的水平與腫瘤的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P<0.05）曰bFGF水平與療效相關(guān)，完全緩解者放化療前后bFGF水平均明顯低低于部分緩解及進(jìn)展的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。分層分析結(jié)果示，血清bFGF高水平患者較低水平患者，其臨床分期較晚堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及1年進(jìn)展或死亡者較多堯較高，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論血清bFGF水平對宮頸癌同期放化療預(yù)后有一定的預(yù)測價值。

堿性成纖維細(xì)胞刺激因子；宮頸癌；放化療

［Avsteact］Ovjective To explore the relationship between basic expression level of fibroblast growth factor(bFGF)and the therapeutic efficacy of concurrent chemoradiotherapy(CCRT)in cervical squamous cell carcinomas(CSCC).M ethods Ninety-two patients with advanced CSCC from March 2013 to August 2014 confirmed by pathologically diagnosis in Hubei Cancer Hospitalwere enrolled in the study.The baseline expression level of serum bFGF and the expression of 3 months after chemoradiotherapy weremeasured by enzyme-linked immunosorbent assay,and its relationship with the clinical curative effectwas analyzed.Results Patientswith CSCC had a significantly higher baseline level of serum bFGF[(103.36依34.32)滋g/L],the level was closely related to tumor differentiation and lymph nodemetastasis(P< 0.05).The level was also showed a close relationship with the therapeutic efficacy,bFGF level of patients with com—plete remission was lower than those with partial remission and progress of disease before or after CCRT,the differ—enceswere statistically significant(P<0.05).Stratification analysis showed that,compared with patientswith low levels of bFGF,patientswith high levels of bFGF had a later clinical stages,more lymph nodemetastasis,and higher rate of the progress or death in one year,the differenceswere statistically significant(P<0.01).Conclusion Level of serum bFGF has a certain predictive value for the prognosis of CCRT in patientswith CSCC.

［Key woeds］Basic fibroblast growth factor;Cervical squamous cell carcinomas;Chemoradiotherapy

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，惡性腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）是目前認(rèn)為極有活性的血管生成因子之一，它對內(nèi)皮細(xì)胞有促分裂和趨化作用，刺激內(nèi)皮細(xì)胞膠原酶和纖維蛋白酶，能降解基底膜，并誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞向三維膠原基質(zhì)中遷移，形成毛細(xì)血管腔狀結(jié)構(gòu)的同時，與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子促血管形成有協(xié)同作用[1]。

1　對象與方法

1.1對象

選擇2013年3月~2014年8月在湖北省腫瘤醫(yī)：（以下簡稱野我：冶）婦瘤科住：治療的且經(jīng)病理確診的宮頸鱗狀細(xì)胞癌中晚期患者92例為宮頸癌組，卡氏評分>70分，臨床分期標(biāo)準(zhǔn)參照國際婦科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)。排除轉(zhuǎn)移性腫瘤堯合并其他嚴(yán)重全身性疾病堯伴發(fā)其他惡性腫瘤堯遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移者。本次研究均經(jīng)患者本人和/或家人知情同意，并經(jīng)我：醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2治療方法

所有入組患者均行同期放化療，其中體外行調(diào)強放療。體外放療的靶區(qū)定義：淤腫瘤靶體積（GTV）：指臨床或影像學(xué)檢查時發(fā)現(xiàn)的原發(fā)灶腫瘤和盆腔轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)腫瘤的病變范圍。于臨床靶體積（CTV）：包括子宮體堯?qū)m頸堯陰道等原發(fā)腫瘤區(qū)域及盆腔淋巴引流區(qū)域，影像學(xué)檢查可疑腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者包括照射腹主動脈淋巴結(jié)區(qū)域。盂計劃靶體積（PTV）：以CTV為基礎(chǔ)，向前堯后堯左堯右方向各外延5 mm，頭堯腳方向各外延5mm形成。放療計劃：調(diào)強放療組：根據(jù)影像資料勾畫靶區(qū)后，由物理師完成三維放療計劃設(shè)計。調(diào)強放療的治療計劃采用9個共面射野，予6mV X線照射。放療期間予順鉑40mg/m2每周1次增敏化療，共6個療程。并加192Ir高劑量率后裝治療。體外照射1.8 Gy/次，5次/周，宮旁總劑量45 Gy。體外照射1~2周后同時行腔內(nèi)后裝治療（后裝當(dāng)日不行外照射），2次/周，A點劑量3 Gy，共12次后裝治療，A點總劑量36 Gy。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法

記錄所有研究對象基線資料：一般資料堯腫瘤的分期堯分級堯腫瘤大小堯血清腫瘤標(biāo)志物。對所有研究對象采集治療前（或體檢時）的空腹血液樣品，另采集同期放化療治療結(jié)束3個月后的宮頸癌患者空腹血液樣品，采用酶聯(lián)免疫吸附分析法，試劑盒購自武漢博士德公司，檢測所有采集的血液樣品的bFGF的水平。

1.4療效評價及隨訪

近期療效按WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)：淤完全緩解：腫瘤完全消失超過1個月曰于部分緩解：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小逸50%，其他病變無增大，持續(xù)超過1個月曰盂進(jìn)展：病變腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積增大>25%。分別于患者治療結(jié)束后3個月和1年對患者腫瘤消退情況進(jìn)行療效評價。腫瘤直徑主要依據(jù)盆腔磁共振檢查來測定。完成治療的宮頸癌患者進(jìn)行為期1年門診隨訪，了解疾病變化情況，1年隨訪率為100%，其中2例死亡，3例進(jìn)展。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)依標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗曰計數(shù)資料用率表示，組間比較采用字2檢驗曰采用受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)行bFGF水平分組曰以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

宮頸癌患者血清bFGF基線水平為（103.36依34.32）滋g/L，血清bFGF的水平與腫瘤的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P<0.05），bFGF水平與療效相關(guān)，完全緩解者的bFGF于治療前堯后都明顯低表達(dá)，且進(jìn)展或死亡者血清bFGF的水平明顯增高。

2.1患者治療前空腹血清bFGF的水平與患者臨床指標(biāo)相關(guān)性

92例宮頸癌患者中，腫瘤分化程度差及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的bFGF水平較腫瘤分化程度高及無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）曰腫瘤直徑逸4 cm者的bFGF水平較約4 cm者高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1　宮頸癌患者臨床指標(biāo)與bFGF基線水平的比較（滋g/L，x±s）

2.2不同治療效果患者治療前后bFGF水平的比較

92例宮頸癌患者同期放化療后3個月，84例完全緩解（占91%）堯6例部分緩解堯2例進(jìn)展。不同治療效果的患者治療前堯后血清bFGF的水平不同，其中完全緩解者治療前bFGF水平最低，進(jìn)展者最高，完全緩解治療前血清bFGF水平明顯低于部分緩解及進(jìn)展的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）曰同時治療后，完全緩解bFGF水平最低，進(jìn)展者的bFGF水平最高，完全緩解治療后血清bFGF水平明顯低于部分緩解及進(jìn)展的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2　不同療效患者放化療前后血清bFGF水平比較（滋g/L，x±s）

2.3不同bFGF基線水平與宮頸鱗癌患者治療后1年的療效

血清bFGF基線水平以ROC曲線下面積最大時的值，即107.52滋g/L為界分為高水平組（逸107.52滋g/L）和低水平組（約107.52滋g/L）。隨訪1年，高水平組（23例，5例進(jìn)展，其中死亡2例），低水平組（69例，3例進(jìn)展，無死亡病例）。分層分析結(jié)果示，血清bFGF高水平組患者較低水平組患者，其臨床分期較晚堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及1年進(jìn)展或死亡者較多，差異均有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

表3　不同血清bFGF水平患者臨床分期、淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況比較（例）

3　討論

bFGF是人體組織中存在的一種正常而微量的物質(zhì)，在體內(nèi)分布廣泛[2]。其可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞分化堯誘導(dǎo)新血管形成堯促進(jìn)創(chuàng)傷組織修復(fù)等[3]。腫瘤血管生成主要是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的某些血管生長因子所誘導(dǎo)的，bFGF是重要的血管生長因子，與腫瘤的血管生成密切相關(guān)[4]，是細(xì)胞生長堯分化和血管形成的重要促進(jìn)因子[5]。

bFGF能激活的經(jīng)典通路如MEK/ERK及PI3K/ PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與腫瘤細(xì)胞增殖堯凋亡及轉(zhuǎn)化等密切相關(guān)[6]。Bijnsdorp等[7]研究表明，bFGF堯IL-8能增加內(nèi)皮細(xì)胞TP活動，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞形成新的血管，刺激內(nèi)皮細(xì)胞遷移和侵襲。bFGF可以促進(jìn)多種細(xì)胞的有絲分裂活動，而且可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。在腫瘤細(xì)胞中，bFGF以自分泌的方式促進(jìn)有絲分裂和血管的發(fā)生。bFGF的表達(dá)與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)，如結(jié)直腸癌堯卵巢癌[8]堯胰腺癌堯乳腺癌[9]等曰在子宮內(nèi)膜癌中，bFGF的表達(dá)與腫瘤的分期堯分級堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[10]。bFGF在肺癌中高表達(dá)，且與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后相關(guān)[11]。陳文慧等[12]發(fā)現(xiàn)bFGF/FGFR信號通路可以促進(jìn)血管新生和細(xì)胞凋亡，靶向性抗bFGF抗體堯FGFR抗體劑，可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新血管形成，阻斷腫瘤生長的營養(yǎng)和轉(zhuǎn)移途徑。

bFGF與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，Kaikai等[13]體外實驗研究發(fā)現(xiàn)bFGF還可以通過JNK/SAPK信號通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成。研究表明bFGF在多種腫瘤中高表達(dá)，如子宮內(nèi)膜癌[14]堯尤文肉瘤[15]。惡性腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）是已知的促進(jìn)血管生成最重要的調(diào)控因子之一，bFGF可以通過刺激VEGF的生成促進(jìn)腫瘤微血管的生成，調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移等[16-18]。Nakawatari等[19]研究發(fā)現(xiàn)bFGF表達(dá)的變化可能與宮頸癌患者放射治療的效果有關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤分化程度差堯有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清bFGF水平明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明血清bFGF水平與宮頸癌的分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，分化程度越差堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，其血清bFGF水平越高。羅春芳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，bFGF的表達(dá)與腫瘤的宮旁浸潤堯組織學(xué)分級情況明顯相關(guān)，提示bFGF是宮頸癌血管生成的重要因子，在血管生成過程中發(fā)揮重要作用，bFGF可作為判斷宮頸癌生物學(xué)行為的客觀指標(biāo)。與本研究結(jié)果相似。

在92例宮頸癌患者同期放化療患者中，84例完全緩解堯6例部分緩解堯2例進(jìn)展。研究結(jié)果可見，完全緩解者治療前堯后血清bFGF水平明均顯低于部分緩解組及進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05。提示血清bFGF水平與宮頸癌治療效果相關(guān)，療效好者血清水平低。

本研究還顯示，血清bFGF高水平者，其分期相對偏晚堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者相對較多，而且1年期的進(jìn)展或死亡發(fā)生率較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示血清bFGF水平與宮頸癌的臨床分期堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移堯治療效果密切相關(guān)，分期越晚堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高堯治療效果越差，其血清bFGF水平越高。

綜上所述，bFGF不僅在宮頸鱗癌中高表達(dá)，而且治療前血清bFGF含量與宮頸癌的病理分級堯淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床療效相關(guān)。血清bFGF的高水平的宮頸癌患者預(yù)后較差，因此測定血清的bFGF水平對病情程度的判斷及同期放化療的預(yù)后有一定的參考價值。

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Clinical significance of vFGF expeession in ceevical squamous cell caecinomas

FANG Shengquan1CHEN Haiyan1GAOMin2SUN Shuhua1

1.Department of Gynecologic Oncology,Hubei Cancer Hospital,Hubei Province,Wuhan 430079,China;2.Department of Radiation and Chemotherapy,Zhongnan Hospital ofWuhan University,Hubei Province,Wuhan 430071,China

R737.33

A

1673-7210（2016）08（c）-0105-04

2016-05-16本文編輯：任念）

湖北省自然科學(xué)基金項目（ZRY1445）。

方繩權(quán)（1975.3-），男，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)：2012級腫瘤學(xué)專業(yè)在讀博士研究生曰研究方向：婦科腫瘤。

高敏（1977.3-），女，博士，主要從事惡性腫瘤放化療的基礎(chǔ)及臨床研究。