被神經(jīng)性毒劑染毒的蛋白IgG中有機(jī)磷加合物的研究

孫鳳娟，盧曉剛，高潤(rùn)利，王紅梅，裴承新

（國(guó)民核生化災(zāi)害防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 1044信箱 102205）

被神經(jīng)性毒劑染毒的蛋白IgG中有機(jī)磷加合物的研究

孫鳳娟，盧曉剛，高潤(rùn)利，王紅梅*，裴承新*

（國(guó)民核生化災(zāi)害防護(hù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 1044信箱 102205）

本文對(duì)IgG與神經(jīng)性毒劑的加合物進(jìn)行了研究。用過(guò)量的神經(jīng)性毒劑（沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林）對(duì)IgG（人、大鼠IgG）進(jìn)行體外染毒，用胰蛋白酶進(jìn)行酶解，所得樣品用Q Exactive LC-MS/MS方法進(jìn)行分析鑒定，發(fā)現(xiàn)了IgG與神經(jīng)性毒劑的加合物肽段。其中，從人的IgG中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)被標(biāo)記的肽段，從大鼠的IgG中發(fā)現(xiàn)了1個(gè)被標(biāo)記的肽段，另外，還從肽段的二級(jí)譜圖中發(fā)現(xiàn)了酪氨酸加合物的特征離子碎片。本文首次發(fā)現(xiàn)了被神經(jīng)性毒劑標(biāo)記的IgG肽段，進(jìn)而說(shuō)明IgG是鑒定神經(jīng)性毒劑中毒的一類重要的標(biāo)記蛋白。

IgG，神經(jīng)性毒劑，加合物

1　引言

神經(jīng)性毒劑是一類可以破壞人神經(jīng)系統(tǒng)正常傳導(dǎo)功能的毒劑，對(duì)體內(nèi)乙酰膽堿酯酶具有強(qiáng)烈的抑制作用［1，2］，大劑量急性中毒［3］可使人呼吸中樞麻痹而死亡［4］，小劑量慢性中毒可引起記憶力減退、學(xué)習(xí)能力退化、疲勞、抑郁以及帕金森綜合癥等。神經(jīng)性毒劑進(jìn)入人體后，除了能與乙酰膽堿酯酶作用生成加合物外，還能與其它蛋白作用生成加合物，雖然其他蛋白與神經(jīng)性毒劑作用后生物體并沒(méi)有中毒癥狀出現(xiàn)，但生成的加合物卻能鑒定神經(jīng)性毒劑的中毒。這些蛋白主要有白蛋白［5-7］、轉(zhuǎn)鐵蛋白［8］、微管蛋白［9］、丁酰膽堿酯酶［10，11］和各種絲氨酸水解酶等。

神經(jīng)性毒劑與蛋白加合物的鑒定主要依賴于各種質(zhì)譜技術(shù)，如MALDI-TOF-TOF技術(shù)［12，13］、LC-MS/MS技術(shù)［14］、UHPLC-MS/MS技術(shù)［15］。隨著科技的日益成熟，超高分辨質(zhì)譜越來(lái)越多地應(yīng)用到加合物的檢測(cè)中，因此更多的可以與神經(jīng)性毒劑作用的蛋白被發(fā)現(xiàn)。本實(shí)驗(yàn)采用先進(jìn)的Q Exactive四極桿-靜電場(chǎng)軌道阱高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)Q-Exactive LC-MS/ MS［16，17］，對(duì)經(jīng)神經(jīng)性毒劑（沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林）染毒的IgG（人IgG與大鼠IgG）的胰蛋白酶酶解產(chǎn)物進(jìn)行了分析，將得到的一級(jí)和二級(jí)高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)利用Discoverer 1.4軟件在UNIPROT的IgG數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行比對(duì)鑒定，根據(jù)精確質(zhì)量數(shù)、同位素分布、二級(jí)質(zhì)譜圖相關(guān)性等對(duì)可能的加合物肽段進(jìn)行了定性分析，發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)性毒劑結(jié)合的加合物肽段。其中從人IgG中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)可以生成加合物的肽段，從大鼠IgG中發(fā)現(xiàn)了1個(gè)可生成加合物的肽段。通過(guò)對(duì)二級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)分析，確定了它們的結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)對(duì)質(zhì)譜數(shù)據(jù)手動(dòng)分析，找到了沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林幾種毒劑與酪氨酸加合物的特征離子碎片，這些離子碎片對(duì)神經(jīng)性毒劑位點(diǎn)的鑒定起到?jīng)Q定性作用。能與神經(jīng)性毒劑作用的IgG中的加合物肽段，為本文首次發(fā)現(xiàn)，它為神經(jīng)性毒劑中毒后的檢測(cè)提供了一種新的蛋白，也為鑒定神經(jīng)性毒劑抗體的研究提供了新的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。圖1為沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林的結(jié)構(gòu)式。

圖1　沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林的結(jié)構(gòu)式

2　實(shí)驗(yàn)部分

2.1儀器與試劑

Q Exactive LC-MS/MS高分辨質(zhì)譜系統(tǒng)，帶有Ultimate 3000 RSLC nano液相系統(tǒng)，Xcalibur工作站和Proteome Discoverer 1.4軟件（美國(guó)Thermo Fisher公司）； ALPHA 2-4 Christ冷凍干燥機(jī)（德國(guó)Martin Christ公司）； AS 185離心機(jī)（AS ONE株式會(huì)社）；FE20 pH計(jì)（瑞士Mettler Toledo公司）；Heidolph MR-3001K加熱儀（德國(guó)Heidolph公司）；透析袋［MWCO］=8，000-14，000（北京索萊寶科技有限公司）；0.5 mL 10 kD超濾管（美國(guó)Milipore公司）。

人IgG、大鼠IgG、二硫蘇糖醇、碘乙酰胺（北京索萊寶科技有限公司）；胰蛋白酶（德國(guó)Roche公司）；沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林（本重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供）；乙腈（HPLC純）、甲酸（德國(guó)J&K公司）；磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、異丙醇等，均為市售分析純（北京化學(xué)試劑公司）。

2.2樣品的制備

將沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林用異丙醇溶解，配成10 mg/ mL的溶液；用pH 7.4的磷酸二氫鉀與磷酸氫二鉀的緩沖液溶解人IgG（或大鼠IgG），配成1 mg/mL的溶液；取四份IgG溶液，每份0.25 mL，向每份IgG溶液中分別加入沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林的溶液15 μL（神經(jīng)性毒劑與IgG的摩爾比約為330-640：1），37 °C水浴過(guò)夜（16 h）；將染毒的樣品用沸水煮5 min，每份加入0.25 mL 二硫蘇糖醇（DTT）（DTT用25 mM的NH4HCO3溶解，濃度為10 mM）在57 °C水浴中反應(yīng)1 h，之后加入0.25 mL 碘乙酰胺（IAM）（IAM用25 mM的NH4HCO3溶液溶解，濃度為50 mM）室溫避光反應(yīng)2.5 h；樣品移入透析袋（［MWCO］=12，000-14，000）透析，透析緩沖液為10 mM NH4HCO3溶液，過(guò)夜透析，中間換緩沖液兩次；移入1.5 mL的離心管，每份樣品取0.4 mL，分別加入0.1 mL濃度為20 ng/μL的胰蛋白酶溶液（胰蛋白酶用25 mM的NH4HCO3溶液溶解），37 °C酶解過(guò)夜（16 h）；將樣品移入0.5 mL 10 kD的超濾管，在16，000 rpm下高速離心10 min，超濾管的下層溶液則為處理完的樣品溶液；將樣品溶液用冷凍干燥機(jī)凍干以備進(jìn)一步檢測(cè)。

2.3樣品的檢測(cè)

快速液相色譜條件：分析柱型號(hào)為Agilent ZORBAX 300SB-C18（150 mm×75 μm，3.5 μm）；柱溫為50 °C；流動(dòng)相A為100%水+ 0.1%甲酸，流動(dòng)相B為20%水+80%乙腈+0.1%甲酸；流動(dòng)相梯度為5 min-4% B，85 min-35% B，95 min-50% B，100 min-95% B，105 min-95% B，110 min-4% B，120 min-4% B；流動(dòng)相流速0.3 μL/min。

質(zhì)譜參數(shù)：采用nanoESI離子化方式；電噴霧電壓為2.5 kV；毛細(xì)管溫度300 °C；掃描模式為Full Scan/ddMS2，采集范圍為350-1800 D；分辨率采用MS Full Scan 70000 FWHM，MS/MS 17500 FWHM，HCD為27%；蛋白質(zhì)搜索數(shù)據(jù)庫(kù)為相應(yīng)的UNIPROT庫(kù)。

3.　結(jié)果與討論

本文用神經(jīng)性毒劑（沙林、梭曼、VX、環(huán)沙林）分別對(duì)人IgG與大鼠IgG過(guò)量染毒（過(guò)量摩爾數(shù)330-640倍），并用Q Exactive LC-MS/MS進(jìn)行鑒定，得到了5個(gè)被神經(jīng)性毒劑標(biāo)記的肽段，其中人IgG中被標(biāo)記的肽段有4個(gè)（修飾位點(diǎn)分別為酪氨酸與絲氨酸殘基），大鼠IgG中被標(biāo)記的肽段有1個(gè)（修飾位點(diǎn)為酪氨酸殘基），且這五個(gè)肽段都被兩種以上毒劑標(biāo)記，說(shuō)明在毒劑大量過(guò)量時(shí)，這五個(gè)肽段上的作用位點(diǎn)對(duì)神經(jīng)性毒劑展現(xiàn)出很好的活性。

表1總結(jié)了IgG的肽段被神經(jīng)性毒劑標(biāo)記的結(jié)果。從表1中可以看出，被標(biāo)記的肽段分別為FNWY*VDGVEVHNAK、GFY*PSDIAVEWESNGQPENNYK、S*TSESTAALGC*LVK、Y*AASSYLSLTPEQWK、GFY*PPDIYTEWK，且其對(duì)應(yīng)的蛋白序列號(hào)分別為P01857、P01859、P01860、P0CG05、P20760，均為IgG的穩(wěn)定區(qū)，氨基酸序列具有一定的穩(wěn)定性，可以作為神經(jīng)性毒劑中毒的研究對(duì)象。

圖2-5分別列舉了被VX、沙林、梭曼、環(huán)沙林修飾的肽段的二級(jí)質(zhì)譜圖，修飾位點(diǎn)均為酪氨酸位點(diǎn)。圖中的文本框標(biāo)記的碎片離子分別為這四種神經(jīng)性毒劑的酪氨酸加合物的特征離子碎片（見(jiàn)表2）。214.0628 amu為VX、沙林、梭曼、環(huán)沙林的烷氧基甲基膦酸酯的酪氨酸加合物經(jīng)麥?zhǔn)舷l(fā)生去烷基化的離子碎片，242.0941 amu與256.1097 amu分別為VX與沙林未發(fā)生麥?zhǔn)舷磻?yīng)的加合物的酪氨酸特征離子碎片。這些特征離子碎片可以為鑒定VX、沙林、梭曼、環(huán)沙林的標(biāo)記位點(diǎn)提供離子碎片信息，是鑒定酪氨酸加合物的重要特征離子碎片。

圖2　被VX標(biāo)記的GFY*PPDIYTEWK肽段的二級(jí)質(zhì)譜圖

圖2為被VX標(biāo)記的肽段GFY*PPDIYTEWK的二級(jí)質(zhì)譜圖。圖中y1-y9的離子碎片可以確定肽段PPDIYTEWK的氨基酸殘基順序，離子碎片b2則包含了甘氨酸與苯丙氨酸的殘基序列，b3與b2的差值為269.0839 amu ≈ 106.0184 + 163.0633=269.0817 amu（VX與酪氨酸的單體加合物的分子量），由此可以推斷VX被標(biāo)記在肽段GFY*PPDIYTEWK的N端起第三個(gè)氨基酸殘基—酪氨酸上。文本框標(biāo)記的離子碎片242.0961 amu 與214.0648 amu為VX的酪氨酸加合物的特征離子碎片，再次證明VX標(biāo)記酪氨酸上。

圖3　被沙林染標(biāo)記的肽段FNWY*VDGVEVHNAK的二級(jí)質(zhì)譜圖

圖3為被沙林標(biāo)記的肽段FNWY*VDGVEVHNAK的二級(jí)質(zhì)譜圖。其三價(jià)的分子離子峰的分子質(zhì)量為肽段FNWYVDGVEVHNAK與沙林的有機(jī)磷部分的加合質(zhì)量之和，說(shuō)明該肽段被沙林標(biāo)記。y1-y10的一系列離子碎片可以確定其對(duì)應(yīng)的肽段為DGVEVHNAK，b2-b4可以推測(cè)出對(duì)應(yīng)的肽段為FNWY*，而b4與b3的分子質(zhì)量差為283.1063 amu ≈120.0340 + 163.0633=283.0973 amu（沙林與酪氨酸的單體加合物的分子量），由此可以確定沙林標(biāo)記在N端起的第四個(gè)氨基酸殘基—酪氨酸上。文本框中標(biāo)記的離子碎片214.0649 amu 與256.1110 amu為沙林的酪氨酸加合物的特征離子碎片，由此也可以推斷沙林標(biāo)記發(fā)生在酪氨酸殘基上。綜上，分子離子峰，y、b系列碎片、以及其加合物的特征離子碎片證明圖3為肽段FNWY*VDGVEVHNAK的二級(jí)質(zhì)譜圖。

圖4　被梭曼標(biāo)記的肽段Y*AASSYLSLTPEQWK的二級(jí)質(zhì)譜圖

圖4為被梭曼標(biāo)記的肽段Y*AASSYLSLTPEQWK的二級(jí)質(zhì)譜圖。一系列離子碎片y1-y13可推測(cè)出其對(duì)應(yīng)的肽段為ASSYLSLTPEQWK，而b2=397.2115 amu ≈ 1.0078 + 163.0633 + 71.0371 + 162.0810=397.1892 amu（被梭曼標(biāo)記的離子碎片b2的理論分子量），由此可以推斷出梭曼標(biāo)記發(fā)生在酪氨酸殘基或者丙氨酸殘基上，但丙氨酸殘基上沒(méi)有可與梭曼發(fā)生加合作用的基團(tuán)，因此推斷梭曼標(biāo)記發(fā)生在酪氨酸殘基上。文本框中的特征離子碎片214.0646 amu直接證明了標(biāo)記發(fā)生在酪氨酸殘基上。圖中離子碎片［M+2H］2+-C6H12與b2-C6H12分別為二價(jià)分子離子峰與b2失去嚬哪基后的離子碎片，由于梭曼的嚬哪基部分易通過(guò)麥?zhǔn)舷シ磻?yīng)失去嚬哪基，所以生成了［M+2H］2+-C6H12與b2-C6H12的離子。綜上，可以確定圖4為被梭曼標(biāo)記的Y*AASSYLSLTPEQWK的二級(jí)質(zhì)譜圖，且標(biāo)記發(fā)生在酪氨酸殘基上。

圖5為被環(huán)沙林標(biāo)記的肽段FNWY*VDGVEVHNAK的二級(jí)質(zhì)譜圖。由碎片離子y1-y10可以判斷其對(duì)應(yīng)的肽段為VDGVEVHNAK，而b4與b3的分子量之差為323.1056 amu ≈160.0653 + 163.0633=323.1286 amu，由此可以確定環(huán)沙林標(biāo)記發(fā)生在N端起第四個(gè)氨基酸殘基上。且根據(jù)離子碎片214.0651 amu（環(huán)沙林的酪氨酸單體的加合物的特征離子碎片）可以確定環(huán)沙林標(biāo)記在酪氨酸殘基上。y11-C6H10為y11發(fā)生麥?zhǔn)舷シ磻?yīng)失去環(huán)己基得到的離子碎片。綜上，可以得出結(jié)論，圖5為被環(huán)沙林標(biāo)記的FNWY*VDGVEVHNAK的二級(jí)質(zhì)譜圖，且標(biāo)記發(fā)生在酪氨酸殘基上。

圖5　被環(huán)沙林標(biāo)記后的肽段FNWY*VDGVEVHNAK的二級(jí)質(zhì)譜圖

從圖2-5中可以看出，二級(jí)質(zhì)譜圖的離子碎片可以推測(cè)出相應(yīng)的肽段以及被神經(jīng)性毒劑標(biāo)記的位點(diǎn)，對(duì)質(zhì)譜圖進(jìn)行手動(dòng)分析，還可以找到神經(jīng)性毒劑酪氨酸加合物相對(duì)應(yīng)的特征離子碎片。

4　結(jié)論

本文通過(guò)Q Exactive LC-MS/MS方法成功檢測(cè)到了人IgG與大鼠IgG被神經(jīng)性毒劑染毒的加合物肽段，從而證明了該方法的準(zhǔn)確性。從人IgG中發(fā)現(xiàn)了4個(gè)加合物肽段，從大鼠IgG中發(fā)現(xiàn)了1個(gè)加合物肽段，它們均能被兩種以上毒劑修飾。本文首次發(fā)現(xiàn)了被神經(jīng)性毒劑染毒的IgG蛋白中的加合物肽段，說(shuō)明IgG也可以作為鑒定神經(jīng)性毒劑中毒的一類重要蛋白，而這些肽段也可能成為鑒定神經(jīng)性毒劑中毒的一類標(biāo)志物，并有可能為檢測(cè)神經(jīng)性毒劑抗體的研究提供基礎(chǔ)。

不僅如此，本文還找到了一種鑒定肽段加合物的超高分辨率的檢測(cè)方法—Q Exactive LC-MS/MS方法，該方法利用軟件將收集到的一級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)與二級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行自動(dòng)匹配分析，找到被修飾的肽段，極大的簡(jiǎn)化了數(shù)據(jù)處理流程，由于該方法具有的高分辨率特點(diǎn)，檢測(cè)到的加合物肽段具有很高的準(zhǔn)確性。IgG的染毒實(shí)驗(yàn)中的加合物肽段的成功鑒定可以證明，Q Exactive LC-MS/MS方法確實(shí)為一種可以方便、準(zhǔn)確鑒定蛋白加合物的有效方法。

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Phosphylated Adducts from IgG Labeled by Nerve Agents

Sun Fengjuan，Lu Xiaogang，Gao Runli，Wang Hongmei*，Pei Chengxin*
（State Key Laboratory of NBC Protection for Civilian，Beijing，102205）

Adducts of IgG exposure to nerve agents were studied in the present work. Pure human IgG and rat IgG were incubated with numerous nerve agents（NA）including sarin，soman，VX，and cyclosarin，and then proteins were cleaved by trypsin. Tryptic peptides were identified by Q Exactive LC-MS/MS. Four labeled peptides were found in human IgG and one labeled peptide was found in rat IgG. Characteristic ions of tyrosine adducts were found in the MS/MS mass spectra. The NA-labeled peptides in IgG are found for the first time，so this new nerve agents-bound IgG can be used as a new labeled protein to identify exposure to NA.

IgG，nerve agents，adducts

Q51

A

10.11967/2016140404

［CLC］ Q51［Document Code］ A 10.11967/2016140404

孫鳳娟：1983年1月出生，女，河北石家莊人，在讀博士，助理工程師，軍事有機(jī)化學(xué)方向。裴承新： 1964年1月出生，男，湖北人，研究員、博士生導(dǎo)師，軍事有機(jī)化學(xué)方向。王紅梅：1972年5月出生，女，山東鄆城人，副研究員，軍事有機(jī)化學(xué)方向。