云南漢族人群CD80基因多態(tài)性位點(diǎn)與肺癌的相關(guān)性*

李傳印， 李盈甫， 史　荔， 馬千里， 王云飛， 蔡秋龍， 洪　超， 俞建昆， 張新文， 姚宇峰

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 云南 昆明　650118； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 干療科， 云南 昆明　650032； 3.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 胸外科， 云南 昆明　650118)

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云南漢族人群CD80基因多態(tài)性位點(diǎn)與肺癌的相關(guān)性*

李傳印1， 李盈甫2， 史荔1， 馬千里3， 王云飛1， 蔡秋龍1， 洪超1， 俞建昆1， 張新文1， 姚宇峰**

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院&北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 云南 昆明650118； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 干療科， 云南 昆明650032； 3.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 胸外科， 云南 昆明650118)

目的： 探討云南漢族人群中CD80基因中的多態(tài)性位點(diǎn)(SNPs)rs16829980(A>G)、rs16829984(G>C)、rs41271391(G>T)及rs41271393(C>T)與肺癌的相關(guān)性。方法： 選取云南地區(qū)漢族人群肺癌患者288例(病例組)，健康體檢人群288例(對(duì)照組)，采用TaqMan探針基因分型方法對(duì)CD80基因中上述4個(gè)SNPs位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，研究其等位基因、基因型及所構(gòu)建的單倍型在兩組人群中的分布差異。結(jié)果： rs16829980(A>G)等位基因A和G、rs41271391(G>T)等位基因G和T、rs41271393(C>T)等位基因C和T在病例組和對(duì)照組中的分布頻率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018, 0.015, 0.015)，單倍型分析結(jié)果顯示GGTT單倍型是云南漢族人群肺癌發(fā)生的保護(hù)性因素(OR=0.723; 95%CI: 0.555～0.941)。結(jié)論： CD80基因SNPs位點(diǎn)rs16829980(A>G)中等位基因A、rs41271391(G>T)中等位基因G以及rs41271393(C>T)的等位基因C可能是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，GGTT單倍型可能是云南漢族人群肺癌發(fā)生的保護(hù)性因素。

肺腫瘤； CD80基因； 單核苷酸多態(tài)性； 相關(guān)性； 漢族； 云南

肺癌是威脅人類(lèi)健康的發(fā)病率最高的癌癥，全世界每年約有160萬(wàn)死亡病例(占所有腫瘤死亡人數(shù)的19.4%)，而在中國(guó)肺癌新發(fā)病例和死亡人數(shù)約為70萬(wàn)和60萬(wàn)[1]。研究表明吸煙人群中患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的20倍，這說(shuō)明吸煙是肺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素之一，但并非唯一誘因[2]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)宿主遺傳因素在肺癌發(fā)生過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，尤其是參與免疫識(shí)別和抗原提呈等基因中存在的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)在肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有顯著影響[3-5]。CD80(又被稱(chēng)作B7-1)屬于免疫球蛋白超家族成員，表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞(APC)表面，為T(mén)細(xì)胞的活化提供重要的共刺激信號(hào)。腫瘤細(xì)胞表面CD80通常表達(dá)缺失，這對(duì)于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制非常重要。個(gè)體間CD80表達(dá)與否以及表達(dá)水平差異可能會(huì)造成個(gè)體免疫應(yīng)答效率的差異，這可能在疾病甚至腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用?；蛑械腟NPs可能會(huì)影響基因表達(dá)及功能，研究顯示CD80基因中的SNPs與多種疾病或癌癥相關(guān)[6-7]。本研究選取4個(gè)位于CD80基因啟動(dòng)子及5′-UTR區(qū)域的SNPs位點(diǎn)：rs16829980(A>G)、rs41271391(G>T)、rs41271393(C>T)和rs16829984(G>C)，研究這些SNPs位點(diǎn)在云南漢族人群肺癌患者和健康人群中的分布，以期為肺癌的診斷、治療提供新的靶點(diǎn)及思路。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

根據(jù)“知情同意”原則，隨機(jī)選取2012年10月～2014年5月確診為肺癌的患者288例為病例組，采用世界衛(wèi)生組織(WHO 2004)肺癌組織類(lèi)型劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型，采用國(guó)際肺癌臨床分期系統(tǒng)進(jìn)行臨床分期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前接受放化療等抗腫瘤治療的病例，(2)患有其他惡性腫瘤，或合并心血管疾病、糖尿病、肝炎、腎病等疾病的患者，(3)資料不全者。對(duì)照組288人為2013年10月～2016年5月正常體檢者。所有對(duì)象均為居住于云南地區(qū)彼此無(wú)血緣關(guān)系的漢族個(gè)體，年齡30～75歲。病例組平均(55.55±10.67)歲，男女性別比197/91，病理類(lèi)型鱗癌101例，腺癌178例，鱗腺癌5例，其他4例；臨床分期Ⅰ+Ⅱ期92例，196例。對(duì)照組平均(54.01±10.12)歲，男女性別比192/96，兩組被檢者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2基因組DNA提取和基因分型檢測(cè)

采集空腹靜脈血5 mL，用EDTA 或肝素抗凝，使用全血基因組DNA 提取試劑盒(QIAamp DNA Blood Mini Kit，購(gòu)于QIAGEN公司，貨號(hào)51106)提取DNA。并用超微量紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(ND-2000，美國(guó)ThermoScientific公司)檢測(cè)DNA的濃度和純度。采用TaqMan探針熒光定量PCR方法檢測(cè)SNPs位點(diǎn)的基因分型，TaqMan探針、引物和SNPs分型試劑(TaqMan Genotyping Master Mix)均購(gòu)自美國(guó)ABI公司(http://www.appliedbiosystems.com)。羅氏LightCycler 480 實(shí)時(shí)熒光定量PCR 儀檢測(cè)SNPs 位點(diǎn)，并對(duì)檢測(cè)樣本SNPs位點(diǎn)進(jìn)行分型。PCR 反應(yīng)體積為20 μL，反應(yīng)條件為95 ℃預(yù)變性10 min，92 ℃變性15 s、60 ℃退火1 min，共40 個(gè)循環(huán)，40 ℃ 5 min 長(zhǎng)延伸。分型試驗(yàn)以水代替樣本模板作為陰性對(duì)照。用羅氏LightCycler 480 基因分型軟件(LCS480 1.5.1.62)進(jìn)行結(jié)果分析和基因分型，分型完成后對(duì)部分TaqMan分型結(jié)果進(jìn)行測(cè)序驗(yàn)證。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)樣品的代表性，t檢驗(yàn)檢測(cè)對(duì)照組和病例組年齡是否有差異，χ2檢驗(yàn)檢測(cè)病例組和對(duì)照組性別是否有差異，并檢測(cè)病例組和對(duì)照組中CD80基因各SNPs 位點(diǎn)基因型和等位基因頻率的差異。SHEsis軟件程序[8]計(jì)算連鎖不平衡，用D′表示，D′值為0時(shí)，連鎖完全平衡；D′值為1 時(shí)，連鎖完全不平衡；D′>0.8時(shí)，認(rèn)為存在強(qiáng)連鎖。根據(jù)連鎖不平衡結(jié)果構(gòu)建單倍型，并檢測(cè)單倍型頻率在病例組與對(duì)照組之間的差異[9]。多重比較時(shí)采用Bonferroni進(jìn)行校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1樣品的代表性

CD80基因啟動(dòng)子區(qū)個(gè)SNPs 位點(diǎn)rs16829980(A>G)、rs16829984(G>C)、rs41271391(G>T)和rs41271393(C>T)的基因型在對(duì)照組和病例組中的分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)，說(shuō)明本研究中的樣本是具有群體代表性的隨機(jī)樣本。

2.24個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)與云南漢族人群肺癌的相關(guān)性

結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，病例組rs16829980(A>G)等位基因A的分布頻率升高，G的分布頻率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)，等位基因A是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.373， 95%CI：1.056～1.784)；rs41271391(G>T)中等位基因G的分布頻率升高，T的分布頻率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，該位點(diǎn)等位基因G是云南漢族人群是肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.38,95%CI：1.065～1.796)；rs41271393(C>T)的等位基因C的分布頻率升高，T的分布頻率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，該位點(diǎn)等位基因C是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=1.385; 95%CI：1.065～1.801)。而rs16829984(G>C)等位基因和基因型在對(duì)照組和病例組中的分布頻率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　4個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)基因型和等位基因在病例組和對(duì)照組的分布

2.34個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)連鎖不平衡

連鎖不平衡分析結(jié)果顯示，在病例組和對(duì)照組rs16829980(A>G)、rs16829984(G>C)、rs41271391(G>T)和rs41271393(C>T)間存在連鎖不平衡，且各位點(diǎn)間D′值均>0.8，各位點(diǎn)間存在強(qiáng)連鎖。

2.44個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)單倍型的構(gòu)建

根據(jù)連鎖不平衡結(jié)果構(gòu)建rs16829980(A>G)、rs16829984(G>C)、rs41271391(G>T)和rs41271393(C>T)的單倍型，并對(duì)頻率>3%的單倍型的分布頻率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)P值校正后， GGTT單倍型在病例組和對(duì)照組的分布頻率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明該單倍型是云南漢族人群肺癌發(fā)生的保護(hù)性因素(OR=0.723; 95%CI:0.555～0.941)，見(jiàn)表2。2.54個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)與肺癌臨床分期的關(guān)系

對(duì)CD80基因中4個(gè)SNPs位點(diǎn)在肺癌Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期中的分布頻率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示CD80基因中的4個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型和等位基因在肺癌Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期中的分布頻率分別比較，結(jié)果顯示各分布頻率間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明CD80基因的4個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型和等位基因型分布與云南漢族人群肺癌的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，見(jiàn)表3。

表2　4個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)的單倍型在病例組和對(duì)照組中的分布

表3　CD80 4個(gè)SNPs位點(diǎn)基因型和等位基因在不同臨床分期肺癌中的分布

2.64個(gè)CD80 SNPs與肺癌病理類(lèi)型的關(guān)系

結(jié)果顯示CD80基因中的4個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型和等位基因在鱗癌和腺癌患者中的分布頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明CD80基因中4個(gè)SNPs位點(diǎn)可能與云南漢族人群肺癌的病理類(lèi)型無(wú)關(guān)。見(jiàn)表4。

表4　4個(gè)CD80 SNPs位點(diǎn)基因型和等位基因在肺鱗癌和肺腺癌患者中的分布

3　討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫系統(tǒng)緊密相關(guān)，腫瘤細(xì)胞表達(dá)腫瘤特異性的抗原，可被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除，因此腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程需要腫瘤細(xì)胞免疫逃避或誘導(dǎo)免疫抑制[11-13]。T細(xì)胞免疫是機(jī)體對(duì)抗腫瘤免疫的重要組成部分，T細(xì)胞的活化不僅需要MHC分子將特異性抗原提呈給T細(xì)胞表面的受體(TCR)，還需要第二信號(hào)，即抗原提呈細(xì)胞表面的共刺激分子與其配體結(jié)合產(chǎn)生的共刺激信號(hào)[13-15]。 CD80與其配體產(chǎn)生的共刺激信號(hào)是T細(xì)胞活化最重要的共刺激信號(hào)之一，研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面缺乏CD80等共刺激分子，而這使抗腫瘤免疫中的平衡偏向了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[16]。而向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染CD80可以在一定程度上挽回這種平衡，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，這說(shuō)明共刺激分子在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要的作用[17-18]。目前大量研究結(jié)果表明CD80基因中的某些SNPs與疾病存在相關(guān)性[6-7,19]。CD80分子在許多腫瘤細(xì)胞表面缺少表達(dá)，這可能是腫瘤的一種免疫逃逸機(jī)制。而位于CD80基因啟動(dòng)子區(qū)域的SNPs可能是導(dǎo)致CD80在腫瘤細(xì)胞表面缺少表達(dá)的因素。因此本研究選取位于CD80啟動(dòng)子及5′-UTR區(qū)域的4個(gè)SNPs位點(diǎn)，研究其在云南漢族人群肺癌患者與健康對(duì)照人群中的分布差異，以確定這些SNPs位點(diǎn)與云南漢族人群肺癌發(fā)生與發(fā)展的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示rs16829980(A>G)中等位基因A、rs41271391(G>T)中等位基因G以及rs41271393(C>T)的等位基因C可能是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這可能是由于這些等位基因不利于CD80基因的表達(dá)，從而能促進(jìn)疾病發(fā)生，而rs16829984(G>C)等位基因可能對(duì)CD80表達(dá)沒(méi)有顯著影響，所以在疾病發(fā)生過(guò)程中也不發(fā)揮顯著作用，但目前這些SNPs位點(diǎn)是否影響CD80基因的表達(dá)水平以及相關(guān)機(jī)理還不是很清楚，這也將是下一步的研究重點(diǎn)。Wagner等[21]及Teutsch等[7]發(fā)現(xiàn)rs16829980(A>G)與多發(fā)性硬化疾病和人群無(wú)關(guān)，而本研究中該位點(diǎn)等位基因在肺癌病例和健康對(duì)照中的分布頻率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，rs16829980(A>G)是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明這種相關(guān)性具有疾病和人種的特異性。本研究還發(fā)現(xiàn)rs41271391(G>T)以及rs41271393(C>T)等位基因與云南漢族人群肺癌的發(fā)生具有相關(guān)性， 4個(gè)SNPs存在較強(qiáng)的連鎖關(guān)系，選擇樣本分布頻率>3%的單倍型進(jìn)行分析， 結(jié)果顯示GGTT單倍型在病例組和對(duì)照組中分布頻率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，該單倍型是云南漢族人群肺癌發(fā)生的保護(hù)性因素(OR=0.723，95%CI：0.555-0.941)。這與本研究中rs16829980(A>G)中等位基因A、rs41271391(G>T)中等位基因G以及rs41271393(C>T)的等位基因C可能是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素的結(jié)果相符。另外，本研究還分析了這4個(gè)位于CD80基因中的SNPs與云南漢族人群肺癌不同臨床分期以及不同病理類(lèi)型的關(guān)系，結(jié)果顯示這些SNPs與云南漢族人群肺癌不同臨床分期以及病理類(lèi)型無(wú)關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)CD80基因啟動(dòng)子及5′-UTR區(qū)SNPs位點(diǎn)rs16829980(A>G)中等位基因A、rs41271391(G>T)中等位基因G以及rs41271393(C>T)的等位基因C是云南漢族人群肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，GGTT單倍型是云南漢族人群肺癌發(fā)生的保護(hù)性因素，而本研究選取的SNPs位點(diǎn)位于CD80基因的啟動(dòng)子及5′-UTR區(qū)域，因此推測(cè)rs16829980(A>G)中等位基因A、rs41271391(G>T)中等位基因G以及rs41271393(C>T)的等位基因C以及單倍型GGTT有可能是通過(guò)影響CD80基因轉(zhuǎn)錄及翻譯效率，從而影響CD80基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)水平，進(jìn)一步影響抗原提呈過(guò)程中共刺激信號(hào)的產(chǎn)生，最終造成個(gè)體對(duì)疾病易感性的差異。然而要最終闡明這些SNPs位點(diǎn)與肺癌相關(guān)性的機(jī)理，還需對(duì)其進(jìn)行功能研究。

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(2016-05-15收稿，2016-08-18修回)

中文編輯： 周凌； 英文編輯： 劉華

The Association of SNPs in CD80 Gene with Lung Cancer in Yunnan Han Population

LI Chuanyin1, LI Yingfu2, SHI Li1, MA Qianli3, WANG Yunfei1, CAI Qiulong1, HONG Chao1, YU Jiankun1, ZHANG Xinwen1, YAO Yufeng1

(1.InstituteofMedicalBiology,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,YunnanKeyLaboratoryofVaccineResearch&DevelopmentonSevereInfectiousDisease,Kunming650118,Yunnan,China; 2.TheFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,Yunnan,China; 3.TheThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650118,Yunnan,China)

Objective: To explore the association of four single nucleotide polymorphisms (SNPs) rs16829980A>G, rs16829984G>C, rs41271391G>T and rs41271393C>T in CD80 gene with the lung cancer in a Yunnan Han population. Methods: A total 288 patients with lung cancer and 288 healthy individuals were recruited in this study, and the genotyping of the above-mentioned four SNPs was analyzed by Taqman assay. The distribution of alleles, genotypes and constructed haplotypes in the two groups was studied. Results: There were statistically significant differences in distribution of A and G of rs16829980 A>G, G and T of rs41271391G>T, C and T of rs41271393 C>T between the case group and control group (P=0.018, 0.015 and 0.015). The frequencies of haplotypes result showed that GGTT haplotypes was protective factors of lung cancer in Han population of Yunnan Province (OR=0.723; 95%CI: 0.555～0.941). Conclusion: The A allele of rs16829980 A>G (OR=1.373; 95%CI: 1.056～1.784), the G allele of rs41271391G>T (OR=1.382; 95%CI: 1.065～1.796) and the C allele of rs41271393C>T (OR=1.385; 95%CI: 1.065～1.801) may be risk factors of lung cancer.

lung cancer; CD80 gene; single nucleotide polymorphisms; association; Han population; Yunnan province

國(guó)家自然基金項(xiàng)目(31270030、81573206)； 協(xié)和青年基金(3332015149)； 云南省應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(2016FA034)； 云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專(zhuān)項(xiàng)(2013FB169)； 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目(2012IPB107)

E-mail:leoyyf@gmail.com

R734.2； RZ274

A

1000-2707(2016)09-1015-06

10.19367/j.cnki.1000-2707.2016.09.006

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網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-09-13網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20160913.2240.030.html