藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量負責人對變更的控制與管理

喬衛(wèi)林

[摘要]對變更存在的必然性進行分析，說明藥品生產(chǎn)企業(yè)中變更的定義，變更伴隨著企業(yè)的經(jīng)營發(fā)展而存在，分析變更產(chǎn)生的后果，包括積極的方面，消極的方面。通過對不同類型變更控制與管理的側(cè)重點進行分析與論述，從法律法規(guī)、質(zhì)量標準、人員、流程、物料、廠房設施、設備、生產(chǎn)工藝、文件等九個方面進行論述，分析質(zhì)量負責人應抓住不同類型變更控制的側(cè)重點，將變更建立在慎重的考慮、科學的評估、認真驗證的基礎上實施，避免人為的，主觀的變更而引起直接或潛在的不良影響，引導、鼓勵積極方面的變更，勸阻、制止產(chǎn)生消極后果的變更，以降低質(zhì)量風險。

[關鍵詞]變更；控制；管理；驗證；風險管理

[中圖分類號]F273 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2016）06-94-04

藥品生產(chǎn)是依賴穩(wěn)定、一致和持續(xù)可控的狀態(tài)來確保產(chǎn)品的質(zhì)量，要達到這樣的狀態(tài)，需要建立完善的質(zhì)量管理體系，并保證其能夠獨立、健康、有效的運作，并且能夠持續(xù)的改進與完善。質(zhì)量負責人是這個體系搭建的實施者，運行的監(jiān)控領導者。日常的工作千頭萬緒，瑣碎、細致的事情很多，怎樣能夠做好自己的工作，有效的履行好質(zhì)量負責人的職責呢？本文認為，一定要抓住主要因素，做好變更的控制與管理工作，這樣能夠以點帶面，抓住主要矛盾，從而使整個體系健康的運作起來。

1.變更的定義

變更是指將準備上市或已獲準上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

2.變更永遠存在

只要企業(yè)存在，變更永遠伴隨著企業(yè)的發(fā)展與成長，所以不可能杜絕變更的存在。因為企業(yè)時刻都要面對社會的發(fā)展、觀念的變革、技術(shù)的進步、消費者覺悟的提高，需求的轉(zhuǎn)變。作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，更要面對法規(guī)的更新、標準的變化、人員的增減、流程的再造、設備的更新、設施的改造、物料的改變、方法的改進、工藝的完善等，可以說，變化是永恒的，變更無處不在。

3.變更所產(chǎn)生的后果

3.1積極的方面

在法規(guī)許可的條件下，按照規(guī)定的程序經(jīng)過風險評估與驗證，確認可行的變更，經(jīng)過實施，可以產(chǎn)生積極的促進作用。例如以激光自動噴碼代替手工壓印打碼則更加適合流水線的操作，通過長期穩(wěn)定性考察試驗并通過申報批準，將產(chǎn)品的有效期由一年半延長到兩年，以上變更都能夠?qū)ιa(chǎn)與質(zhì)量管理，甚至產(chǎn)品營銷產(chǎn)生積極的影響，并產(chǎn)生一定的經(jīng)濟效益。

3.2消極的方面

如果沒有按照規(guī)定的程序就開展變更的工作，將產(chǎn)生不可預計的質(zhì)量風險。例如包裝操作流程改變，出現(xiàn)裝箱單少裝的現(xiàn)象；封口機維修后，沒有認真驗收，導致個別產(chǎn)品封口不嚴的現(xiàn)象都屬于產(chǎn)生消極后果的變更。

作為質(zhì)量負責人，應引導、鼓勵積極方面的變更，勸阻、制止產(chǎn)生消極后果的變更，以降低質(zhì)量風險。在日常工作中，抓住以下不同類型變更控制的側(cè)重點，對于質(zhì)量負責人履行其正常職責有一定的幫助。

4.不同類型變更控制與管理的側(cè)重點

4.1法律法規(guī)

法律法規(guī)的變更對企業(yè)的影響很大，如果不能夠及時學習新修訂的法律法規(guī)，將把企業(yè)帶到危險的境地。例如刑法修正案（八）對假、劣藥的處理從嚴要求，《危險化學品的管理辦法》試劑的要求，一系列相關法律法規(guī)的出臺，直接影響生產(chǎn)質(zhì)量管理活動。作為企業(yè)質(zhì)量負責人，要多渠道、全方位掌握國家、行業(yè)各類藥政法律法規(guī)的修訂、更新情況，督促質(zhì)量管理部及時組織培訓、學習，修訂相關文件，執(zhí)行新的法律，確保企業(yè)不出現(xiàn)違反藥品管理法律、法規(guī)的情況。這是質(zhì)量負責人宏觀上必須要做到的。

4.2質(zhì)量標準

4.2.1法定質(zhì)量標準 由于國家藥品標準定期更新、國家藥品質(zhì)量標準提高行動計劃逐年實施、加之企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量標準在不斷的進行完善，所以，要密切關注法定質(zhì)量標準的更新情況，并評估質(zhì)量標準變更給本企業(yè)所帶來的影響。例如在藥典增補版發(fā)布執(zhí)行后，還使用舊的標準，導致產(chǎn)品內(nèi)在、外在質(zhì)量不符合要求，是非常嚴重的失誤行為。所以，要密切掌握企業(yè)相關產(chǎn)品的質(zhì)量標準變更情況。

4.2.2內(nèi)控質(zhì)量標準 內(nèi)控質(zhì)量標準是企業(yè)的金標準，內(nèi)控標準的高低決定了企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量水平。變更內(nèi)控質(zhì)量指標，特別是放寬某些指標應非常謹慎，變更過程應按照規(guī)定的程序進行，經(jīng)過試驗與驗證，有充分可靠的產(chǎn)品驗證數(shù)據(jù)支持才能夠進行，不得隨意變更，以免造成不良的影響。

4.3人員

4.3.1新進員工 新進員工應接受上崗前培訓，通過理論與實操考核合格后才能上崗。培訓要有針對性，不能僅僅局限于法律法規(guī)方面，需要加強基本操作技能及質(zhì)量意識方面的培訓，以促使員工能夠順利度過新崗位的適應期。新進員工在適應期出錯的幾率大一些，需要格外的關注。

4.3.2關鍵崗位的人員 對于生產(chǎn)、質(zhì)量、物料、設備和工程等部門的關鍵崗位人員進行變更時，質(zhì)量負責人應發(fā)表自己的看法，著重點在于變更前的培訓工作是否到位，培訓側(cè)重于法律法規(guī)、質(zhì)量意識、專業(yè)技能知識以及對新崗位的應知應會知識。

4.3.3基層操作員工 如果生產(chǎn)操作人員調(diào)動操作崗位之前沒有進行詳細的培訓，會對即將開展的工作無所適從。那么員工在新的崗位上最初的時間是一個學習、適應的過程，很容易顧此失彼，產(chǎn)生質(zhì)量的隱患。同樣道理，其他倉庫管理、質(zhì)量控制與監(jiān)督等崗位也是一樣。所以，質(zhì)量負責人要密切關注新進員工與調(diào)崗員工在崗前的培訓、考核工作是否落實到位。

4.4流程

在工業(yè)企業(yè)中，每一個崗位或者每一個操作都有一個工作的流程，在改變一個既有的流程時，應該考慮到改變是否引起質(zhì)量隱患，改變雖然有利于本工序的操作，但是否會對別的部門、別的工序產(chǎn)生不良的影響，避免一個工序或部門單獨行動，而產(chǎn)生潛在的負面的影響。流程不是一成不變的，需要不斷的改造，但是改變流程應遵循規(guī)定的改變程序，而且經(jīng)過風險評估，才可以對流程進行變更。

4.5物料

藥品生產(chǎn)所用的原輔料、包裝材料都應從質(zhì)量審計合格的供應商處購買，并盡可能保持生產(chǎn)商的穩(wěn)定。

4.5.1原輔料 原輔料的變更必須遵守國家食品藥品監(jiān)督管理總局的有關規(guī)定，通過穩(wěn)定性考察、驗證以及申報批準后才可以變更。以齊二藥事件來看，直接的原因是輔料的變更沒有履行正常的變更程序。首先應對供應商的資質(zhì)進行核對，可以通過國家局的數(shù)據(jù)庫對生產(chǎn)商所提供的資料進行比對，也可以通過上網(wǎng)了解生產(chǎn)商的信息，以審核生產(chǎn)商所提供資料的真實性。然后，對樣品進行檢驗，必要時到生產(chǎn)現(xiàn)場進行審計，屬于大宗的原輔料，應該到現(xiàn)場進行考察審計。

4.5.2內(nèi)包裝材料 變更內(nèi)包裝材料的材質(zhì)、包裝形式，應遵守國家食品藥品監(jiān)督管理總局的有關規(guī)定，通過穩(wěn)定性考察、驗證及申報批準后才可以變更。內(nèi)包裝材料對產(chǎn)品在貯存過程中的穩(wěn)定性起著至關重要的影響，任何細小的變更都應有實驗數(shù)據(jù)的支持。

4.5.3外包裝材料 （1）文字、圖案、標識：文字、圖案、標識的改變必須依照24號令的規(guī)定執(zhí)行，由于設計的原因引起的版式的改變、資產(chǎn)重組引起企業(yè)名稱的改變、搬遷引起的生產(chǎn)地址改變、電話升級引起的聯(lián)系電話以及傳真號碼的改變，甚至是企業(yè)網(wǎng)址的改變都應知會業(yè)務部門及下游客戶，并將此類信息傳遞給客戶。否則，會引起消費者的恐慌，以為是假冒產(chǎn)品。（2）材質(zhì)：材質(zhì)的改變，中包裝、大包裝材質(zhì)的改變應考慮到產(chǎn)品在運輸途中的耐受性，避免由于材質(zhì)的變更而引起的產(chǎn)品在運輸、貯存過程中出現(xiàn)損壞，從而影響產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。由于各類供應商在生產(chǎn)經(jīng)營中也存在變動的因素，因此，質(zhì)管部門、采購部門要格外注意掌握供應商的動態(tài)，減少由于供應商生產(chǎn)的波動而對藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)生的影響。實踐證明，質(zhì)量管理的范圍應延伸到上游的客戶，應把上游客戶納入質(zhì)量保證體系的范圍。

4.6廠房與設施

廠房與設施的改變應該要慎重，特別是潔凈廠房的任何布局的改變都應特別的慎重，以免打破設計及正常運行過程中所建立起來的系統(tǒng)平衡。如果增減功能間，改變空調(diào)凈化系統(tǒng)的分配最好應找原設計單位對方案進行確認，經(jīng)過充分的評估以后，在法規(guī)許可的條件下，才能實施變更。如增加或改善潔凈壓縮空氣制造設施，將水潤滑無油空氣壓縮機改變?yōu)橛蜐櫥諝鈮嚎s機是不妥當?shù)模床粦档驮性O施的條件，而增加風險。

4.7設備

設備是生產(chǎn)中最重要的生產(chǎn)工具，生產(chǎn)工具的先進性決定了生產(chǎn)效率的高低，其運行的穩(wěn)定性決定了產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。所以，生產(chǎn)企業(yè)淘汰落后的生產(chǎn)設備，采用先進的、節(jié)能的、環(huán)保的、經(jīng)濟的設備是企業(yè)發(fā)展所不可避免的追求。但是，產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定是建立在設備性能穩(wěn)定的基礎之上，所以，要格外重視設備的改動、變更工作。

4.7.1原有設備的維修、保養(yǎng)、改造 對原有設備的維修、保養(yǎng)、改造都不應影響該設備連續(xù)生產(chǎn)期間的產(chǎn)品質(zhì)量，維修、保養(yǎng)、改造后應進行驗收或驗證，以確保后續(xù)生產(chǎn)的穩(wěn)定。

4.7.2新設備的選型、驗證 質(zhì)管部門應參與新設備的選型、招標采購工作，評估設備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，避免引進一些技術(shù)雖然先進，但剛剛上市，運行質(zhì)量欠佳的設備，對產(chǎn)品的質(zhì)量造成影響。新設備的驗證應考慮到設備進入原有生產(chǎn)車間的方式是否會造成不良的影響。只有驗證完全通過的設備的才能投入生產(chǎn)，初期的運行過程中，也應密切注意該設備的運行情況。

4.8生產(chǎn)工藝

在法規(guī)許可的范圍內(nèi)，對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行變更，也應經(jīng)過生產(chǎn)工藝驗證，并應通過穩(wěn)定性考察試驗來確定。任何細微的變更都應有真實、詳細、準確的數(shù)據(jù)支持，避免隨意變更而引起的產(chǎn)品質(zhì)量問題。

4.9文件

各類文件的變更應執(zhí)行文件的變更程序，變更的依據(jù)是建立在以上各類變更驗證的基礎之上。要收回、銷毀舊的文件，對員工就新的文件進行培訓，確保工作人員知曉變更的內(nèi)容，避免文件已經(jīng)變更，而一線人員尚按照舊的文件進行操作的情況出現(xiàn)。

總之，任何的變更都應建立在慎重的考慮、科學的評估、認真的驗證的基礎上才能去實施，避免人為的、主觀的變更，而引起直接的或潛在的不良的質(zhì)量影響。

質(zhì)量風險的管理建立在對變更的良好的控制與管理基礎之上，如果對變更控制不嚴謹，那么企業(yè)都將面臨或大或小的質(zhì)量風險。在實踐中，許多管理人員對變更所潛在的質(zhì)量風險認識不夠，就很難對其進行好的控制與管理，而這恰恰是企業(yè)需要花大力氣改進的地方。

作為一名質(zhì)量負責人，肩負著重大的質(zhì)量責任，在履行職責時要考慮到公眾利益，堅持把公眾利益放在首位，只有為公眾服務好，才能得到公眾對企業(yè)產(chǎn)品的認可與支持。在做具體工作時，應該把工作做到實處，在細微處著筆，對于變更應密切關注、積極引導、主動干涉、嚴格把關，在跟蹤變更的過程中，對產(chǎn)生的問題給予指導與建議，促使各部門實施具有積極意義的變更，為企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定提高做出努力。