直腸癌新輔助治療的現(xiàn)狀

賈喜風(fēng)　王錫林　張浩

[摘要]近年來，直腸癌是常見惡性腫瘤之一，手術(shù)治療一直是直腸癌的首選方案，但對(duì)于Ⅱ/Ⅲ期患者術(shù)前的放化療即新輔助治療成為降低分期，爭(zhēng)取手術(shù)切除，改善生存期，降低復(fù)發(fā)率的重要研究方向，這需要多學(xué)科工作團(tuán)隊(duì)人員的參與，采用個(gè)體化綜合治療。

[關(guān)鍵詞]直腸癌；新輔助治療；綜合治療

[中圖分類號(hào)]R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2095-0616（2016）02-37-04

直腸癌為目前常見的惡性腫瘤之一，自從20世紀(jì)80年代以來，由于預(yù)防策略、早期診斷和更佳治療模式發(fā)展，其發(fā)病率和死亡率在一些發(fā)達(dá)國(guó)家正在不斷下降。但在醫(yī)療條件不好的地區(qū)，如中國(guó)農(nóng)村，結(jié)直腸癌的死亡率仍在不斷上升，尤其小于50歲年輕患者發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。

手術(shù)治療一直是直腸癌首選的治療方案。但隨著臨床研究的進(jìn)展，直腸癌的治療已經(jīng)從單一學(xué)科的治療發(fā)展成為多學(xué)科的綜合治療。隨著直腸癌的治療逐漸規(guī)范，對(duì)于Ⅱ/Ⅲ期患者的輔助化療或新輔助化療的應(yīng)用，成為綜合治療提高治療效果的重要手段。直腸癌的診斷與治療需要多學(xué)科包括外科、內(nèi)科、放療科、病理科、影像科等多個(gè)科室共同協(xié)作會(huì)診完成。稱之為多學(xué)科工作團(tuán)隊(duì)。近年來直腸癌的綜合治療研究較多，不少文獻(xiàn)報(bào)道綜合治療組較單手術(shù)對(duì)照組無瘤生存期延長(zhǎng)，5年生存期提高。

新輔助治療（neo-adjuvant therapy）又稱為術(shù)前輔助治療。對(duì)于術(shù)前治療通常包括了新輔助放療（neo-adjuvantradiotherapy）、新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）、新輔助放化療（neo-adiuvant chemoradiotherapy）。新輔助治療成為提高直腸癌手術(shù)切除率、減少復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)生存期的重要研究方向。自從有了全直腸系膜切除術(shù)，直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率出現(xiàn)了大幅度的下降。Van Gijn等證明直腸癌患者新輔助放療后再行進(jìn)行手術(shù)和新輔助治療可以降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率（整體上5%：11%，Ⅲ期9%：19%），這顯示了新輔助治療的重要性。

1.新輔助治療前的臨床分期評(píng)估

對(duì)直腸癌患者的初始評(píng)估為疾病臨床分期提供了重要的圍手術(shù)期信息。臨床分期用于指導(dǎo)治療選擇，也是規(guī)范化、個(gè)體化治療腫瘤的前提和保證。臨床分期多大或不足對(duì)治療方案的選擇影響很大。全結(jié)腸鏡的評(píng)估評(píng)估同時(shí)發(fā)生的病灶或其他病理學(xué)情況，直腸鏡判斷癌癥位置，超聲內(nèi)鏡、CT、MRI及PET等技術(shù)的綜合應(yīng)用，為臨床醫(yī)生明確診斷和術(shù)前分期，從而確定是否行新輔助化療提供良好的依據(jù)。直腸癌術(shù)前臨床醫(yī)師主要依靠經(jīng)直腸內(nèi)鏡下超聲進(jìn)行T分期和MRI進(jìn)行N分期。正確的術(shù)前分期才是直腸癌提高手術(shù)切除率，改善生存期的重要前提。

2.直腸癌新輔助放療

2.1新輔助放療的優(yōu)點(diǎn)

（1）降低分期，提高手術(shù)切除率：放療能夠使腫瘤及周圍淋巴結(jié)數(shù)目減少，減少因手術(shù)可能引起的種植。（2）由于腹盆未行手術(shù)，組織損傷小，血供正常，腫瘤細(xì)胞氧合好，腫瘤組織對(duì)放射治療更敏感，提高放療的效果。（3）術(shù)前放療可以避免術(shù)后切口處組織的受到放射而造成的放射性炎癥，如放射性直腸炎、吻合口狹窄、腸功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生。（4）術(shù)前放療可使骶筋膜纖維化而增厚，對(duì)骶前血管保護(hù)作用加強(qiáng)，術(shù)中損傷骶前靜脈的機(jī)會(huì)減少，可以提高手術(shù)安全性。著名研究顯示，目前采用標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)術(shù)式為全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME），能將直腸癌術(shù)后的5年局部復(fù)發(fā)率降至12%，在應(yīng)用新輔助放療及TME術(shù)后的局部5年復(fù)發(fā)率下降至6%。短程放療一般都是配合手術(shù)，很少出現(xiàn)延遲。因此，短程放療并不能明顯的減少腫瘤。對(duì)于那些要減小腫瘤的T1或T2腫瘤浸潤(rùn)直腸系膜筋膜的患者，長(zhǎng)程放療聯(lián)合化療是首選方案。

2.2直腸癌新輔助放療的方案

直腸癌新輔助放療經(jīng)典有以下兩種：一種是長(zhǎng)程小劑量方案，即2Gy/d，5d/周，共5周方案，總劑量40～50Gy的治療方案。MD.Anderson腫瘤中心觀察238例低位直腸癌TME術(shù)前經(jīng)小劑量長(zhǎng)程（5周）照射，47%達(dá)到完全緩解（complete response，CR），局部復(fù)發(fā)率<10%。多數(shù)專家建議放療后間隔4～6周給予評(píng)價(jià)，這期間腫瘤消退降期，腫瘤細(xì)胞還未重新復(fù)制，放射區(qū)域纖維化也未出現(xiàn)，正常受損組織細(xì)胞已基本修復(fù)，是給予正確評(píng)價(jià)的良好時(shí)機(jī)。另一種是短程大劑量放療，總劑量為25Gy，5Gy/次，1周內(nèi)完成。該方案時(shí)間短，單次劑量大，患者依從性和耐受性好，1～2周內(nèi)可以迅速完成術(shù)前輔助放療，為及時(shí)手術(shù)切除爭(zhēng)取寶貴時(shí)間，觀察發(fā)現(xiàn)短程大劑量放療可明顯降低局部復(fù)發(fā)率?？墒且灿醒芯堪l(fā)現(xiàn)短期放療也有弊端，那就是間隔期內(nèi)不能充分體現(xiàn)出療效，降期不明顯。各種大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究證明無論是術(shù)前短程放療或是術(shù)前長(zhǎng)程放療均優(yōu)于術(shù)后放化療，且安全有效。

3.直腸癌新輔助化療

新輔助化療可縮小腫瘤病灶，包括原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，控制微小癌或亞臨床灶，降低腫瘤分期，使不能切除的腫瘤變成可以切除，提高了手術(shù)切除率，減少復(fù)發(fā)率。在手術(shù)前供應(yīng)腫瘤的血管及淋巴管未受到手術(shù)損傷，化療藥物等到達(dá)腫瘤內(nèi)部并且保持有效濃度，提高了化療的殺傷效果。術(shù)前使用化療藥物在血管內(nèi)形成一定濃度，降低腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性。缺點(diǎn)是如果治療中進(jìn)展或是完全緩解，則可能錯(cuò)過了手術(shù)機(jī)會(huì)。所以術(shù)前化療患者需頻繁評(píng)估，多學(xué)科專家之間及患者間要密切溝通，優(yōu)化術(shù)前治療策略，恰當(dāng)時(shí)機(jī)手術(shù)介入。術(shù)前化療其他風(fēng)險(xiǎn)為肝毒性，故新輔助化療最高限制在2～3個(gè)月。

新輔助化療方案：5-FU持續(xù)靜脈滴注作為1類證據(jù)推薦用于進(jìn)展期直腸癌的新輔助化療，成為經(jīng)典方案。但近年來許多新的化療藥物被用于結(jié)直腸癌的新輔助化療，如希羅達(dá)（capecitab ine，xe loda）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（Oxaliplatin）和雷替曲塞（Raltitrexed）等。CPT-11是特異性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，是S期周期特異性藥物，在體內(nèi)組織通過抑制DNA復(fù)制所必需的拓?fù)洚悩?gòu)酶I，又到DNA單鏈損傷，阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。希羅達(dá)是一個(gè)新型口服氟嘧啶甲氨酸酯，是5-FU的前體藥物。雷替曲塞為喹唑啉葉酸鹽類似物，直接而特異地抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，導(dǎo)致酸磷酸胸苷減少。另外，新的生物靶向治療藥物包括上皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑如西妥昔單抗和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑如貝伐單抗具有增強(qiáng)放化療的治療效果，提高抗腫瘤效應(yīng)。西妥昔單抗是目前唯一一個(gè)獲準(zhǔn)上市的特異性針對(duì)EGFR的IgG1單克隆抗體，貝伐單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌的新輔助化療。

隨著聯(lián)合化療方案的進(jìn)步，一些研究表明，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的中位生存期已經(jīng)超過20個(gè)月。有些被診斷為無法切除的肝轉(zhuǎn)移患者在化療后變的可以進(jìn)行手術(shù)切除，其中有約30%擁有長(zhǎng)達(dá)5年的無病生存期?；煹姆桨负蛷?qiáng)度主要取決于患者年齡、合并癥以及腫瘤進(jìn)展程度。

4.直腸癌新輔助放化療

4.1直腸癌術(shù)前輔助放化療的指征

直腸癌的早期，主要是I期直腸癌，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是沒有必要做任何新輔助治療的。對(duì)Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌，建議采取新輔助化療和盆腔放療。術(shù)前的輔助或稱新輔助治療正在替代手術(shù)后的輔助治療。盆腔的放療可殺死腫瘤細(xì)胞，預(yù)防或抑制盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及微小病灶，化療聯(lián)合放療有協(xié)同增敏作用，因此新輔助放化療可使直腸癌腫瘤縮小，降低分期，提高手術(shù)切除率或保肛率，對(duì)于患者遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。

4.2新輔助放化療方案

術(shù)前常規(guī)放療多主張采用化療配合中等劑量放療，總劑量控制在40～60Gy，分次劑量為1.8-2Gy，連續(xù)放療5周，5次/周。第1周和第5周的放療過程中持續(xù)給予靜脈注射5-FU（5-fluorouracil）1000mg/（m2·d），連續(xù)5d。研究結(jié)果顯示，放療4～6周腫瘤組織的壞死和纖維化既比較明顯并有一定的縮小，有利于手術(shù)操作和保肛成功。研究表明5-Fu可具有放療起到增敏作用，放療也可上調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸苷磷酸化酶的活性，從而增強(qiáng)5-Fu的作用。

5.直腸癌新輔助治療的療效評(píng)估

新輔助治療后要重新分期以計(jì)劃手術(shù)方式，或某些患者可能不需要手術(shù)或其他治療。MRI、CT或EUS是最常用的重新分期手段，評(píng)估T分期和淋巴結(jié)受累很有效。功能性MRI技術(shù)可以測(cè)定微循環(huán)、血管通透性和組織細(xì)胞密度，有助于決定新輔助化療療效，利于重新分期。

老年性進(jìn)展期直腸癌在治療時(shí)，常合并多種疾病。在制定治療計(jì)劃時(shí)需要多方面評(píng)估。評(píng)估需要包含多個(gè)方面，如功能狀態(tài)、合并癥、用藥史、生理狀態(tài)、社會(huì)功能和支持、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。老年直腸癌患者多半有各種并發(fā)癥，身體儲(chǔ)備能力下降，手術(shù)耐受力降低。術(shù)前分期、個(gè)體化治療方案的制定顯得尤為重要。陳國(guó)華等對(duì)65歲以上老年進(jìn)展期直腸癌術(shù)前新輔助放化療研究證實(shí)，新輔助放化療可以有效縮小腫瘤，降低腫瘤分期，達(dá)到提高保肛率、增加根治性切除率的療效。

NCCN目前仍推薦直腸癌進(jìn)行輔助性治療，但接受了新輔助治療和復(fù)雜的TME手術(shù)治療后，患者的恢復(fù)期需要延長(zhǎng)，輔助性化療前需要20周的恢復(fù)期。而且新輔助放化療和TME手術(shù)后，輔助化療的藥物劑量需要減低，療效無明確的研究結(jié)果。因此直腸癌患者接受了新輔助放療或放化療后是否還要接受輔助性化療仍有爭(zhēng)議。

總之，Ⅲ期患者可以從新輔助治療中獲益，而Ⅱ期患者是否獲益尚不清楚。目前大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)T1期和晚期T2期患者可以從新輔助治療中獲益。但對(duì)于那些T2腫瘤距離直腸系膜筋膜1mm以上的患者使用新輔助化療的收益有所懷疑，需要大量的實(shí)驗(yàn)研究去論證。