西妥昔單抗及氟尿嘧啶對大腸癌細(xì)胞放療敏感性影響

任宏濤　王中衛(wèi)　王寶鋒　王亞利　黃珊　王西京

[摘 要] 目的：分析西妥昔單抗及氟尿嘧啶對大腸癌細(xì)胞放療敏感性影響。方法：選取我院2011年3月—2013年3月收治的100例大腸癌患者，隨機數(shù)字表法分為單純放療組（A組）、西妥昔單抗聯(lián)合放療組（B組）、氟尿嘧啶聯(lián)合放療組（C組）、西妥昔單抗及氟尿嘧啶聯(lián)合放療組（D組），各25例，按照患者組別給予相應(yīng)治療，行大腸癌根治術(shù)。比較各組患者病理完全緩解（Pathological complete response，pCR）率及2年生存率、復(fù)發(fā)率，總結(jié)西妥昔單抗及氟尿嘧啶對大腸癌細(xì)胞放療敏感性的影響。結(jié)果：D組pCR率最高，為24.0%（6/25），但與C組的20.0%（5/25）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），D組、C組均高于A組的8.0%（2/25）和B組的12.0%（3/25），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組患者治療期間毒性反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。D組、B組、C組復(fù)發(fā)率均為0，其2年DFS、OS均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：西妥昔單抗、氟尿嘧啶均可在一定程度上增強大腸癌細(xì)胞放療敏感性，氟尿嘧啶增敏效果更為顯著，兩藥聯(lián)合應(yīng)用并不比氟尿嘧啶單藥增敏效果顯著。

[關(guān)鍵詞] 西妥昔單抗；氟尿嘧啶；大腸癌；放療；敏感性

中圖分類號：R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）04-033-04

DOI：10.11876/mimt201604013

Impact of cetuximab combined with fluorouracil on radiation sensitivity of colorectal carcinoma REN Hongtao，WANG Zhongwei，WANG Baofeng，WANG Yali，HUANG Shan，WANG Xijing. （Department of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xian 710004，China）

[Abstract] Objective： To analyze the influence of cetuximab with fluorouracil on radiation sensitivity of colorectal carcinoma. Methods： 100 cases of colorectal cancer patients admitted in our hospital from March 2011 to March 2013 were enrolled for the study. According to random number table， they were randomly divided into radiotherapy （group A）， cetuximab plus radiotherapy group （group B）， fluorouracil radiotherapy group （group C）， fluorouracil combined with cetuximab radiotherapy group （group D）， each 25 cases； the patients were treated in accordance with the different groups， conducted with colorectal cancer surgery. Rate of pathological complete response （pCR）， 2-year survival rate， recurrence rate were compared among all the groups of patients， the influence of cetuximab with fluorouracil on radiation sensitivity of colorectal carcinoma was analyzed. Results： The pCR rate of group D was 24.0% （6/25） which was highest， but the difference was not statistically significant compared with 20.0% （5/25） of group C （P>0.05）； pCR rate of group C and group D were both higher than group A 8.0% （2/25） and group B 12.0% （3/25）， the differences were statistically significant （P<0.05）. Toxic reaction during the treatment of patients in each group were compared， the differences were not statistically significant （P>0.05）. Recurrence rates of group D， group B， and group C were all 0， of which the 2-year DFS and OS were all significantly higher than those of group A， the difference were statistically significant （P<0.05）. Conclusions： Both of cetuximab and fluorouracil can be found to increase radiation sensitivity of colorectal cancer cell， sensitizing effect of fluorouracil is more significant， but the sensitizing effect of combination of the two kinds of drugs is not significant than that of fluorouracil.

[Key words] cetuximab；fluorouracil；colorectal cancer；radiotherapy；sensitivity

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，其發(fā)病率僅次于胃癌、食管癌[1]。目前大腸癌的臨床治療以外科手術(shù)為主，多學(xué)科綜合治療在提高總體治療效果中的作用已經(jīng)得到公認(rèn)[2]。實體腫瘤中普遍存在乏氧細(xì)胞，故放療增敏尤其重要[3]。增加乏氧細(xì)胞對放射的敏感性不只是加大放療劑量，放療和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用亦可有效提高大腸癌細(xì)胞放療敏感性，提高患者病理完全緩解率（pCR率）。我院對應(yīng)用西妥昔單抗、氟尿嘧啶單藥及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對大腸癌患者的放療增敏作用進行對比研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取我院2011年3月—2013年3月收治的100例大腸癌患者，按照隨機數(shù)字表法分為單純放療組（A組）、西妥昔單抗聯(lián)合放療組（B組）、氟尿嘧啶聯(lián)合放療組（C組）、西妥昔單抗及氟尿嘧啶聯(lián)合放療組（D組），各25例。各組患者年齡、病程、性別、原發(fā)部位、病理分期及病理類型比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

選取標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理組織學(xué)檢查，參照衛(wèi)生部《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》確診直腸癌或結(jié)腸癌[4]；2）腫瘤可測量病灶≥1個，且直徑≥1 cm。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）多重大腸癌或合并其他惡性腫瘤；2）合并放化療禁忌證；3）癌細(xì)胞已出現(xiàn)肺部、縱膈、肝臟、腹主動脈旁淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；4）有直腸手術(shù)史或盆腔放化療治療史。

1.3 治療方案

各組患者均接受手術(shù)治療，術(shù)后行輔助化療，持續(xù)6～8個月[5]。

放射治療：放療設(shè)備采用6MV-X線，常規(guī)分割，每次劑量2 Gy，每天1次，每周治療5次，照射劑量60～70 Gy[6]。療程5～6周。

各組患者在放療方案基礎(chǔ)上，按照組別給予相應(yīng)用藥方案治療：1）A組：僅接受同步放化療。2）B組：加用西妥昔單抗注射液（德國霍克大藥廠，批準(zhǔn)文號S20050095，規(guī)格50 mL：100 mg）靜脈滴注，首次劑量400 mg/m2，維持量每周250 mg/m2，持續(xù)2周。3）C組：加用氟尿嘧啶注射液（江蘇吳中醫(yī)藥集團有限公司蘇州制藥廠，國藥準(zhǔn)字H32022814，規(guī)格10 mL：250 mg）靜脈滴注，每日375 mg/m2，持續(xù)5 d。4）D組：在放化療方案基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗、氟尿嘧啶靜脈滴注，用法用量同上。

1.4 觀察指標(biāo)

pCR評判標(biāo)準(zhǔn)[7]：經(jīng)非手術(shù)抗腫瘤治療后，手術(shù)完整切除的組織標(biāo)本經(jīng)病理組織學(xué)檢查未見存活的癌細(xì)胞殘留。

參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[8]，對各組患者治療期間脫發(fā)、神經(jīng)毒性、惡心嘔吐等毒性反應(yīng)發(fā)生情況進行評價，共分0～I(xiàn)V度，其中Ⅲ度及以上為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

采用門診隨診、電話隨訪等形式，對患者進行為期2年的隨訪，記錄其2年無病生存率（DFS）、總生存率（OS）及復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

SPSS20.0軟件進行分析，數(shù)據(jù)以（n/%）表示，并采用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)設(shè)定為α=0.05，以P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義，以P<0.01為有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者pCR比較

D組pCR率最高，為24.0%（6/25），與C組的20.0%（5/25）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），此兩組均高于A組的8.0%（2/25）和B組的12.0%（3/25），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 各組患者毒性反應(yīng)比較

各組患者治療期間毒性反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 各組患者隨訪結(jié)果比較

各組患者均獲得有效隨訪，平均隨訪時間（24.97±1.86）個月。D組、B組、C組復(fù)發(fā)率均為0，其2年DFS、OS均顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

放療是大腸癌局部治療的主要方法，亦在其綜合治療中扮演了重要角色，但臨床大腸癌患者對放療的敏感性表現(xiàn)存在較大差別，可能與腫瘤自身的異質(zhì)性及腫瘤細(xì)胞乏氧程度的差異有關(guān)[9]。而且，在治療過程中，若放療劑量超過正常組織耐受范圍，極有可能引起消化道出血、疼痛、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生與加重，影響患者耐受性。因此，尋求一種高效、低毒且能夠提高大腸癌細(xì)胞放療敏感性的藥物，一直是臨床研究的重點[10]。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG 1型抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗，可結(jié)合受體胞外區(qū)，促進受體內(nèi)化、降解并抑制EGFR信號傳導(dǎo)，從而通過細(xì)胞毒效應(yīng)促進腫瘤細(xì)胞的殺傷，在近年來各類惡性腫瘤的綜合治療中受到了廣泛關(guān)注[11]。本研究結(jié)果顯示，在同步放化療基礎(chǔ)上應(yīng)用西妥昔單抗，患者pCR率得到了顯著提高，說明西妥昔單抗在增強大腸癌細(xì)胞放療敏感性方面具有一定作用，其機制可能為：EGFR通路在腫瘤內(nèi)分子生物學(xué)的動態(tài)變化過程中發(fā)揮了重要作用，并可參與放療抵抗，應(yīng)用EGFR拮抗劑西妥昔單抗后，EGFR通路被阻斷，不僅能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖活化、抑制新生血管生成、抑制癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，亦可增加大腸癌細(xì)胞系放療敏感性，促進患者預(yù)后的改善[12]。

氟尿嘧啶為嘧啶類氟化物，具有抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶、阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換成胸腺嘧啶核苷酸、干擾RNA及DNA合成的作用，是一種抗代謝腫瘤藥，也是臨床治療大腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤的首選藥物之一[13]。在本次研究中，與B組比較，C組患者獲得了更高的pCR率，與Bhardwaj等[14]動物實驗結(jié)果一致，這主要得益于氟尿嘧啶對DNA合成的抑制，DNA是電離輻射的主要靶點，由于放療多采用分次照射方法，在兩次照射之間腫瘤細(xì)胞DNA雙鍵斷裂（DSB）的自我修復(fù)是導(dǎo)致放療敏感性下降的主要原因[15-16]；氟尿嘧啶對腫瘤細(xì)胞修復(fù)基因表達(dá)的抑制作用可使得DSB修復(fù)過程受阻，在控制腫瘤進展的同時，進一步上調(diào)大腸癌細(xì)胞放療敏感性，保證治療效果[17-18]。

本研究結(jié)果各組pCR率表明由于西妥昔單抗與氟尿嘧啶作用機制不同，故其聯(lián)合應(yīng)用對提高患者放療敏感性的提高有著一定的作用，但對pCR的改善作用并不顯著。與此同時，聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗及氟尿嘧啶并未導(dǎo)致患者毒性反應(yīng)增加，說明該方案的安全性亦值得肯定，且較單純放療而言，該方案能夠進一步提高患者2年DFS及OS，對其預(yù)后及生存質(zhì)量的改善具有明顯積極意義。

本研究的局限性在于樣本量較小，且隨訪時間有限，未能明確該方案對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響?？傮w而言，西妥昔單抗及氟尿嘧啶能夠顯著提高大腸癌細(xì)胞放療敏感性，在保證治療安全性的前提下有效改善患者預(yù)后、保證生存質(zhì)量，具有良好的臨床前景，值得進一步研究與推廣。

參 考 文 獻(xiàn)

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