曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響

宋子正，李靖華，臧愛民，楊　華，商琰紅（河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北保定　071000）

曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響

宋子正＊，李靖華#，臧愛民，楊華，商琰紅（河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北保定071000）

目的：探討曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響。方法：將74例確診為晚期胃癌且HER2呈陽(yáng)性表達(dá)的患者根據(jù)入院先后順序分為觀察組和對(duì)照組，各37例。對(duì)照組患者接受順鉑+卡培他濱化療；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于化療第1天加用曲妥珠單抗靜脈滴注，8 mg/kg。21 d為1個(gè)周期，兩組均治療6個(gè)周期。比較兩組患者的近期療效、遠(yuǎn)期療效、血清腫瘤標(biāo)志物含量和毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的有效率（56.76%vs.32.44%）和控制率（89.19%vs.65.86%）均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的血清癌胚抗原、糖類抗原（CA）199、CA724含量均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、手足綜合征等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合化療有助于降低血清腫瘤標(biāo)志物含量，改善HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的近期療效和遠(yuǎn)期療效。

曲妥珠單抗；人表皮生長(zhǎng)因子受體2；晚期胃癌；血清腫瘤標(biāo)志物

胃癌是我國(guó)消化道最常見的惡性腫瘤之一，早期診斷的難度較大，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。臨床上治療晚期胃癌的主要方式是全身靜脈化療，通過化療藥物的使用來殺滅癌細(xì)胞、抑制腫瘤發(fā)展、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[1]。但是，化療因受到腫瘤分期、藥品不良反應(yīng)、藥物耐受等因素的影響，效果并不十分理想，晚期胃癌會(huì)進(jìn)一步發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，使患者生存率降低。近年來的研究認(rèn)為，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）過度表達(dá)與胃癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，靶向HER2的藥物曲妥珠單抗能夠拮抗該受體的功能，進(jìn)而限制腫瘤的發(fā)展[2-3]。因此，曲妥珠單抗已被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）列入治療胃癌的一線藥物，但較少有從腫瘤標(biāo)志物的角度分析其有效性的文獻(xiàn)報(bào)道。鑒于此，本研究采取隨機(jī)對(duì)照的方法，探討了曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃鏡檢查及病理學(xué)活檢確診為胃癌且HER2陽(yáng)性表達(dá)者；（2）經(jīng)CT或磁共振（MRI）檢查確認(rèn)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）不具備手術(shù)指征。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血清癌胚抗原（CEA）＜3.4 ng/ml者；（2）HER2陰性表達(dá)者；（3）兒童、妊娠期或哺乳期婦女；（4）合并有其他嚴(yán)重疾病者。

1.2研究對(duì)象

選擇2008年3月－2012年6月在我院確診為晚期胃癌且HER2陽(yáng)性表達(dá)的74例患者，根據(jù)入院先后順序分為觀察組和對(duì)照組，各37例。觀察組中男性24例，女性13例；年齡50～68歲，平均年齡（61.23±7.69）歲；卡氏（KPS）評(píng)分60～100分，平均得分（77.32±8.14）分；病灶部位：胃癌20例，胃食管連接部癌17例；分化程度：中高分化癌19例，低分化癌18例。對(duì)照組中男性26例，女性11例；年齡50～65歲，平均年齡（61.52±7.22）歲；KPS評(píng)分60～98分，平均得分（77.28±7.85）分；病灶部位：胃癌19例，胃食管連接部癌18例；分化程度：中高分化癌20例，低分化癌17例。兩組患者的性別、年齡、KPS評(píng)分、病灶部位、分化程度、血清腫瘤標(biāo)志物等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3治療方法

對(duì)照組患者采用順鉑+卡培他濱化療方案：注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）115 mg/m2靜脈滴注，d1；卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g）1 000 mg/m2口服，bid，d1～14。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格：440 mg]8 mg/kg靜脈滴注，d1。兩組均以21 d為1個(gè)周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。

1.4觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1近期療效參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)[4]判定兩組患者的近期療效。完全緩解（CR）：腫瘤消失且時(shí)間超過1個(gè)月；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上且時(shí)間超過1個(gè)月；穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%且時(shí)間超過1個(gè)月；進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；控制率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2遠(yuǎn)期療效隨訪3年內(nèi)兩組患者的生存情況和疾病發(fā)展情況，判斷無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間是指從接受治療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間；中位生存時(shí)間是指從接受治療開始至死亡的時(shí)間。

1.4.3血清腫瘤標(biāo)志物分別于治療前和治療4個(gè)周期時(shí)，采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，以離心半徑16 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min，取上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光法以TBA-120型全自動(dòng)生化分析儀（日本東芝公司）檢測(cè)CEA、糖類抗原（CA）199和CA724的含量。所有試劑盒均購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。

1.4.4毒副反應(yīng)根據(jù)WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]將毒副反應(yīng)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，主要觀察兩組患者在研究期間發(fā)生的惡性嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、手足綜合征等毒副反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件錄入數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效

觀察組患者的有效率為56.76%、控制率為89.19%，均明顯高于對(duì)照組（分別為32.44%、65.86%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者近期療效比較見表1。

表1　兩組患者近期療效比較[例（%）]Tab 1　Comparison of short-term efficacy between 2 groups [case（%）]

2.2遠(yuǎn)期療效

觀察組患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為（7.62±0.88）月、中位生存時(shí)間為（12.63±1.52）月，對(duì)照組患者分別為（4.64±0.55）、（9.49±0.91）月，觀察組均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.781～17.467，P＜0.05）。

2.3血清腫瘤標(biāo)志物

治療前，兩組患者的血清CEA、CA199、CA724含量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清CEA、CA199、CA724含量均較治療前明顯降低，且觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量比較見表2。

表2　兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量比較（±s）Tab 2　Comparison of serum tumor marker content between 2groups before and after treatmen（t±s）

表2　兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物含量比較（±s）Tab 2　Comparison of serum tumor marker content between 2groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，t=14.246～36.445，＊P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，t=11.906～27.001，#P＜0.05Note：vs.before treatment，t=14.246-36.445，＊P＜0.05；vs.control group after treatment，t=11.906-27.001，#P＜0.05

CA724，U/ml 53.32±5.56 24.42±2.95＊#55.03±6.23 37.14±4.42＊組別觀察組n 37對(duì)照組37時(shí)期治療前治療后治療前治療后CEA，ng/ml 48.52±2.52 13.62±1.86＊#48.01±2.29 18.98±2.01＊CA199，U/ml 89.48±9.52 37.85±4.42＊#90.24±10.11 55.56±6.03＊

2.4毒副反應(yīng)

兩組患者的毒副反應(yīng)主要有惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、手足綜合征等，且多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者毒副反應(yīng)比較見表3。

表3　兩組患者毒副反應(yīng)比較[例（%）]Tab 3　Comparison of toxic and side effects between 2 groups[case（%）]

3　討論

曲妥珠單抗是針對(duì)HER2的人源化單克隆抗體，能夠拮抗HER2所介導(dǎo)的生物學(xué)功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期的發(fā)展、阻斷細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、減少腫瘤局部新生血管形成等[6]。該藥物最先被用于HER2陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌的治療，能夠與常規(guī)化療方案聯(lián)合應(yīng)用來改善化療效果、抑制乳腺癌發(fā)展。近年來，關(guān)于曲妥珠單抗下游分子機(jī)制的研究認(rèn)為，該藥物能夠抑制細(xì)胞周期蛋白A、D1以及E的表達(dá)，使細(xì)胞周期停滯[7]；此外，還能夠抑制HER2/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B （AKT）信號(hào)通路的激活，限制核因子（NF）-κB的核轉(zhuǎn)位，從而抑制下游多種惡性分子的表達(dá)[8]。

隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，胃癌分子靶向治療已成為研究的熱點(diǎn)。但是，有關(guān)曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽(yáng)性胃癌中的研究，各文獻(xiàn)報(bào)道仍不一致。有學(xué)者認(rèn)為，單一靶向藥物的治療效果有限，聯(lián)合化療藥物后會(huì)受到給藥時(shí)間和順序的影響[9]。但絕大多數(shù)學(xué)者均以曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案來治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，發(fā)揮曲妥珠單抗對(duì)HER2所介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)的抑制作用，從而更為有效地殺滅胃癌細(xì)胞[10-11]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者的有效率、控制率均明顯高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，與孫薇薇等[12]報(bào)道基本相似，說明曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠取得更為理想的近期療效，延長(zhǎng)患者的無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間。

胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程伴隨著血清多種腫瘤標(biāo)志物含量的變化。近年來的研究認(rèn)為，與胃癌病情相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA199、CA724等，其含量能夠反映胃癌的惡性程度以及胃癌細(xì)胞的活力[13-14]。CEA是最早被用于惡性腫瘤診斷的標(biāo)志性抗原分子；CA199是用于胃腸道癌癥篩查的糖蛋白；CA724是新發(fā)現(xiàn)的一類高分子質(zhì)量的糖蛋白，對(duì)于診斷胃癌具有較高的靈敏性和特異性[15]。本研究結(jié)果表明，觀察組患者血清CEA、CA199、CA724的含量均顯著低于對(duì)照組，與國(guó)外文獻(xiàn)[16]報(bào)道相似，提示曲妥珠單抗聯(lián)合化療能夠更為有效地殺滅胃癌細(xì)胞、抑制胃癌發(fā)展。

毒副反應(yīng)是晚期腫瘤患者在治療過程中無(wú)法回避的一個(gè)問題。本研究中，兩組患者均有惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、手足綜合征現(xiàn)象，盡管多為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，且組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兩組的惡心嘔吐發(fā)生率均超過了90%，一則說明曲妥珠單抗聯(lián)合化療并未增加毒副反應(yīng)，二則提示如何降低毒副反應(yīng)仍是一個(gè)需要重點(diǎn)關(guān)注的問題。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合化療有助于降低HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的血清腫瘤標(biāo)志物含量、改善患者的近期和遠(yuǎn)期療效，且不會(huì)增加毒副反應(yīng)。但本研究因受到樣本對(duì)象來源與數(shù)量的限制，觀察指標(biāo)相對(duì)較少，治療的有效性與安全性仍缺乏足夠的數(shù)據(jù)支撐，需要擴(kuò)大樣本展開前瞻性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

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（編輯：胡曉霖）

Effect of Trastuzumab Combined with Chemotherapy on Efficacy and Serum Tumor Markers in Patients with HER2PositiveAdvanced Gastric Cancer

SONG Zizeng，LI Jinghua，ZANG Aimin，YANG Hua，SHANG Yanhong（Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 071000，China）

OBJECTIVE：To discuss the effect of trastuzumab combined with chemotherapy on efficacy and serum tumor markers in patients with human epidermal growth factor receptor 2（HER2）positive advanced gastric cancer.METHODS：74 advanced gastric cancer patients in HER2 positive were randomly divided into observation group and control group，37 cases in each group. Control group received cisplatin+capecitabine chemotherapy；based on it，observation group additionally received trastuzumab by intravenous infusion in the first day，8 mg/kg.21 d was a course，and it lasted for 6 months.The short-term efficacy，long-term efficacy，serum tumor marker contents and toxic and side effects were compared between 2 groups.RESULTS：The effective rate （56.76%vs.32.44%）and control rate（89.19%vs.65.86%）in observation group were significantly higher than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；progression-free survival time and median survival time in observation group significantly longer than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）；contents of serum carcinoembryonic antigen，carbohydrate antigen（CA）199，CA724 in observation group significantly lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.And there were no significant differences in the incidences of nausea and vomiting，liver damage，bone marrow suppression and hand-foot syndrome in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Trastuzumab combined with chemotherapy helps to reduce serum tumor markers content，and improve short-term efficacy，long-term efficacy of advanced gastric cancer patients with positive HER2.

Trastuzumab；Epidermal growth factor receptor 2；Gastric cancer；Tumor markers

R735.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3249-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.28

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：惡性腫瘤的內(nèi)科治療。電話：0312-5983032。E-mail：13932268911@163.com

副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。電話：0312-5981610。E-mail：lijinghua56789@sina.com

2015-11-18

2016-04-13）