注射用丹參多酚酸對冠心病病人左室舒張功能和心肌纖維化的影響

戴文琴，劉雪芳，劉濤生，張愛軍

?

注射用丹參多酚酸對冠心病病人左室舒張功能和心肌纖維化的影響

戴文琴，劉雪芳，劉濤生，張愛軍

目的觀察注射用丹參多酚酸治療冠心病(心血瘀阻證)左室舒張功能不全的臨床療效以及對病人左室舒張功能和心肌纖維化相關指標的影響。方法連續(xù)選取108例冠心病左室舒張功能不全病人為研究對象，用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組(58例)和對照組(50例)。兩組病人均予以抗栓、抗凝、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊以及治療伴發(fā)疾病等基礎治療，觀察組在此基礎上再予以注射用丹參多酚酸鹽200 mg，每天1次靜脈輸注，療程為6個月。比較兩組病人臨床療效和中醫(yī)證候療效。分別用多普勒超聲心動圖檢測兩組病人治療前后E/ E′、E/A 、左房容積指數(shù)(LAVI)等左室舒張功能指標的變化。于治療前后抽取兩組病人靜脈血，檢測血清Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、透明質(zhì)酸(HA)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等心肌纖維化指標。結(jié)果觀察組中醫(yī)證候療效和臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，兩組病人E/ E′、LAVI明顯低于治療前，E/A則明顯高于治療前，血清PCⅢ、HA、CTGF均明顯低于治療前，但觀察組上述指標的改變較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 注射用丹參多酚酸鹽能改善冠心病(心血瘀阻證)病人左室舒張功能，延緩其心肌纖維化。

冠心病；丹參多酚酸鹽；左室舒張功能；心肌纖維化；胸痹

心肌纖維化是一種嚴重影響心血管疾病預后的病理狀態(tài)。冠心病心血瘀阻證可能較其他證型與心肌纖維化的關系更加密切[1]。近年來，我院在臨床上嘗試使用注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病(心血瘀阻證)合并左室舒張功能不全，不僅療效較為理想，而且觀察到病人部分左室舒張功能和心肌纖維化指標亦明顯改善，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1診斷標準冠心病診斷標準參照《缺血性心臟病的命名及診斷標準》[2]，冠狀動脈造影檢查顯示至少有1支主要血管狹窄超過50%。左室舒張功能不全診斷參考2007年歐洲心臟病學會(ESC)診斷標準[3]擬定。心功能分級參照紐約心臟病協(xié)會(NYHA)標準[4]。

1.2中醫(yī)證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]相關標準擬定。中醫(yī)證候包括主癥和次癥。主癥：胸悶胸痛，氣短，動則氣喘，心悸，乏力。次癥：面色晦暗，唇甲暗紫；舌質(zhì)紫暗或有瘀點、瘀斑；脈沉弱或細澀。凡具備主癥中任意3項和次癥中任意2項者可診斷為氣虛血瘀證。

1.3排除標準超聲心動圖示左室收縮功能嚴重障礙；急性心肌梗死；有嚴重軀體疾病如肝、腎功能不全；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅幖岸喾N藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女。

1.4一般資料選取2010年3月—2012年6月在武漢市武昌醫(yī)院心內(nèi)科住院的冠心病(心血瘀阻證)病人108例。采用隨機數(shù)字表法將其分為兩組，治療組58例，對照組50例，剔除脫落病例8例，治療組脫落5 例，對照組脫落3 例，符合研究要求的共100例，均簽署知情同意書。治療組53例，男33例，女20例；年齡46歲～78歲(63.4歲±7.8歲)；病程3年～15年(7.2年±4.6年)；冠脈病變嚴重程度Gensini評分(22.1±13.5)分；合并高血壓病16例，糖尿病13例，高脂血癥29例；NYHA心功能分級：Ⅱ級18例，Ⅲ級24例，Ⅳ級10例。對照組47例，男25例，女22例；年齡48歲～80歲(64.5歲±8.0歲)；病程4年～14年(7.0年±4.4年)；冠脈病變嚴重程度Gensini評分(21.8±13.4)分；合并高血壓病14例，糖尿病11例，高脂血癥23例；NYHA心功能分級：Ⅱ級17例，Ⅲ級22例，Ⅳ級8例。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.5治療方法兩組病人給予西醫(yī)常規(guī)療法，包括吸氧、休息、限制鈉鹽。阿司匹林片(德國拜耳醫(yī)藥保健股份公司，每片0.1 g，批號：XJ20050013)，每次1片，每天1次口服；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，每片10 mg，批號：H20051407)20 mg，每次1片，每天1次口服；單硝酸異山梨酯緩釋片(山東魯南貝特制藥有限公司，每片40 mg，批號：H10940039)，每次1片，每天1次口服；比索洛爾(德國默克公司，每片5 mg，批號：H20100678)，每次1片，每天1次口服；培哚普利(施維雅制藥有限公司，每片4 mg，批號：H20034053)，每次1片，每天1次口服；伴有高血壓病、糖尿病或合并有感染類疾病病人相應加服降壓藥、降糖藥或抗感染藥物治療。癥狀控制不佳者酌情應用利尿劑。治療組在上述治療基礎上加注射液丹參多酚酸(天津天士力之驕藥業(yè)有限公司，批號：Z20110011)200 mg溶入250 mL生理鹽水或5%葡萄糖溶液中靜脈輸注，每天1次(每個月10 次)，療程為6個月。

1.6觀察指標及評定標準

1.6.1左室舒張功能指標的測定用脈沖多普勒將取樣容積置入二尖瓣口左房側(cè)，測量二尖瓣舒張早期血流頻譜E峰值及舒張晚期血流頻譜A峰值，計算E/A比值。用組織多普勒顯像將取樣容積置入二尖瓣環(huán)室間隔側(cè)，測量二尖瓣環(huán)舒張早期最大運動速度E′峰，計算E/ E′比值。測量收縮末期左房容積，計算左房容積指數(shù)(LAVI)，LAVI =左房容積/體表面積。以上指標測量，竇性心律者取3個心動周期，心房顫動者取5個～8個心動周期，計算平均值。采用美國惠普HP5500型超聲診斷儀，由專人測量。

1.6.2冠脈病變嚴重程度的判斷冠脈造影采用日本TOSHIBA公司大型C臂X光機，以Judkins法，血管至少2個正交體位投照。造影結(jié)果分別由2位有經(jīng)驗的心導管醫(yī)師獨立做出診斷。冠脈嚴重程度根據(jù)病變血管支數(shù)和Gensini評分系統(tǒng)來判斷。

1.6.3血清Ⅲ型前膠原(PC Ⅲ)、透明質(zhì)酸(HA)的測定采用放射免疫法(RIA)測定，試劑盒由北方生物試劑研究所提供，由專人嚴格按試劑盒說明進行操作。血清結(jié)締組織生長因子(CTGF)采用ELISA法測定，試劑盒購自北京中山生物技術有限公司，由美國R&D systems公司生產(chǎn)。

1.6.4中醫(yī)證候評分及療效標準主癥計分，①胸痛：無癥狀(0分)；輕度(2分)，因重體力活動誘發(fā)，<2～3次/周，持續(xù)時間短；較重(4分)，日?；顒蛹纯烧T發(fā)，每天數(shù)次，每次10 min～15 min；嚴重(6分)：輕微活動即可誘發(fā)，伴肢冷出汗，每次>15 min。②胸悶氣短：無癥狀(0分)；輕度(2分)，重體力活動誘發(fā)，每周小于2次～3次，時間短；較重(4分)，日?；顒诱T發(fā)，每天數(shù)次，每次10 min～15 min；嚴重(6分)，輕微活動即可誘發(fā)，伴肢冷出汗，每次>15 min。③心悸不寧：無癥狀(0分)；輕度(2分)，偶然出現(xiàn)，重體力勞動誘發(fā)，不影響工作和休息；較重(4分)，經(jīng)常出現(xiàn)，輕體力活動誘發(fā)，休息則緩解；嚴重(6分)，頻繁發(fā)作，休息時亦發(fā)作，休息不易緩解。次癥計分，①舌質(zhì)淡暗、紫暗或有瘀斑，舌下絡脈青紫：無(0分)；舌質(zhì)呈淡紫暗色(1分)；舌質(zhì)呈紫暗色或有瘀斑(2分)；舌質(zhì)呈深紫暗色、舌下絡脈青紫(3分)。②脈細弱、澀或結(jié)代：無(0分)；脈細弱(1分)；脈澀(2分)；脈結(jié)、代(3分)。中醫(yī)證候療效評定標準：證候總積分=(治療前證候積分—治療后證候積分)/治療前證候積分×100%。顯效：證候總積分減少>70%；有效：證候總積分減少30%～70%；無效：證候總積分減少<30%；加重：證候總積分增加>10%。

1.6.5臨床療效評定標準參照《充血性心力衰竭學》制定臨床療效評定標準。顯效：治療后心力衰竭癥狀或體征消失，心功能達到Ⅰ級或提高2級者；有效：心功能提高1級者；無效：未達到有效標準或惡化者。

2　結(jié)　果

2.1兩組臨床療效比較(見表1) 治療組總有效率為81.13%，優(yōu)于對照組的61.67%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1　兩組臨床療效比較

2.2兩組中醫(yī)證候療效比較(見表2)治療組總有效率為83.02%，優(yōu)于對照組的59.36%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2　兩組中醫(yī)證候療效比較

2.3兩組治療前后左室舒張功能和心肌纖維化指標比較(見表3)治療后，兩組病人E/ E′、LAVI明顯低于治療前，E/A則明顯高于治療前，血清PCⅢ、CTGF、HA均明顯低于治療前，而且觀察組上述指標的改變較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3　兩組治療前后左室舒張功能和心肌纖維化指標比較(±s)

3　討　論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔阻塞導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，它和冠狀動脈功能性改變(痙攣)一起，統(tǒng)稱冠狀動脈性心臟病，簡稱冠心病，亦稱缺血性心臟病[6]。肌纖維化(MF)是心血管疾病中一個重要的病理改變。為心肌的血供長期不足，心肌組織發(fā)生營養(yǎng)障礙和萎縮，或大面積心肌梗死后，以至心肌的正常組織結(jié)構(gòu)中膠原纖維過量積聚、膠原濃度顯著升高或膠原成分發(fā)生改變。其臨床特點是心臟逐漸擴大，發(fā)生心律失常和心力衰竭。屬中醫(yī)學“心悸”“怔忡”“胸痹”“痰飲”等范疇。此病理過程是心功能由代償期向失代償期轉(zhuǎn)變的關鍵，其消退可恢復心肌組織和間質(zhì)之間平衡，使僵硬程度逐漸軟化，有利于心功能的改善[7]。因此，積極防治心肌纖維化直接影響冠心病病人的預后。

丹參多酚酸鹽濃縮我國傳統(tǒng)中藥丹參的水溶性有效活性部分，其主要成分丹參乙酸鎂含量超過80%，具有較強的清除自由基、抗氧化、抗血小板聚集、抗凝、血管內(nèi)皮保護、促進血管新生、抗動脈粥樣硬化作用[8]。研究顯示：該藥可能通過增加冠脈血流量、減少能量消耗、提高缺血耐受力、抗心肌缺血再灌注損傷等多種途徑發(fā)揮心血管保護作用[9]。孫聯(lián)平等[10]觀察丹參對自發(fā)性高血壓大鼠左心室肥厚和心肌纖維化的阻遏作用時，發(fā)現(xiàn)它可使實驗大鼠左室重量指數(shù)，心肌細胞直徑、面積，心肌組織膠原體積比例，血管周圍膠原面積和管腔面積比例、Ⅰ型和Ⅲ型膠原含量、Ⅰ/Ⅲ型膠原比例明顯下降，說明丹參具有預防和逆轉(zhuǎn)高血壓大鼠左心室肥厚形成和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化作用。冠心病病人發(fā)生左室舒張功能不全和心肌纖維化也很常見。那么，作為丹參有效活性成分之一的丹參多酚酸鹽是否對上述病理、生理過程也會產(chǎn)生積極影響呢？通過本研究，可以發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用注射用丹參多酚酸鹽的治療組病人不僅臨床療效和中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組，而且部分左室舒張功能和心肌纖維化指標的改善亦優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

在評價左室舒張功能的眾多指標中，E/A為傳統(tǒng)指標，LAVI和E/E’是近年來用于評價心臟舒張功能的最新指標[11]。LAVI與慢性舒張功能不全的嚴重性和持續(xù)時間有強相關性。ESC則將E/E’作為射血分數(shù)正常心衰診斷流程的一項重要的無創(chuàng)傷檢測指標，提出其值大于15，結(jié)合心力衰竭的臨床癥狀或體征即可診斷；8～15之間的病人，尚需結(jié)合其他參數(shù)進行判斷；小于8可排除。其局限性是當二尖瓣環(huán)有病變時，例如二尖瓣環(huán)鈣化和縮窄性心包炎時，應用該指標判定左室舒張功能存在一定的局限性[12]。很顯然，將上述3項指標聯(lián)合使用可能更客觀反映病人左室舒張功能的改變。本研究兩組病人治療后E/A、LAVI和E/E’均較治療前改善，說明兩種治療方法均能改善病人的左室舒張功能。而治療組病人聯(lián)合應用丹參多酚酸注射液，上述指標改善較對照組更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明該藥本身就具有改善病人左室舒張功能的作用。

心肌纖維化主要的生化變化為細胞外間質(zhì)變化，包括HA和膠原含量的改變，HA具有影響膠原沉積及膠原纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成和穩(wěn)定的功能，與膠原、硫酸肝素等共同維持基膜及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以發(fā)揮其生理功能。血清中HA和Ⅰ型和Ⅲ型前膠原氨端肽能較好反映心肌細胞外間質(zhì)變化[13]。CTGF具有促有絲分裂、趨化細胞、誘導黏附、促進細胞增殖和調(diào)節(jié)血管生成等作用，并參與機體組織創(chuàng)傷修復過程。Koitobashi等[14]發(fā)現(xiàn)，在心肌纖維化進展中，CTGF表達異常增多，且與心臟中纖維連接蛋白、Ⅰ、Ⅲ型膠原水平升高呈正相關，證實了CTGF在心肌纖維化中的作用。本研究中兩組病人治療后血清PCⅢ、HA、CTGF均較治療前改善，說明兩種治療方法均能改善病人的心肌纖維化。而治療組病人聯(lián)合應用丹參多酚酸注射液，上述指標改善較之對照組更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明該藥本身就具有改善病人心肌纖維化的作用。

總之，通過本研究可以初步證實注射用丹參多酚酸鹽能改善冠心病(心血瘀阻證)病人左室舒張功能，延緩其心肌纖維化。但具體作用機制尚待進一步研究。

[1]張雙偉，冼紹祥，楊忠奇，等.血府逐瘀湯干預冠心病心血瘀阻證心肌纖維化的臨床研究[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2009，26(1)：13-15.

[2]Banach M，Rysz J，Goch A，et al.The role of trimetazidine after acute myocardial infarction[J].Curr Vasc Pharmacol，2008，6(4)：282-291.

[3]Maeder MT，Kaye DM.Heart failure with normal left ventricular ejection fraction[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(11)：905-918.

[4]陳灝珠.實用內(nèi)科學[M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1472-1477.

[5]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：68-73.

[6]胡大一.冠心病診斷與治療研究進展[J].中華心血管病雜志，2003，31(11)：806-810.

[7]王建軍，劉杰.花生四烯酸環(huán)氧化酶2途徑參與丹參改善老年自發(fā)性高血壓大鼠的心肌纖維化[J].中華老年多器官疾病雜志，2012，11(2)：133-137.

[8]李霽，王階，王師菡，等.丹酚酸在冠心病中的研究概況與進展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2008，35(11)：1788.

[9]賴筱娟，劉漢清，李俊松，等.丹酚酸藥代動力學及成分相互影響研究進展[J].中國新藥雜志，2011，20(14)：1287.

[10]孫聯(lián)平，李瑞杰.丹參對自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚及心肌凋亡的影響[J].同濟大學學報(醫(yī)學版)， 2006(2)：29-32.

[11]葉軍，任苓，廖偉，等.應用二尖瓣環(huán)運動速度評價高血壓患者左室舒張功能的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2009，19(4)：578-580.

[12]任苓，葉軍，宋建明，等.定量組織速度成像在評價原發(fā)性高血壓患者左心室功能中的應用[J].山東醫(yī)藥，2008，48(40)：18-19.

[13]禮海，張艷，馬金.益氣活血復方聯(lián)合運動療法對慢性心力衰竭大鼠心肌組織MMP-1及Ⅲ型膠原表達的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(7)：955-960.

[14]Shi-Wen X，leask A，Abraham D.Regulation and function of connective tissue growth factor/CCN2 in tissue repair，scarring and fibrosis[J].Cytokine Growth Factor Rev，2008，19(2)：133-144.

(本文編輯郭懷印)

湖北省武漢市武昌醫(yī)院(武漢 430063)

張愛軍，E-mail：ghwwuhan@126.com

R541.4R256.2

B

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．024

1672-1349(2016)16-1897-04

2015-12-06)