參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析

林　勇，林珍珍，呂渭輝，張建興，宋光輝，鐘　銳，李曉慶

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參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析

林勇，林珍珍，呂渭輝，張建興，宋光輝，鐘銳，李曉慶

目的運(yùn)用Meta分析對參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭的臨床療效進(jìn)行評價(jià)。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)全文數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)等數(shù)據(jù)庫，收集參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭近3年的文獻(xiàn)，按照研究的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)納入文獻(xiàn)，提取數(shù)據(jù)后，應(yīng)用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入文獻(xiàn)10篇，Meta分析提示臨床有效率、SV具有同質(zhì)性(I2<50%)，合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)；腦利鈉肽(BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心輸出量(CO)和每搏輸出量(SV)具有異質(zhì)性(I2>50%)，合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.01)；左心室舒張末期內(nèi)徑(LVED)合并效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05)。結(jié)論西醫(yī)常規(guī)用藥聯(lián)合參芪扶正注射液可以提高治療心力衰竭的臨床療效，能夠改善心功能，納入研究質(zhì)量較低，設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)仍然是不可忽視的因素，此結(jié)論仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量研究證實(shí)。

慢性心力衰竭；參芪扶正注射液；臨床療效；Meta分析；水腫

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)指由任何初始心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)或功能變化，導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下的一種復(fù)雜的臨床綜合征，已逐漸成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥之一[1]。目前，西藥治療慢性心力衰竭主要以強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管為主，但其預(yù)后改善情況不一，中西醫(yī)結(jié)合治療CHF經(jīng)過多年的進(jìn)展，取得了良好的近期及遠(yuǎn)期臨床療效。參芪扶正注射液具有益氣補(bǔ)陽、利尿消腫的作用，由黨參和黃芪組成，是目前臨床上廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭病人的一種中成藥，具有增強(qiáng)心肌收縮力、保護(hù)心肌和改善心肌代謝的作用。申浩等[2]對參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭臨床療效的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，臨床療效良好，但由于研究樣本偏少，質(zhì)量參差不齊，其臨床療效仍需要進(jìn)一步證實(shí)。本研究在原有研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭進(jìn)行Meta分析，評估其臨床療效。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2研究對象符合中華醫(yī)學(xué)會頒布的慢性心力衰竭診斷和治療指南以及美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級標(biāo)準(zhǔn)的病人。

1.1.3干預(yù)措施治療組為含參芪扶正注射液+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組為單純西醫(yī)常規(guī)治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)臨床有效率；檢驗(yàn)檢查指標(biāo)：腦利鈉肽(BNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVED)、心輸出量(CO)和每搏輸出量(SV)。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)結(jié)論數(shù)據(jù)不全者；綜述、動物實(shí)驗(yàn)、醫(yī)案分析、個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)介紹、無法獲取全文的文獻(xiàn)以及存在其他無法比較的混雜因素，如多種中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用治療CHF的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2數(shù)據(jù)庫的選擇與檢索策略通過計(jì)算機(jī)檢索，分別以主題詞和自由詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)全文數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)，檢索時(shí)間2013年1月—2016年3月。中英文檢索分別采用主題詞檢索和關(guān)鍵詞檢索，主題詞或關(guān)鍵詞包括：心力衰竭、參芪扶正、中成藥；英文檢索詞：Heart Failure、Shenqi Fuzheng、Chinese traditional medicine herb。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取用Endnote4.0軟件合并整理所有數(shù)據(jù)庫檢索的文獻(xiàn)，由兩位研究者分別閱讀所查文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)者全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，有分歧的文獻(xiàn)可通過討論或與第3位研究者協(xié)商是否納入。根據(jù)本研究特點(diǎn)，根據(jù)資料提取相關(guān)信息，主要包括題目、作者姓名、文獻(xiàn)出處、發(fā)表日期、基金支持、隨機(jī)方法、隨機(jī)隱藏分組、盲法、基線資料、干預(yù)措施、總例數(shù)(試驗(yàn)組人數(shù)、 對照組人數(shù))、臨床療效、心功能指標(biāo)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦文獻(xiàn)質(zhì)量量表對納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。①隨機(jī)方法是否正確；②分配隱藏方案是否完善；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤選擇性報(bào)告偏倚；⑥是否有其他偏倚來源。每個(gè)條目1分，到達(dá)目標(biāo)的予以1分。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行 Meta 分析。對納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法，若存在異質(zhì)性，進(jìn)一步計(jì)算I2指數(shù)，若I2<50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；如果I2≥50%，但臨床上判斷研究具有異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。對于連續(xù)變量，當(dāng)結(jié)果測量的度量衡單位相同時(shí)選擇均數(shù)差(MD)表示，應(yīng)用Z檢驗(yàn)對合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，若P<0.05則合并的統(tǒng)計(jì)量值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并給出合并統(tǒng)計(jì)量值的95%可信區(qū)間(95%CI)；Meta分析結(jié)果采用森林圖表示，并檢查漏斗圖的不對稱性，估計(jì)可能的發(fā)表偏倚。

2　結(jié)　果

2.1納入研究篩選結(jié)果初步檢索獲得文獻(xiàn)101篇，閱讀標(biāo)題和摘要，排除重復(fù)、動物實(shí)驗(yàn)、綜述、醫(yī)案分析、個(gè)案報(bào)道，排除與參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭無關(guān)的文獻(xiàn)，最后共下載文獻(xiàn)23篇。通過閱讀全文排除13篇，最后納入文獻(xiàn)10篇，無外文文獻(xiàn)。

2.2納入研究基本信息與質(zhì)量評價(jià)(見表1、表2)

表1　納入研究基本信息與質(zhì)量評價(jià)

表2　質(zhì)量偏倚表

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1臨床療效納入文獻(xiàn)10篇，根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn) I2= 0%(<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示RR的合并效應(yīng)量為1.24，合并效應(yīng)量的95% CI為[1.17，1.31]，Z=7.67(P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖1。

圖1　臨床有效率森林圖

2.3.2BNP納入文獻(xiàn)4篇，Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn) I2= 98%(>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示均數(shù)差的合并效應(yīng)量為-193.36，均數(shù)差合并效應(yīng)量的95% CI為[-317.09，-69.63]，Z=3.06(P=0.002)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖2。

圖2　BNP森林圖

2.3.3LVEF納入文獻(xiàn)7篇， Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn) I2= 98%(>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示均數(shù)差合并效應(yīng)量為9.25，均數(shù)差合并效應(yīng)量的95% CI為[2.35，16.15]，Z=2.63(P=0.009)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

圖3　LVEF森林圖

2.3.4LVED納入文獻(xiàn)4篇，Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn) I2= 87%(>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示均數(shù)差合并效應(yīng)量為-4.76，均數(shù)差的合并效應(yīng)量的95% CI為[-9.60，0.08]，Z=1.93(P=0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。

圖4　LVED森林圖

2.3.5CO納入文獻(xiàn)3篇，Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性檢驗(yàn)I2= 91%(>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示均數(shù)差合并效應(yīng)量為0.82，均數(shù)差的合并效應(yīng)量的95% CI為[0.34，1.30]，Z=3.37(P=0.000 8)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖5。

圖5　CO森林圖

2.3.6SV納入文獻(xiàn)3篇，根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn) I2= 0%(<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示MD的合并效應(yīng)量為7.05，MD合并效應(yīng)量的95% CI為[5.43，8.67]，Z=8.52(P<0.000 01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖6。

圖6　SV森林圖

2.4發(fā)表偏倚根據(jù)Meta分析結(jié)果顯示，臨床療效及心功能5個(gè)相關(guān)項(xiàng)目均存在發(fā)表偏倚。

3　討　論

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重階段[13]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其主要?dú)w屬于“喘證”“水腫”“心悸”等范疇，病因病機(jī)方面，雖然論述頗多，但基本理念是有相同之處的，即本虛和標(biāo)實(shí)相互影響、共同存在；其中“心氣不足，脈絡(luò)瘀阻”是慢性心力衰竭的基本病機(jī)，瘀血阻絡(luò)，不能濡養(yǎng)周身，肺脾腎功能失常，導(dǎo)致水濕內(nèi)停、泛溢肌膚引發(fā)水腫，水停又可使心衰加重[14]。參芪扶正注射液黨參、黃芪提取物，自1999年上市以來，作為一種中成藥針劑，廣泛應(yīng)用于臨床各個(gè)科室，大量的研究表明其效果以及安全性均良好。近幾年來，在臨床治療慢性心力衰竭中逐漸廣泛應(yīng)用且效果良好。參芪扶正注射液為非洋地黃正性肌力藥物，通過加強(qiáng)心肌收縮與舒張功能起到強(qiáng)心作用。同時(shí)具有擴(kuò)張血管，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌重構(gòu)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，對腎臟保護(hù)的作用，治療充血性心力衰竭效果明顯[15]。申浩等[2]及高長春等[16]均對2013年以前關(guān)于參芪扶正注射液治療慢性心力衰竭的療效及安全性進(jìn)行Meta分析，均認(rèn)為參芪扶正注射液治療CHF可以提高臨床有效率，改善心臟功能指標(biāo)，但由于納入研究質(zhì)量較低，使結(jié)論產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，需要更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。本研究在此兩項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對參芪扶正注射液治療CHF的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，得出參芪扶正注射液治療CHF可以提高臨床有效率，尤其是癥狀改善方面，其療效是確切的。但是由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，樣本量偏少，需更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)的、大樣本、多中心的研究加以證實(shí)。

3.1主要結(jié)果分析森林圖 RR 無效豎線的橫軸尺度為 1，MD無效豎線的橫軸尺度為 0，若研究的95%CI的線條橫跨無效豎線，則可認(rèn)為該研究無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之則認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床療效以及SV方面，Meta分析顯示，納入的研究具有同質(zhì)性，合并效應(yīng)量結(jié)果良好，可以認(rèn)為參芪扶正注射液治療CHF能夠提高療效。BNP、LVEF以及CO方面，Q檢驗(yàn)提示具有異質(zhì)性，考慮主要在不同的研究中，由于納入病人的心功能分級不一致，病情輕重不一，基礎(chǔ)數(shù)據(jù)存在波動導(dǎo)致。Meta分析結(jié)果提示合并效應(yīng)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合臨床實(shí)際數(shù)據(jù)，認(rèn)為改善數(shù)據(jù)具有臨床意義，能夠降低心衰病人BNP、提高左室泵血功能。LVED方面，Meta分析提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為參芪扶正注射液能夠改善左室結(jié)構(gòu)。

3.2文獻(xiàn)質(zhì)量分析根據(jù)納入的文獻(xiàn)顯示，文獻(xiàn)質(zhì)量具有以下特點(diǎn)：①納入隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量普遍較低，缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；②樣本量未經(jīng)估算；③納入文獻(xiàn)普遍存在僅提及“隨機(jī)”字樣，未具體描述隨機(jī)的方法、隱匿方案；④未分析脫失與失訪、無意向性分析等問題。納入文獻(xiàn)的評分偏低，給結(jié)果評價(jià)帶來較大的測量偏倚可能。

3.3偏倚的分析影響發(fā)表偏倚的因素很多，由于文獻(xiàn)研究本身質(zhì)量不高，文獻(xiàn)納入范圍不夠廣、樣本量偏少，實(shí)施的過程不嚴(yán)格，都有可能影響發(fā)表偏倚。

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(本文編輯郭懷印)

Shenqi Fuzheng Injection for treatment of Chronic Heart Failure:a Meta-analysis on Randomized Controlled Trials

Lin Yong，Lin Zhenzhen， Lü Weihui，Zhang Jianxing，Song Guanghui，Zhong Rui，Li Xiaoqing

Guangdong Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，Guangdong，China

ObjectiveThis study was aimed to use meta analysis to assess the clinical therapeutic effects of Shenqi Fuzheng injection (SFI) in the treatment of chronic heart failure(CHF). MethodsUsing the computer to retrieve the CBM，CNKI，VIP and PubMed database and collecting the article of treatment for CHF by SFI for 3 years recently. According to the study of the inclusion criteria and quality of literature evaluation to screen and analyze literature by using RevMan 5.3. ResultsWe eventually screen 10 references. Meta-analysis showed that there was homogeneity in therapeutic effect and SV(I2<50%) and there was statistical significance on effect size (P<0.01).There was heterogeneity in B-type natriuretic peptide (BNP)，left ventricular ejection fraction (LVEF)，left ventricular diastolic diameter ( LVED) and cardiac output (CO) (I2>50%) and there was statistical significance on effect size (P<0.01) but except LVED(P=0.05).ConclusionThere was more better clinical therapeutic effect for CHF treated with SFI based on treating with the symptomatic treatment，and the cardiac function could be improved. Limited by the quality of the inclusive references，more rigorous scientific research design，large sample，multicenter study need to be further analyzed.

chronic heart failure；Shenqi Fuzheng injection；clinical therapeutic effect；meta-analysis

廣東省中醫(yī)藥局科研課題(No.20131163)

廣東省中醫(yī)院(廣州 510405)，E-mail：3279059@qq.com

R541.6R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．003

1672-1349(2016)16-1836-05

2016-04-21)