丹紅注射液治療慢性腦供血不足的Meta分析

郭俊林，張志明慶陽市人民醫(yī)院神經內科，甘肅 慶陽 745000；2甘肅省中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

丹紅注射液治療慢性腦供血不足的Meta分析

郭俊林1，張志明2△
1慶陽市人民醫(yī)院神經內科，甘肅 慶陽 745000；2甘肅省中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

目的：系統(tǒng)評價丹紅注射液治療慢性腦供血不足的有效性和安全性。方法：使用丹紅注射液、腦供血不足等檢索詞系統(tǒng)檢索中、英文數(shù)據(jù)庫后，按照納入和排除標準，篩選符合條件的隨機對照試驗，按系統(tǒng)評價手冊評價納入文獻質量，并使用RevMan軟件進行數(shù)據(jù)合并和分析。結果：納入11項研究，共1 232例患者。Meta分析結果顯示：試驗組的臨床療效增高［OR=4.99，95%CI（3.29，7.58）］，同時椎基底動脈血流速度增大［SMD=0.92，95%CI（0.76，1.07）］，全血高［SMD=-0.96，95%CI（-1.53，-0.39）］、低切黏度［SMD=-0.49，95%CI （-0.79，-0.19）］和血漿比黏度減?。跾MD=-0.69，95%CI（-1.14，-0.24）］，與未使用丹紅注射液的對照組相比，差異均有統(tǒng)計學意義。在安全性方面，僅有3項研究報道8例患者出現(xiàn)了不適反應，2組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：基于目前證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎上，加用丹紅注射液治療慢性腦供血不足，可進一步提高臨床療效，增加椎基底動脈的血流速度，改善血液的高黏滯狀態(tài)，而不增加藥物治療相關不良反應的發(fā)生風險。

腦缺血；椎基底動脈缺血；丹紅注射液；Meta分析

慢性腦供血不足(CCCI)是老年人最常見的疾病之一，據(jù)報道60歲以上人群中約2/3的患者存在CCCI［1］，在臨床上初期主要表現(xiàn)僅為頭暈、頭重等自覺癥狀，而后期可能發(fā)展為致殘性、致死性的腦血管病，如腦白質脫髓鞘、短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血和血管性癡呆等。CCCI定義為由多種原因引起的腦血管狹窄和/或低灌注，引起腦血流量低于腦生理需要所致的全腦或區(qū)域性代謝障礙，引發(fā)波動性、輕度腦功能障礙而無明確定位體征的慢性缺血性腦血管?。?］。同時有多數(shù)學者指出其是腦功能或組織嚴重損害前的輕度腦功能障礙階段［3］，因而早期、有效的防治CCCI，對于減少老年缺血性腦病患者的致殘率和病死率有重要作用。

丹紅注射液是在經典藥方丹參注射液的基礎上加入紅花提取物發(fā)展而來，丹參和紅花歸心、肝經，均可通脈、散結、化郁、止痛。而其中丹參性微寒，主沉降，紅花性溫，為升浮之物［4］?，F(xiàn)代藥理實驗［4-5］證實，丹紅注射液除了抗血小板聚集外，還具有抗氧化應激、抗炎癥損傷和抗細胞凋亡作用，同時可保護血管內皮細胞，促進神經細胞再生等多項功能。

因此，本研究系統(tǒng)評價了丹紅注射液治療慢性腦供血不足的有效性和安全性，以期為臨床用藥提供一定的循證支持。

1　資料與方法

1.1研究資料選擇因各種血管性病變導致慢性腦供血不足的老年性患者，均經核磁或CT檢查排除腦梗死等嚴重情況，同時經腦多普勒檢查顯示存在腦血流減慢，頸椎CT或X線檢查顯示頸椎退行性變等情況。僅納入隨機對照試驗，而不限制研究對象的種族、年齡和性別等。在患者接受一般治療的基礎上，依據(jù)使用藥物的不同，分為試驗組和對照組，試驗組除加用丹紅注射液以外，2組在其他治療措施方面無差異。結局指標包括臨床有效性、腦血流改善情況、血黏度改善情況和不良反應。

1.2文獻檢索和篩選以DanHong injection，brain，Cerebral，Ischemia和Ver tigo等為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫(Pubmed、Embase、Cochrane l ibrary和cl inical t rials.gov.cn)；以丹紅、丹紅注射液、腦缺血、腦供血不足、缺血性腦病、眩暈和腦缺血發(fā)作等為檢索詞檢索中文數(shù)據(jù)庫(CBM、CNKI、VIP和萬方)，截止時間均為2014年4月。將檢索結果進行去重復處理后，初步閱讀題目和摘要，再次對于可能符合的文獻進行全文閱讀，以判定其是否真正符合納入和排除標準。

1.3資料提取與質量評價提取納入隨機對照試驗的題目、作者、發(fā)表年份，以及研究對象的性別、年齡和治療方法。從隨機方法、是否采用分配隱藏、盲法、失訪和基線情況等方面進行質量評價，并判定Jadad評分。

1.4統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作組提供的RevMan軟件進行Meta分析。計數(shù)資料和計量資料分別采用比值比(OR)和加權均數(shù)差(SMD)并報告表示95%CI。研究間的異質性大小采用χ2檢驗，若無統(tǒng)計學異質性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型；若有統(tǒng)計學異質性(P＜0.10，I2＞50%)，采用隨機效應模型，效應結果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1納入文獻特征和質量評價初篩文獻272篇，去除重復文獻48篇后，根據(jù)題目和摘要排除210篇，剩余14篇進行全文閱讀后，排除對照組使用其他藥物2篇，對照設置不合理1篇，最終納入11篇隨機對照試驗［6，16］，共1 232例患者。納入研究中僅有3項報道了隨機的方法［6，13，15］，Jadad評分顯示7項研究評分為1分［7-12，14-15］，3項研究為2分［6，13，16］，1項研究為3分［15］，見表1。

表1　納入隨機對照的一般特征

2.2Meta分析結果

2.2.1臨床療效11項研究報道了臨床療效［6-16］，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.37，I2=8%)，采用固定效應模型，結果顯示試驗組的臨床療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［OR=4.99，95%CI (3.29，7.58)］，見圖1。

2.2.2椎基底動脈血流速度改善情況6項研究報道了左椎動脈的血流速度［6-7，10-11，13，15］，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(P=0.02，I2=64%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組左椎動脈血流速度的改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［SMD=0.86，95%CI(0.61，1.12)］。6項研究報道了右椎動脈的血流速度［6-7，10-11，13，15］，各研究間無統(tǒng)計學異質性較小(P=0.10，I2=46%)，采用固定效應模型，結果顯示試驗組右椎動脈血流速度的改善情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［SMD=0.87，95%CI(0.67，1.08)］。6項研究報道了基底動脈的血流速度［6-7，10-11，13，15］，各研究間存在異質性(P=0.00003，I2=79%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組基底動脈血流速度的改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［SMD=1.02，95%CI(0.68，1.35)］，見圖2。

2.2.3血液黏度改善情況5項研究報道了全血高切黏度［6-7，10-11，13］，各研究間存在異質性(P＜0.00001，I2=90%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組全血高切黏度的改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.96，95%CI(-1.53，-0.39)]。5項研究報道了全血低切黏度［6-7，10-11，13］，各研究間存在異質性(P=0.02，I2=65%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組全血低切黏度的改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.49，95%CI(-0.79，-0.19)]。5項研究報道了血漿比黏度［6-7，10-11，13］，各研究間存在異質性(P=0.00001，I2=84%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組血漿比黏度的改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義［SMD=-0.69，95%CI(-1.14，-0.24)］，見圖3。

圖1　臨床療效的Meta分析森林圖

圖2　椎基底動脈血流速度改善的Meta分析結果

2.2.4血脂改善情況3項研究報道了甘油三酯［6-7，13］，各研究間存在異質性(P=0.10，I2=56%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組甘油三酯的改善優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義［SMD=-0.10，95%CI(-0.48，0.27)］。3項研究報道了全血高切黏度［6-7，13］，各研究間存在異質性(P＜0.00001，I2=97%)，采用隨機效應模型，結果顯示試驗組全血高切黏度的改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[SMD=-0.72，95%CI(-2.37，0.93)]，見圖4。

圖3　血液黏度改善的Meta分析結果

圖4　血脂改善的Meta分析結果

2.2.5不良反應有3項研究報道患者中出現(xiàn)了不良反應［10，14-15］，包括頭脹和乏力(2組均出現(xiàn)1例)，頭痛和面部發(fā)紅(對照組出現(xiàn)1例)，心悸(對照組出現(xiàn)5例)。在總的不良反應方面，2組差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.15，95%CI(0.54，2.47)］。

2.2.6發(fā)表偏倚分析對臨床療效的結果進行漏斗圖分析，顯示散點分布左右不對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性較大，見圖5。

圖5　臨床療效的漏斗圖

3　討論

Meta分析結果顯示：試驗組的臨床療效增高，同時椎基底動脈血流速度增大，全血高、低切黏度和血漿比黏度減小，與未使用丹紅注射液的對照組相比，在常規(guī)治療的基礎上加用丹紅注射液可使慢性腦供血不足的患者獲得更好的臨床治療效果。

慢性腦供血不足患者除了腦部血管走形的迂曲、腔隙的狹窄和梗阻等結構異常外，通常還存在血液流變學的異常，進一步加重了患者的病情［17］。血液流變學異常主要表現(xiàn)為血液高黏滯狀態(tài)，由紅細胞等多種有形成分增多和血脂、血糖、纖維蛋白等各種無形成分增多所導致，其中以前者為主者稱高濃稠型，以后者為主者稱高黏稠性，兩者兼有稱混合型。本研究顯示，丹紅注射液除了可改善椎基底動脈的血流速度，同時可顯著降低反應血液粘滯性的全血高、低切黏度和血漿比黏度，從而進一步改善腦部的血液供應。但是其究竟改善了機體的高濃稠、高黏稠，還是混合型的高黏滯狀態(tài)，目前尚不能得出結論。同時大多數(shù)患者同時存在高血脂問題，升高的血脂會損害血管內皮，造成粥樣硬化，加重腦缺血癥狀，而本研究顯示丹紅注射液在降低血脂方面作用有限，但亦可能與樣本量少，治療周期等有關，目前尚不能得出肯定結論。

在安全性方面，僅有3項研究報道8例患者出現(xiàn)了不適反應，包括頭部脹痛不適、面部發(fā)紅和心悸，均未經藥物治療癥狀消失，提示丹紅注射液安全性好，不良反應發(fā)生少。但是亦不能排除因過敏體質和藥物配伍反應等所導致的嚴重并發(fā)癥發(fā)生的可能，在臨床工作中要注意避免。

漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。同時納入文獻的方法學質量評價顯示文獻的方法學質量多不明確，使得證據(jù)的論證強度下降。同時在結果報道方面，有些研究僅報道了臨床療效，而無血液流變學相關的指標，提示在以后開展相關研究時應更多地選擇儀器測量的客觀指標，以及對于探究機制有益的指標。

因此，基于目前證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎上，加用丹紅注射液治療慢性腦供血不足，可進一步提高臨床療效，增加椎基底動脈的血流速度，改善血液的高黏滯狀態(tài)，而不會增加藥物治療相關不良反應的發(fā)生風險。

［1］ 李建章.慢性腦供血不足新思維［J］.中國實用神經疾病雜志，2007，10（5）：1-2.

［2］ 呂翠，高波，梁輝.慢性腦供血不足（CCCI）的腦血流灌注成像研究進展［J］.醫(yī)學影像學雜志，2011，21（7）：1083-1085.

［3］ 李建章.慢性腦供血不足的腦血流——與《中國后循環(huán)缺血專家共識》商榷［J］.中國實用神經疾病雜志，2010，13（21）：1-3.

［4］ 王碩，康立源，秦秀德，等.丹紅注射液抗腦損傷作用研究進展［J］.天津中醫(yī)藥大學學報，2012，31（3）：183-186.

［5］Sun M，Zhang JJ，Shan JZ，et al.Cl inical observation of DanHong Injection（herbal TCM product f rom Radix Salviae mi l tiorrhizae and Flos Carthami tinctorii）in the treatment of t raumatic int racranial hematoma ［J］.Phytomedicine，2009，16（8）：683-689.

［6］ 馮子凌.丹紅注射液治療椎-基底動脈供血不足療效觀察［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2013，11（8）：961-962.

［7］ 郭志芹.丹紅注射液治療2型糖尿病合并慢性腦缺血的臨床觀察［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2007，5（11）：1058-1060.

［8］ 何旭，黃偉，楊再琴，等.丹紅注射液聯(lián)合天麻素治療椎基底動脈供血不足療效觀察［J］.黔南民族醫(yī)專學報，2011，23（4）：265-266.

［9］ 賈海萍.丹紅注射液治療椎-基底動脈供血不足療效觀察［J］.陜西中醫(yī)，2011，32（4）：441-442.

［10］劉雙秀，楊萬勝.丹紅注射液聯(lián)合鹽酸法舒地爾治療椎-基底動脈供血不足［J］.臨床薈萃，2009，24（5）：440-442.

［11］龐海，徐偉.倍他司汀聯(lián)合丹紅注射液治療椎基底動脈供血不足的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（24）：37-38.

［12］邵貴軍，樊玉榕.丹紅注射液治療椎-基底動脈供血不足的臨床療效觀察［J］.中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學專業(yè)，2011，13（20）：203.

［13］王華.丹紅注射液治療糖尿病合并椎基底動脈供血不足的臨床研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（13）：23-24.

［14］王英霞.川芎嗪與胞二磷膽堿及丹紅注射液聯(lián)合治療椎基底動脈供血不足療效觀察［J］.中國民康醫(yī)學，2013，25（20）：39.

［15］吳傳良.阿托伐他汀聯(lián)合丹紅注射液治療椎-基底動脈硬化致腦供血不足125例［J］.中國藥業(yè)，2012，21（22）：95-96.

［16］吳曉棟.丹紅注射液聯(lián)合敏使朗治療椎-基底動脈供血不足療效觀察［J］.浙江中西醫(yī)結合雜志，2011，21（5）：348-349.

［17］李永樣，楊榮，何金昌，等.腦供血不足患者血液流變性特點及降粘治療意義［J］.中國血液流變學雜志，2002，12（2）：138-139.

M eta Analysisof DanHong In jection in Treating Chronic CerebralBlood Supp ly Insu fficiency

GUO Junlin1，ZHANG Zhiming2△
1 Neurology Departmentof Qingyang Municipality People′s Hospital，Qingyang 745000，China；2 University Hospital of Gansu Traditional Chinese Medicine

Objective：To systematically assess the effectiveness and the safety of DanHong injection in treating chronic cerebral blood supply insufficiency.Methods：DanHong injection，cerebral blood supply insufficiency and others were taken as the terms to search Cbase and English database，and RCTs meeting the requirementswere chosen according to inclusion and exclusion standard，the quality of the included literature was assessed by system evaluation handbook，and datamerging and analysiswere performed by using RevMan software. Results：A ltogether 11 studieswere included and 1 232 patients involved.Meta analysis showed that：therapeutic effects［OR=4.99，95%CI（3.29，7.58）］of the experiment group increased，at the same time，blood flow rate of vertebralbasilarartery［SMD=0.92，95%CI（0.76，1.07）］increased，and whole blood high viscosity［SMD=-0.96，95% CI（-1.53，-0.39）］，low shear viscosity［SMD=-0.49，95%CI（-0.79，-0.19）］and plasma viscosity［SMD=-0.69，95%（-1.14，-0.24）］reduced，therewas significant difference compared w ith the control group without using DanHong injection. About the safety，therewere only eightcasesw ith adverse reaction in three reports，and the difference had no statisticalmeaning.Conclusion：Based on current evidence，conventional treatment combined w ith DanHong injection in treating chronic cerebralblood supply insufficiency could raise therapeutic effects，increase blood flow rate of vertebralbasilarartery and improve high viscosity state of the blood，while not increase the incidence of drug-induced related adverse reaction.

cerebral ischem ia；vertebrobasilar ischemia；DanHong injection；Meta analysis

R276.8

A

1004-6852（2016）07-0076-05

2015-10-27

郭俊林（1973—），男，副主任醫(yī)師。研究方向：心腦血管疾病的中西醫(yī)結合治療。

張志明（1964—），男，碩士研究生導師，主任醫(yī)師。研究方向：急危重癥疾病的中西醫(yī)結合治療。