侵襲性光滑念珠菌感染流行病學(xué)以及藥物敏感性

侯欣　徐英春　趙玉沛

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730)

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·綜述·

侵襲性光滑念珠菌感染流行病學(xué)以及藥物敏感性

侯欣1徐英春1趙玉沛2

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 100730)

光滑念珠菌是引起侵襲性念珠菌病的重要病原體，其對(duì)唑類藥物敏感性低，棘白菌素常常作為高危人群光滑念珠菌侵襲性感染的首選藥物。但目前已有對(duì)唑類和棘白菌素類藥物均耐藥的菌株報(bào)道，這是臨床治療的難點(diǎn)。光滑念珠菌的分子分型可為院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)、菌株變異情況等提供信息?，F(xiàn)就光滑念珠菌病原學(xué)、分子流行病學(xué)以及藥物敏感性做一綜述。

光滑念珠菌；流行病學(xué)；耐藥機(jī)制

[Chin J Mycol，2016，11(4):243-247]

侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis，IC)嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，其病死率高，治療困難[1]。盡管侵襲性念珠菌病的常見(jiàn)病原體是白念珠菌，但近幾年非白念珠菌的比例逐漸升高[2]。光滑念珠菌就是非白念珠菌中最突出的一種。在美國(guó)，它是引起念珠菌血癥的第2大常見(jiàn)病原體，占真菌血癥的1/4到1/3[3]。在中國(guó)，光滑念珠菌在念珠菌中占第4位，僅次于白念珠菌、近平滑念珠菌復(fù)合體和熱帶念珠菌[4]。光滑念珠菌對(duì)唑類藥物，特別是對(duì)氟康唑敏感性低，因此臨床上棘白菌素是治療光滑念珠菌感染的一線藥物，但其對(duì)棘白菌素的耐藥率也在增加[5]。了解光滑念珠菌的流行病學(xué)，持續(xù)監(jiān)測(cè)其耐藥情況，對(duì)治療決策、院內(nèi)感染控制和醫(yī)院管理十分重要。

1　病原學(xué)特征

光滑念珠菌與其他念珠菌不同的一個(gè)最基本的特征是單倍體染色體特性所決定的無(wú)性繁殖[6]。在分類學(xué)中光滑念珠菌歸屬于Nakaseomyces phylome，在系統(tǒng)發(fā)生上則更接近于釀酒酵母，而不是白念珠菌[7]。光滑念珠菌不能形成假菌絲，在體外環(huán)境條件下主要以芽生孢子(1～4 μm)的形態(tài)存在，比白念珠菌更小。其在沙堡弱培養(yǎng)基上形成光滑、明亮、淡黃色菌落。光滑念珠菌產(chǎn)生的黏附素Epa1使它能夠有效地黏附在上皮及內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而進(jìn)一步繁殖并感染宿主。光滑念珠菌可引起口腔黏膜念珠菌病、念珠菌陰道炎和尿路感染，然而其對(duì)人類健康最大的威脅是引起免疫抑制和ICU住院患者念珠菌血癥及其他侵襲性感染。

2　流行病學(xué)

全球真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目ARTEMIS研究顯示1997～2007年光滑念珠菌的構(gòu)成比占念珠菌的10.2%～11.7%，僅次于白念珠菌，其中拉丁美洲的構(gòu)成比最低(7.4%)，北美洲的構(gòu)成比(21.1%)高于其他地區(qū)[8]。針對(duì)念珠菌血癥的全球抗菌藥物監(jiān)測(cè)項(xiàng)目SENTRY研究結(jié)果顯示光滑念珠菌占血流感染念珠菌的18.0%(159/884)，低于白念珠菌和近平滑念珠菌[9]。我國(guó)多中心ICU念珠菌感染監(jiān)測(cè)項(xiàng)目China-SCAN研究表明光滑念珠菌構(gòu)成比為12.9%[10]。我國(guó)多中心侵襲性真菌監(jiān)測(cè)項(xiàng)目——中國(guó)醫(yī)院侵襲性真菌監(jiān)測(cè)網(wǎng)(CHIF-NET)2009～2010年研究結(jié)果中，光滑念珠菌占酵母菌的11.1%[11]。

光滑念珠菌已成為引起口腔黏膜念珠菌病的重要病原體。既可以與白念珠菌一起引起混合感染，也可單獨(dú)引起口腔黏膜感染[12]。從艾滋病患者口腔病灶分離出的念珠菌中，光滑念珠菌位居第3(5.6%)，僅次于白念珠菌和都柏林念珠菌。HIV陽(yáng)性者(5.6%)的分離率高于HIV陰性者(2.1%)[13]。光滑念珠菌是引起尿路念珠菌感染的第2位病原真菌。常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括：使用抗生素、留置導(dǎo)尿管、手術(shù)、ICU住院和患有泌尿道疾病[14]。

光滑念珠菌的流行情況高度依賴于特定患者的特征。Krcmery等[15]研究顯示成人(5.4%～37%)感染率高于兒童(0～6.6%)，新生兒最低(0～2%)；實(shí)體瘤和淋巴瘤患者的感染率高于白血病患者。Cohen等[16]的研究表明：年齡大于60歲、近期腹部手術(shù)史、ICU住院、7 d內(nèi)血培養(yǎng)陽(yáng)性、頭孢菌素治療史、氟康唑治療史和惡性疾病等都是光滑念珠菌感染的典型危險(xiǎn)因素。由于光滑念珠菌常感染惡性腫瘤終末期或ICU患者，因此其引起感染的病死率高。骨髓移植患者和腫瘤患者發(fā)生的光滑念珠菌血癥的病死率分別高達(dá)100%和50%[15]。此外，由于某些光滑念珠菌只在厭氧條件下生長(zhǎng)，使得光滑念珠菌的實(shí)際血流感染率常常被低估。Hui等[17]研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行有氧和無(wú)氧環(huán)境下培養(yǎng)，可將光滑念珠菌的檢測(cè)時(shí)間縮短一半，并提高檢出率，這對(duì)光滑念珠菌早期診斷及針對(duì)性治療具有指導(dǎo)性意義。

3　分子生物學(xué)分型

了解光滑念珠菌感染和定植的流行病學(xué)需要一種可靠的分型方法判斷菌株親緣性。分子生物學(xué)分型技術(shù)發(fā)展迅速且敏感性較高，已廣泛應(yīng)用于院內(nèi)感染等研究中，可提供菌株微變異和微進(jìn)化等信息?，F(xiàn)常用的分型技術(shù)有以下幾種。

脈沖場(chǎng)凝膠電泳(Pulsed-field gel electrophoresis,PFGE)。該法能夠分離大片段DNA，已應(yīng)用于多種念珠菌的分型，其結(jié)果可靠、重復(fù)性好。Shin等[18]研究表明PFGE可用于單一菌株變異研究，研究分析了血流中連續(xù)分離菌株的基因型變異和對(duì)唑類藥物的敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光滑念珠菌能夠在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生微小的核型改變和微進(jìn)化，并由敏感株變?yōu)槟退幹?，這將給臨床治療帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。該方法的缺點(diǎn)是儀器昂貴，電泳時(shí)間較長(zhǎng)，一次能夠檢測(cè)的樣本數(shù)較少。

限制性內(nèi)切酶電泳(Restriction enzymatic electrophoresis，REA)是最早用于真菌鑒定和分型的方法之一，1987年由Scherer[19]首次用于白念珠菌的流行病學(xué)研究。該方法中菌株DNA經(jīng)一種或多種特定的限制性內(nèi)切酶消化后剪切成長(zhǎng)度不同的片段，通過(guò)瓊脂糖凝膠電泳，EB染色后即可觀察帶型。基因變異導(dǎo)致酶切位點(diǎn)改變使得菌株間帶型有差異，可用于院內(nèi)感染流行病學(xué)的研究。但該法敏感性低于PFGE。

DNA隨機(jī)擴(kuò)增(Random amplification of DNA，RAPD)廣泛應(yīng)用于真菌流行病學(xué)研究，使用大約10 bp長(zhǎng)度的隨機(jī)引物進(jìn)行擴(kuò)增，PCR產(chǎn)物經(jīng)凝膠電泳和EB染色后觀察帶型，依據(jù)整個(gè)基因組的隨機(jī)基因標(biāo)志物進(jìn)行基因變異分析。該方法操作簡(jiǎn)單、省時(shí)、價(jià)廉，但結(jié)果重復(fù)性較差[20]。

多位點(diǎn)序列分型(Multilocus sequence typing，MLST)。為了獲得更高分辨率的DNA指紋圖譜,Dodgson等[21]通過(guò)檢測(cè)6個(gè)管家基因進(jìn)行光滑念珠菌分型，分析了菌株的地理分布并檢測(cè)基因重組。研究者利用MLST基因結(jié)果繪制系統(tǒng)樹(shù)圖，將103株菌分為5個(gè)群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歐洲以Ⅰ群為主，美國(guó)以Ⅲ群為主，日本以Ⅳ群為主。表明光滑念珠菌的型別與地理位置有關(guān)。Lin等[22]將80株光滑念珠菌進(jìn)行MLST，發(fā)現(xiàn)其分辨力低于PFGE。研究發(fā)現(xiàn)同一患者體內(nèi)可分離出不同型別的光滑念珠菌，可能是多個(gè)克隆菌株的感染。該方法能夠高效檢測(cè)菌株種群結(jié)構(gòu)，但不適用于檢測(cè)院內(nèi)感染和微進(jìn)化。光滑念珠菌與白念珠菌相比，其MLST的可變位點(diǎn)百分率較低，因此分辨率也低，可能是其單倍體特征造成的。

Southern印跡雜交。用放射性同位素或生物素標(biāo)記DNA序列檢測(cè)同源DNA，Lockhart等[23]研究者采用探針Cg6和Cg12檢測(cè)光滑念珠菌DNA，并比較這兩個(gè)探針測(cè)量菌株間遺傳距離的敏感性和特異性。結(jié)果表明Cg6和Cg12都能區(qū)分連續(xù)分離光滑念珠菌的微進(jìn)化。Cg6和Cg12含有恒定序列，因此便于大型流行病學(xué)研究的系統(tǒng)性分析。在微進(jìn)化和院內(nèi)感染分析中優(yōu)于RAPD和MLST，其缺點(diǎn)是需要放射性探針。

微衛(wèi)星分型(Microsatellite markers)。微衛(wèi)星分型是采用熒光標(biāo)記引物進(jìn)行PCR然后通過(guò)基于測(cè)序的毛細(xì)管凝膠電泳讀取片段長(zhǎng)度，微衛(wèi)星分型是檢測(cè)具有高度多態(tài)性的2～6 bp的短串聯(lián)重復(fù)序列的分型方法。Enache等[24]采用8重PCR將180株光滑念珠菌分為87個(gè)型別，其分辨力為0.97。該法簡(jiǎn)單易行，能夠分析大片段DNA，分析研究菌株院內(nèi)傳播和感染源。缺點(diǎn)是熒光標(biāo)記引物價(jià)格較高，毛細(xì)管電泳所需儀器昂貴。

綜上，由于REA、RAPD方法本身的局限性，現(xiàn)已較少使用。PFGE、Southern印跡雜交操作較復(fù)雜，難以得到理想條帶。MLST和微衛(wèi)星分型方法分辨率較高，操作簡(jiǎn)單，應(yīng)用廣泛。

4　抗真菌藥物敏感性

ARTEMIS研究中紙片法藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，光滑念珠菌對(duì)氟康唑和伏立康唑的耐藥率分別是15.7%和10%，10 a間耐藥率有所下降，其中59.2%對(duì)氟康唑耐藥的菌株對(duì)伏立康唑也耐藥[8]。SENTRY研究結(jié)果顯示光滑念珠菌對(duì)氟康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑、阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈的耐藥率分別是2.5%、3.8%、39%、2.5%、1.9%、2.5%和0.6%，均高于白念珠菌[9]。China-SCAN研究表明光滑念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率為4%(2/50)，無(wú)卡泊芬凈耐藥菌株[10]。CHIF-NET 2009～2010年結(jié)果中光滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥率12.1%，17.8%是伏立康唑非野生型[11]。CHIF-NET 2010～2012年對(duì)4種非白念珠菌(熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)流行病學(xué)的1項(xiàng)研究顯示光滑念珠菌占非白念珠菌的24.3%，對(duì)氟康唑耐藥率為14.3%，12%是伏立康唑非野生型，與前兩年相比，變化不大。光滑念珠菌對(duì)唑類藥物的耐藥率高于熱帶念珠菌和近平滑念珠菌，未發(fā)現(xiàn)對(duì)米卡芬凈和卡泊芬凈耐藥的菌株[4]。

光滑念珠菌對(duì)所有唑類藥物敏感性低，最新全球監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示它對(duì)唑類藥物的敏感性遠(yuǎn)低于白念珠菌，可能與cdr外排泵基因的表達(dá)有關(guān)[25]。多項(xiàng)研究表明氟康唑?qū)饣钪榫闹委熜Ч患?，因此目前治療光滑念珠菌引起的菌血癥并不建議使用氟康唑。

2009年美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)指南推薦使用棘白菌素作為高危人群光滑念珠菌菌血癥和侵襲性念珠菌病治療的首選藥物，兩性霉素B可作為深部組織感染的治療藥物[26]。然而，近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)一些基因突變，如fks1和fks2可導(dǎo)致光滑念珠菌對(duì)棘白菌素類藥物耐藥,進(jìn)而影響臨床治療效果。美國(guó)一項(xiàng)連續(xù)3 a的光滑念珠菌菌血癥多變量Logistic回歸分析研究顯示fks突變的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素是棘白菌素暴露史。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為fks突變是棘白菌素治療或預(yù)防用藥引起，而不是fks突變克隆的傳播。該研究還表明腸胃失調(diào)和棘白菌素暴露史是棘白菌素治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。

隨著棘白菌素類藥物的廣泛使用，光滑念珠菌的耐藥率在不斷增高，而且出現(xiàn)多重耐藥菌株。在Alexander等[5]于2001～2010年對(duì)293例光滑念珠菌引起念珠菌血癥的回顧性研究中，棘白菌素的耐藥率從5%上升到12%，氟康唑的耐藥率從18%上升到30%，其中14%的菌株對(duì)至少一種棘白菌素耐藥。Pfaller等[28]檢測(cè)1 669株引起血流感染的光滑念珠菌的耐藥性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)9.7%對(duì)氟康唑耐藥，98.8%對(duì)伏立康唑不敏感，對(duì)阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈的耐藥率分別為：9.3%，9.3%和8%，其中18株對(duì)氟康唑耐藥的菌株對(duì)至少一種棘白菌素類藥物耐藥，且均有fks1或fks2突變。多項(xiàng)數(shù)據(jù)分析表明光滑念珠菌棘白菌素的耐藥率升高，多重耐藥的光滑念珠菌的檢出率也在逐漸增加，這將給臨床治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)光滑念珠菌的耐藥情況。目前我國(guó)還沒(méi)有棘白菌素耐藥的菌株報(bào)道，但隨著棘白菌素等抗真菌藥物使用量的增加，仍不能放松警惕，需密切關(guān)注耐藥率的改變。

根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)2012年12月頒布的CLSI M27-S4文件針對(duì)不同念珠菌特征建立的種特異性折點(diǎn)，歐洲臨床微生物及感染病學(xué)會(huì)(EUCAST)建立的臨床折點(diǎn)和最新文獻(xiàn)報(bào)道[4]的流行病學(xué)折點(diǎn)(ECV)對(duì)光滑念珠菌藥敏折點(diǎn)進(jìn)行了匯總(見(jiàn)表1)。EUCAST折點(diǎn)與CLSI折點(diǎn)相比，整體對(duì)敏感菌株的判斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格。判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，對(duì)研究不同時(shí)間段菌株耐藥性數(shù)據(jù)的縱向比較以及與國(guó)際同期其他地區(qū)耐藥性橫向比較時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的影響。

表1光滑念珠菌對(duì)常見(jiàn)抗真菌藥物敏感性測(cè)定CLSI折點(diǎn)、EUCAST折點(diǎn)和流行病學(xué)折點(diǎn)比較

Tab.1Breakpoints and epidemiologic cutoff values of Candida glabrata to commonly used antifungal against in CLSI and EUCAST documents

抗菌藥物CLSIEUCASTECVaSS-DD/IRSRWTnon-WT紙片法b(mm)氟康唑(25μg)≥15≤14----伏立康唑(1μg)IEIEIE----卡泊芬凈(5μg)≥2018～19≤17----米卡芬凈(10μg)≥2826～27≤25----稀釋法(μg/mL)氟康唑-≤32≥64≤0.002>32--伏立康唑IEIEIEIEIE≤0.5>0.5伊曲康唑-----≤2>2泊沙康唑-----≤2>2卡泊芬凈≤0.120.25≥0.5----米卡芬凈≤0.060.12≥0.25≤0.03>0.03--阿尼芬凈≤0.120.25≥0.5≤0.06>0.06--兩性霉素B---≤1>1≤2>25-氟胞嘧啶-----≤0.5>0.5

注：S.敏感，SDD.劑量依賴性敏感，I.中介，R.耐藥，IE.數(shù)據(jù)不足，WT.野生型，non-WT.非野生型；a.流行病學(xué)折點(diǎn)根據(jù)最新文獻(xiàn)整理[4]，b.紙片法折點(diǎn)根據(jù)最新文獻(xiàn)整理[29-30]

5　治療方案及療效

多項(xiàng)研究調(diào)查顯示侵襲性光滑念珠菌感染患者的病死率較高，Lortholary等[31]的研究結(jié)果表明光滑念珠菌引起念珠菌血癥的病死率為50%。IDSA指南推薦使用棘白菌素作為高危人群光滑念珠菌侵襲性感染的首選藥物[26]。Andes等[32]研究者證實(shí)中心靜脈導(dǎo)管移除、早期使用棘白菌素治療侵襲性光滑念珠菌感染，能夠提高治愈率。Eschenaue等[33]進(jìn)行的1項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究比較棘白菌素和氟康唑治療光滑念珠菌菌血癥的預(yù)后情況，Logistic回歸分析表明兩組患者總的病死率無(wú)差別。Ruhnke等[34]的1項(xiàng)多中心回顧性研究表明阿尼芬凈治療光滑念珠菌和白念珠菌侵襲性感染的ICU患者時(shí)，其微生物學(xué)和臨床應(yīng)答率無(wú)明顯差異。在與白念珠菌感染進(jìn)行的1項(xiàng)病例對(duì)照研究中，白念珠菌往往采用足量的氟康唑治療，而光滑念珠菌感染常常使用棘白菌素治療，兩者的病死率無(wú)差異，均在40%以上[35]。Klevay等[36]進(jìn)行的1項(xiàng)光滑念珠菌血流感染的研究表明，72%光滑念珠菌感染患者接受了合理有效的抗真菌治療，包括棘白菌素和大劑量的氟康唑。研究發(fā)現(xiàn)延遲開(kāi)始治療的時(shí)間會(huì)提高病死率，預(yù)防用藥和連續(xù)7 d合理治療可明顯降低病死率。

6　結(jié)　　語(yǔ)

光滑念珠菌是引起念珠菌血癥等侵襲性念珠菌病的重要病原體，具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，包括單倍體、無(wú)假菌絲、兼性厭氧生長(zhǎng)、對(duì)唑類藥物敏感性低。在治療時(shí)需注意該菌已出現(xiàn)對(duì)唑類和棘白菌素類藥物交叉耐藥的菌株，且有升高趨勢(shì)，其引起的深部感染病死率高，預(yù)后差，持續(xù)監(jiān)測(cè)其耐藥情況十分必要。此外，光滑念珠菌可能導(dǎo)致院內(nèi)播散而且耐藥率高，因此使用分子生物學(xué)分型方法進(jìn)行同源性分析，對(duì)判斷是否是同一克隆菌株引起的院內(nèi)傳播，選擇抗菌藥物，制定治療方案和院感控制都具有重要意義。

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[本文編輯]王飛

Candida glabrata:review of epidemiology and antifungal susceptibility

HOU Xin1,XU Ying-chun1,ZHAO Yu-pei2

(1.Department of Clinical Laboratory,Peking Union Medical College Hospital,Graduate School of Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China；2.Department of General Surgery,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Graduate School of Peking Union Medical College,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China)

Candida glabrata is a pathogenic yeast and the one of the most frequent causative agent of invasive candidiasis.The difficulties arise from its high resistance to azole antifungals.So echinocandins are often used as first-line therapy for C.glabrata invasive infection.However,reports of C.glabrata resistant to both azoles and the echinocandins are of concern.Molecular typing of C.glabrata could provide information on nosocomial transmission and strain variation.Thus,this review intends to present an excerpt of the biology,epidemiology,molecular typing and antifungal susceptibility carried out up to the present.

Candida glabrata;epidemiology；molecular typing;antifungal susceptibility

衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)(201402001)

侯欣，女(漢族)，博士研究生在讀.E-mail:houxinyffs@163.com

徐英春,E-mail:xycpumch@139.com

R 519.3

A

1673-3827(2016)11-0243-05

2015-12-31