索非布韋關(guān)鍵中間體的合成工藝研究

王志剛,鄭和奇,余　微,王治國(guó)*

(1湖北理工學(xué)院 化學(xué)與化工學(xué)院，湖北 黃石 435003;2湖北理工學(xué)院 礦區(qū)環(huán)境污染控制與修復(fù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 黃石 435003)

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索非布韋關(guān)鍵中間體的合成工藝研究

王志剛1,2,鄭和奇1,2,余微1,2,王治國(guó)1,2*

(1湖北理工學(xué)院 化學(xué)與化工學(xué)院，湖北 黃石 435003;2湖北理工學(xué)院 礦區(qū)環(huán)境污染控制與修復(fù)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 黃石 435003)

索非布韋是全球首個(gè)全口服抗丙型肝炎病毒藥物。以2-溴代丙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過膦葉立德、Wttig、氧化、成環(huán)、氟化和官能團(tuán)保護(hù)6步反應(yīng)制備了索非布韋關(guān)鍵中間體(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-內(nèi)酯-3,5-二苯甲酸酯，并對(duì)合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。改進(jìn)后的工藝降低了成本，提高了反應(yīng)器的容量，同時(shí)還提高了反應(yīng)的收率，總收率由文獻(xiàn)最高的29.0%提高到35.4%，具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

索非布韋;中間體;(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-內(nèi)酯-3,5-二苯甲酸酯;合成工藝

0　引言

索非布韋(Sofosbuvir)化學(xué)名為 (S)-2-{(S)-{{(2R,3R,4R,5R)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷?；被鶀丙酸異丙酯,其結(jié)構(gòu)如圖1所示，CAS登記號(hào)：1190307-88-0，商品名為Sovaldi，于2013年12月6日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是由Gilead Sciences 公司研發(fā)的核苷類NS5B聚合酶抑制劑，主要用于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療[1]。對(duì)于HCV基因1型(HCV GT1)患者，用干擾素治療時(shí)間可縮短為12周，HCV基因2、3型患者在不聯(lián)合聚乙二醇干擾素的情況下療效依然非常顯著, 索非布韋聯(lián)合利巴韋林治療基因2、3型患者的臨床治愈率可達(dá)97%[2]。

索非布韋的合成一般是將 (2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸γ-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯(化合物1)的羰基還原為羥基，再把羥基轉(zhuǎn)化為鹵素或乙酸酯的結(jié)構(gòu)，與胞嘧啶衍生物反應(yīng)形成糖苷，再與苯氧基磷酰胺基丙酸異丙酯的磷酰氯或磷酸酯發(fā)生磷酰化反應(yīng)得到。因此化合物1是合成索菲布韋的關(guān)鍵中間體，對(duì)該化合物的合成工藝研究非常必要。

圖1　索非布韋的結(jié)構(gòu)

目前化合物1或其還原產(chǎn)物的合成方法按起始原料分類，主要有以下4種:①Clark等[3]采用D-木糖為原料，經(jīng)過7步制得五元糖環(huán)的骨架，再經(jīng)氧化，親核加成，氟化等5步反應(yīng)得到化合物1的還原產(chǎn)物，該路線合成步驟太長(zhǎng)，總收率很低(2.4%)。②Mayers[4]采用六元內(nèi)酯環(huán)為原料，先酯化，再引入氟原子，最后在酸性條件下縮環(huán)得到五元環(huán)，再羥基保護(hù)得到化合物1，該路線原料不易得到，并且引入氟原子存在消除反應(yīng)的副反應(yīng)，總收率很低(16.4%)。③Cedilote等[5]以(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醛為原料(化合物3，見圖2)，直接與2-氟丙酸酯或酰胺發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)得到對(duì)映異構(gòu)體，分離后再關(guān)環(huán)得到化合物1。這條路線步驟很短，但對(duì)映異構(gòu)體數(shù)量多，分離難度很大，收率較低(18.1%～23.0%)。Chen[5]采用手性底物價(jià)格比較昂貴。Wang[6]用2-溴丙酸酯發(fā)生Reformatsky反應(yīng)，再用二乙胺基三氟化硫(DAST)引入氟原子，甲基鋰加成，保護(hù)，關(guān)環(huán)，再保護(hù)，整條反應(yīng)路線太長(zhǎng)，條件苛刻，收率較低(19.5%)。④Axt等[7-9]將化合物3 與2-(三苯基膦烯)丙酸乙酯(化合物2)發(fā)生Wittig反應(yīng)得到化合物4，經(jīng)高錳酸鉀氧化得到順式鄰二醇5，與二氯亞砜反應(yīng)成環(huán)，次氯酸鈉進(jìn)一步氧化得到環(huán)砜6，與四乙基氟化銨(TEAF)作用開環(huán)，引入氟原子，再用濃鹽酸環(huán)化得到中間體7，苯甲?；Ｗo(hù)得到關(guān)鍵中間體1，收率適中(24.5%～29.0%)。

第4種合成路線操作簡(jiǎn)便、收率較高，比較適用于工業(yè)化，本研究對(duì)文獻(xiàn)[7-9]報(bào)道的方法進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化，合成路線如圖2所示。

圖2　化合物1的合成路線

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器和試劑

1)儀器:SGW X-5數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀(上海精密科學(xué)儀器有限公司);Varian Mercury plus 400核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

2)試劑:2-溴代丙酸乙酯(AR,成都格雷西亞化學(xué)技術(shù)有限公司);三苯基膦(AR,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醛(AR,上海德默醫(yī)藥科技有限公司);四乙基氟化銨水合物(AR,薩恩化學(xué)技術(shù)上海有限公司);2,2-二甲氧基丙烷(AR,薩恩化學(xué)技術(shù)上海有限公司);其他試劑均為分析純。

1.2實(shí)驗(yàn)部分

1.2.12-三苯基膦乙烯基丙酸乙酯(化合物2)的合成

將三苯基膦(104.8 g，0.20 mol)溶于甲苯(400 mL)中，分別加入水(300 mL)、2-溴代丙酸乙酯(86.4 g，0.48 mol)，于65 ℃溫度下攪拌30 h，再加入水(400 mL)，分液，水層用甲苯(150 mL×3)洗滌，合并水相，室溫下緩慢滴加5%的氫氧化鈉溶液(352.0 g，0.44 mol)，有黃色固體析出，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1 h，過濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥得到化合物2(123.2 g，85.1%)，mp 158～160 ℃ (文獻(xiàn)值[9]∶158～160 ℃，83.7%)，1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ∶7.70～7.40(m,15 H),4.12(q,J=7.2 Hz,2 H),1.94(s,3H),1.35(t,J=7.2 Hz,3H)。

1.2.2(2E)-3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯 (化合物4)的合成

將化合物2(100.8 g,0.30 mol)溶于無水二氯甲烷(500 mL)中，冷卻至-20 ℃，將化合物3(32.4 g,0.36 mol)溶于無水二氯甲烷(200 mL)中，并緩慢滴加至化合物2的溶液中，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)反應(yīng)20 h。減壓除去溶劑，殘?jiān)鼞腋∮诩谆宥』?500 mL)中，過濾，固體用甲基叔丁基醚(200 mL×3)洗滌，合并濾液，減壓除去溶劑得到淺黃色油狀物(60.0 g，93.4%)，不用純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ:6.38(d,J=6.8 Hz,1 H),4.85(dd,J=6.8 Hz,7.6 Hz,1 H), 4.25～4.10(m,3 H),3.63(t,J=7.6 Hz,1 H),1.89(s,3 H),1.45(s,3 H),1.41(s,3 H),1.29(t,J=7.2 Hz,3 H)。

1.2.32-C-甲基-4,5-O-(1-甲基乙烯基)-D-阿拉伯糖酸乙酯 (化合物5)的合成

于0 ℃溫度下，在1 L圓底燒瓶中分別加入化合物3(42.8 g,0.20 mol)、無水丙酮(250 mL)、乙二醇(40 mL)、碳酸氫鈉(50.0 g)和水(50 mL)，分批加入高錳酸鉀(31.6 g,0.22 mol)，保持反應(yīng)溫度在0 ℃下，繼續(xù)攪拌2 h,加飽和亞硫酸氫鈉(20 mL)溶液使反應(yīng)猝滅，繼續(xù)攪拌30 min，過濾除去二氧化錳固體，固體用乙酸乙酯(500 mL)洗滌，濾液用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸出溶劑得到淺黃色固體。正己烷重結(jié)晶得到白色固體(36.4 g，73.4 %)，mp 75～76 ℃ (文獻(xiàn)值[7]：75.0～75.5 ℃)，1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ∶4.28(q,J=7.2 Hz,2 H),4.23～4.17(m,1 H),4.09～4.00(m,2 H), 3.61(d,J=6.8 Hz,1 H),3.61(s,1 H),2.49(bs,1 H)1.41(s,3 H),1.36(s,3 H),1.33(s,3 H),1.29(t,J=7.2 Hz,3 H)。

1.2.4(3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-(羥基甲基)-3-甲基四氫呋喃-2-酮(化合物7)的合成

于0 ℃溫度下，在1 L圓底三口燒瓶中加入化合物5(37.2 g,0.15 mol)，無水二氯甲烷(400 mL)，三乙胺(62.4 mL,0.45 mol)，緩慢滴加二氯亞砜(22.5 mL,0.3 mol)，滴加完后繼續(xù)攪拌1 h，再加入二氯甲烷(200 mL)，反應(yīng)液依次用冷水(100 mL×3)和飽和食鹽水洗滌(100 mL×3)，濃縮有機(jī)層后加入乙腈(300 mL)，在0 ℃溫度下，分別加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物0.15 g、10%次氯酸鈉溶液(300 mL)，攪拌20 min，恢復(fù)至室溫反應(yīng)2 h，取有機(jī)層，干燥過濾，減壓濃縮，用二氯甲烷(50 mL×2)共蒸發(fā)，得到無色液體36.0 g。未進(jìn)一步純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

將化合物6粗品(36.0 g)溶解在無水1,4-二氧六環(huán)(500 mL)中，加入四乙基氟化銨水合物(35.7 g,0.19 mol)，在100 ℃下反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，分別加入2,2-二甲氧基丙烷(300 mL)、濃HCl(30 mL)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h，加乙酸乙酯(300 mL)，依次用飽和的NaHCO3(100 mL×3)和飽和食鹽水(100 mL×3)洗滌，得有機(jī)層，干燥過濾，減壓抽濾得到半固體化合物。溶于乙醇(300 mL)和濃鹽酸(7.5 mL)中,40 ℃溫度下攪拌10 h，蒸發(fā)濃縮，過濾干燥，得到白色固體,即化合物7(15.0 g,61.0%)。mp 142～144 ℃ (文獻(xiàn)值[8]：142～143 ℃)，1HNMR(400 MHz,CDCl3) δ∶4.56(m,1 H),4.12(dd,J=7.2 Hz,21.5 Hz,1 H), 3.95(dd,J=13.3 Hz,1.5 Hz,1 H),3.70(dd,J=13.3 Hz,3.3 Hz,1 H), 3.15(br,1 H),2.24(br,1H),1.55(d,J=22.4 Hz,3 H)。

1.2.5(2R)-2-脫氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸 γ-內(nèi)酯 3,5-二苯甲酸酯 (化合物1)的合成

將化合物7(16.4 g,0.1 mol)溶于無水的四氫呋喃(200 mL)中，分別加入4-N,N-二甲基氨基吡啶(5.0 g,0.04 mol)、三乙胺(22.7 g,0.23 mol), 冰水浴冷卻至0 ℃左右，緩慢滴加苯甲酰氯(42.0 g,0.3 mol), 滴加完畢室溫繼續(xù)反應(yīng)4 h, TLC 顯示原料消耗完畢，加水(100 mL)繼續(xù)攪拌30 min，分液，水相用乙酸乙酯(100 mL×2)反萃取,合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，過濾后減壓除去溶劑，加入異丙醇(100 mL)在50 ℃溫度下溶解，逐漸冷卻至0 ℃,有白色固體析出，過濾，固體用冷的異丙醇洗滌，干燥，得到白色固體,即化合物1(38.5 g,93.0%)。mp 136～138 ℃ (文獻(xiàn)值[7]：137.2～137.8 ℃)，1HNMR (400 MHz,CDCl3)δ∶8.10～8.00(m,4 H),7.65～7.40(m,6 H),5.52(dd,J=17.8 Hz,5.8 Hz,1 H),5.10～5.00(m,1 H),4.77(dd,J=12.8 Hz,3.8 Hz,1 H),4.60(dd,J=12.8 Hz,5.2 Hz,1 H),1.69(d,J=22.4 Hz,3 H)。

2　結(jié)果與討論

在化合物2的合成中，文獻(xiàn)[9]加入了少量的碘化鉀，由于碘化鉀的價(jià)格較高，并且溴鹵代烴的活性不是特別差，本研究不加碘化鉀，適當(dāng)升高反應(yīng)的溫度，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)把α-溴代丙酸乙酯與三苯基磷的摩爾比由文獻(xiàn)的1.5∶1降到1.2∶1，膦葉立德的收率(85.1%)比文獻(xiàn)(83.7%)略有提高。

化合物4的合成是最難工業(yè)化的一步，烯烴一般采用稀冷的高猛酸鉀氧化，文獻(xiàn)中反應(yīng)物和溶劑一般采用的比例為1∶15，本研究在反應(yīng)中加入乙二醇避免產(chǎn)物的氧化，同時(shí)加入少量碳酸氫鈉和水，使高錳酸鉀在堿性中更好氧化，在保證反應(yīng)溫度的情況下，溶劑丙酮的用量可以減少到1∶5，大大提高了反應(yīng)器的容量，反應(yīng)收率也得到提升(由文獻(xiàn)65.7%提高到73.4%)。

化合物6的合成分為2步，第1步是酯化，第2步是開環(huán)引入氟原子，分別采用三乙胺三氟化氫(NEt.3HF)、氟化銨、氟化氫銨、四乙基氟化銨不同的氟離子源進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明四乙基氟化銨的收率最高，其原因可能是氟離子更容易解離發(fā)生親核開環(huán)反應(yīng)。

化合物7的合成[7]一般是在無水吡啶中反應(yīng)完后，加入水析出產(chǎn)品，收率很低(70.0%)，本研究采用三乙胺為堿，在異丙醇中重結(jié)晶，收率可提高到93.0%。

3　結(jié)論

索非布韋是全球首個(gè)全口服抗丙型肝炎病毒藥物，通過抑制NS5B聚合酶有效抑制HCV的復(fù)制從而達(dá)到治療效果。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)，研究了關(guān)鍵中間體化合物1的合成工藝條件，該工藝降低了成本，提高了反應(yīng)器的容量，還提高了反應(yīng)的收率，總收率由29.0%提高到35.4%，具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

[1]US FDA.FDA approval of Sovaldi(sofosbuvir)tablets for the treatment of chronic hepatitis[EB/OL].(2013-12-06)[2015-08-16].http://www.fda.gov/forconsumers/byaudience/forpatientadvocates/ucm377920.htm.

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(責(zé)任編輯高嵩)

Study on Synthesis Process of Key Intermediate of Sofosbuvir

Wang Zhigang1,2,Zheng Heqi1,2,Yu Wei1,2,Wang Zhiguo1,2*

(1School of Chemistry and Chemical Engineering,Hubei Polytechnic University,Huangshi Hubei 435003;2Hubei Key Laboratory of Mine Environmental Pollution Control and Remediation,Hubei Polytechnic University,Huangshi Hubei 435003)

Sofosbuvir is the first full oral anti hepatitis C virus drugs in the world.Using 2-bromo ethyl propionate as the starting material,after phosphine ylide,Wttig, oxidation, closed ring,fluoride and functional group protection six step reactions for preparing the key intermediate of Sofosbuvir,((2R,3R,4R)-3-(Benzoyloxy)-4-fluoro-4-methyl-5-oxotetra-hydrofuran-2-yl)methyl benzoate,and the synthesis process was improved.The improved process can reduce the cost,improve the capacity of the reactor,and increase the yield of the reaction.The total yield increases from 29% to 35.4%,The improved process has a certain value for industrial applications.

Sofosbuvir;intermediate;((2R,3R,4R)-3-(Benzoyloxy)-4-fluoro-4-methyl-5-oxotetra-hydrofuran-2-yl)methyl benzoate;synthesis process

2016-05-21

湖北理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)室開放基金項(xiàng)目。

王志剛，講師，碩士。

王治國(guó)，副教授，博士，研究方向：有機(jī)化學(xué)類課程教學(xué)與醫(yī)藥中間體的合成開發(fā)。

10.3969/j.issn.2095-4565.2016.04.006

O626

A

2095-4565(2016)04-0021-05