75歲以上鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

李喆，葉蘊(yùn)青，王墨揚(yáng)，許海燕，滕思勇，錢杰，王巍，王旭，吳永健

75歲以上鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

李喆，葉蘊(yùn)青，王墨揚(yáng)，許海燕，滕思勇，錢杰，王巍，王旭，吳永健

目的：高齡（年齡≥75歲）鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析，比較不同干預(yù)治療方案的安全性。

方法：回顧性分析2008-01-01至2015-01-01期間我院收治的所有年齡≥75歲且診斷為鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的患者421例的臨床資料，男性243例（57.7%），平均年齡為（79.1±3.5）歲。根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的主動(dòng)脈瓣口面積大小，將患者分為輕度狹窄組（n =112）、中度狹窄組（n =83）和重度狹窄組（n =226）。隨訪1年觀察全因及心原性死亡終點(diǎn)。重度狹窄組患者比較不同治療方案的死亡率的差異。采用Logistic回歸分析與死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

結(jié)果：421例患者隨訪1年的全因及心原性死亡率分別為22.3%（94例）和19.7%（83例）。三組間1年全因死亡率及心原性死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，外周血管病變［比值比（OR）=2.31，95%可信區(qū)間（CI）：1.215～4.392］、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF，OR=0.966，95% CI：0.942～0.991）、不同氨基末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平（OR=2.022，95% CI：1.140～3.586）是1年全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；糖尿病（OR=2.157，95% CI：1.213～3.836）、 LVEF （OR=0.975，95% CI：0.950～1.000）、不同NT-proBNP水平（OR=2.786，95% CI：1.449～5.356）、血磷（OR=5.755，95% CI：1.462～22.657）是1年心原性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。重度狹窄組的藥物治療、經(jīng)皮球囊主動(dòng)脈瓣成形術(shù)（PBAV）、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）及外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）的全因死亡率分別為43.6%、57.1%、7.3%、6.45%。TAVR、SAVR較藥物治療死亡率均明顯降低（P＜0.0001），TAVR與SAVR死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

結(jié)論：高齡、不同程度的鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄患者的1年全因死亡及心原性死亡率隨狹窄程度的加劇呈逐漸上升趨勢(shì)，但死亡率與狹窄程度無(wú)關(guān)。外周血管病變和血磷是影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。重度狹窄患者行主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)較藥物治療效果更佳，TAVR與SAVR療效相當(dāng)。

主動(dòng)脈瓣狹窄；預(yù)后；危險(xiǎn)因素

Abstract

Objective:To analyze the risk factors affecting prognosis of calcific aortic stenosis in patients elder than 75 years of age and to compare the safety among different treatments.

Methods:A total of 421 consecutive aortic stenosis patients treated in our hospital from 2008-01-01 to 2015-01-01 were retrospectively studied. The patients were at the age of （79.1 ± 3.5） years and with 243 （57.7%） of male gender. According to echocardiography data，the patients were divided into 3 groups: Mild stenosis group，n=112，Moderate stenosis group，n=83 and Severe stenosis group，n=226. All patients were followed-up for 1 year to observe the end point of all cause and cardiac death. In Severe stenosis group，mortalities by different treatments were compared； the risk factors related to death were calculated by Logistic regression analysis.

Results:The overall 1 year all cause and cardiac mortalities were 22.3% （94/421） and 19.7% （83/421） respectively，both all cause and cardiac mortalities were similar among 3 groups，P＞0.05. Multivariate Logistic regression analysis indicated that peripheral vascular disease （OR=2.31，95% CI 1.215-4.392），LVEF （OR=0.966，95% CI 0.942-0.991） and NT-proBNP（OR=2.022，95% CI 1.140-3.586） were the independent risk factors for 1 year all cause death； diabetes （OR=2.157，95% CI 1.213-3.836），LVEF （OR=0.975，95% CI 0.950-1.000），NT-proBNP （OR=2.786，95% CI 1.449-5.356） and blood levels of phosphorus （OR=5.755，95% CI 1.462-22.657） were the independent risk factors for 1 year cardiac death. In Severe stenosis group，the all cause mortalities by medication，PBAV，TAVR and SAVR were 43.6%，57.1%，7.3% and 6.45% respectively，the patients with TAVR，SAVR had the lower mortality than those with medication，P＜0.0001，while the mortality was similar between the patients with TAVR and SAVR，P＞0.05.

Conclusion:All cause and cardiac mortalities within 1 year were increasing with the age accordingly，while aortic stenosis grade was not related to mortality in elder patients with calcific aortic stenosis. Peripheral vascular disease and blood levels of phosphorus were the risk factors affecting prognosis. TAVR and SAVR had better effect for treating the patients with severe aortic stenosis.

（Chinese Circulation Journal，2016，31:780.）

自上世紀(jì)90年代起我國(guó)風(fēng)濕導(dǎo)致的瓣膜狹窄逐漸減少而老年性退行性改變致瓣膜狹窄明顯增多。鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病又稱主動(dòng)脈瓣退行性變是一組以主動(dòng)脈瓣及其周圍組織纖維化、硬化、鈣鹽沉積為主要改變，其中以主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）為主要功能損害的疾病。隨著人口老齡化的趨勢(shì)，AS的患病率和絕對(duì)數(shù)量將升高。劉麗等［1］對(duì)北京老年人群隨機(jī)抽樣超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)瓣膜鈣化發(fā)病率13.41%，在年齡＞75歲人群中，中、重度AS患病率約2.8%，而大于85歲患者的患病率接近8%。隨著年齡增加AS與死亡率增加相關(guān)，不同程度AS對(duì)死亡率的影響尚不清楚，與死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)較少。因此，充分了解高齡高?；颊叩念A(yù)后危險(xiǎn)因素對(duì)于治療策略的選擇具有重要的臨床意義。

1　資料與方法

臨床資料和分組：連續(xù)性回顧收集2008-01-01 至2015-01-01期間我院收治的所有年齡≥75歲且診斷為鈣化性主動(dòng)脈瓣狹窄的患者共421例的臨床資料。男性243例（57.7%），平均年齡（79.1±3.5）歲（75～94歲）；患者年齡75～80歲、80～85歲、＞85歲的比例分別為62.5%、29.2%、8.3%。根據(jù)超聲心動(dòng)圖診斷將421例患者分為：輕度狹窄組（n=112）：主動(dòng)脈瓣瓣口面積（AVA）≥1.5 cm2或平均跨瓣壓差＜30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中度狹窄組（n=83）：AVA為1.0～1.5 cm2或平均跨瓣壓差30～39 mmHg；重度狹窄組（n=226）：AVA≤1.0 cm2或平均跨瓣壓差≥40 mmHg。

終點(diǎn)指標(biāo)及納入因素：421患者均隨訪1年，死亡及心原性死亡為研究終點(diǎn)指標(biāo)。選取影響死亡的潛在危險(xiǎn)因素包括：年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、外周血管病變、腦血管病變、慢性肺部疾病、腎功能不全、腫瘤、貧血、紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血鈣、血磷、氨基末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、肺動(dòng)脈高壓、是否合并二尖瓣疾病等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)在SAS 9.4軟件下進(jìn)行分析。分類變量用頻數(shù)（%）表示，連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間差異統(tǒng)計(jì)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)，連續(xù)變量采用U檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。然后通過(guò)單因素Logistic回歸模型分析各因素對(duì)全因死亡率的影響；選取P＜0.05的變量進(jìn)入多因素Logistic回歸模型，并校正年齡和性別。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

三組患者基礎(chǔ)資料的比較（表1）：三組患者冠心病、高血壓、糖尿病、外周血管病變、NYHA心功能分級(jí)、左心室舒張末內(nèi)徑、LVEF、主動(dòng)脈瓣平均跨瓣壓差、合并主動(dòng)脈瓣反流者、合并二尖瓣病變者以及NT-proBNP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與輕度狹窄組比較，重度組狹窄組年齡＞85歲的患者、冠心病和糖尿病的患者比例均較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

三組患者隨訪1年死亡率結(jié)果：421例患者全因死亡94例（22.3%），其中心原性死亡83例（19.7%）。三組間1年全因死亡率及心原性死亡率隨狹窄程度的加劇逐漸增加，但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。226例的重度狹窄組患者中，接受藥物治療101例（44.7 %）、經(jīng)皮球囊主動(dòng)脈瓣成形術(shù)（PBAV） 7例（3.1%）、經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）TAVR 56例（24.8%）及外科主動(dòng)脈瓣替換術(shù)（SAVR）62例（27.4%），采用不同治療方式的患者的死亡率分別為43.6% （44/101）、57.1%（4/7）、7.3% （4/56）、6.5%（4/62）； 主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)（TAVR和SAVR）較藥物治療死亡率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TAVR與SAVR的患者死亡率（7.3% vs 6.4%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.0）。

全因死亡和心原性死亡的多因素Logistic回歸分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示10個(gè)變量包括糖尿病、外周血管病變、慢性肺病、左心室舒張末內(nèi)徑、LVEF、不同NTProBNP水平的患者、室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)、合并二尖瓣疾病變、合并三尖瓣病變、血磷為全因死亡相關(guān)因素（P均＜0.05）。共有7個(gè)變量包括糖尿病、左心室舒張末內(nèi)徑、LVEF、不同NT-ProBNP水平的患者、合并二尖瓣疾病變、合并三尖瓣病變、血磷為心原性死亡相關(guān)因素（P均＜0.05）。將上述篩選的變量加入年齡及性別的矯正因子，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，外周血管病變［比值比（OR）= 2.310，95%可信區(qū)間（CI）：1.215～4.392］、LVEF（OR=0.966，95% CI：0.942～0.991）、不同NT-ProBNP水平的患者（OR=2.022，95% CI：1.140～3.586）為與全因死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2），糖尿?。∣R=2.157，95%CI：1.213～3.836）、LVEF （OR=0.975，95% CI：0.959～1.000）、不同NT-ProBNP水平患者（OR=2.786，95% CI：1.449～5.356）、血磷（OR=5.755，95% CI：1.462～22.657），為心原性死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表1　421例患者基礎(chǔ)資料及死亡率的比較［例（%），±s］

表1　421例患者基礎(chǔ)資料及死亡率的比較［例（%），±s］

注：UA：不穩(wěn)定性心絞痛；AMI：急性心肌梗死；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；VT/ VF：室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)；NYHA：紐約心臟學(xué)會(huì) ； LVIDd：左心室舒張末內(nèi)徑； LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；TC：總膽固醇；LDL-c：低密度脂蛋白膽固醇；NT-proBNP：氨基末端B型利鈉肽原。1 mmhg=0.133 kPa

表2　全因死亡的多因素Logistic回歸分析

表3　心原性死亡的多因素Logistic 回歸分析

3　討論

鈣化性主動(dòng)脈瓣病變是中老年人的一種退行性、慢性進(jìn)行性疾病，隨著年齡的增加而患病率增加。MESA研究顯示主動(dòng)脈瓣鈣化的增長(zhǎng)隨年齡增加［2］。2013年一項(xiàng)對(duì)于85歲以上人群研究顯示，8.2%的AS患病率明顯高于以往報(bào)道，且AS的發(fā)生率與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)［3］。本研究結(jié)果顯示，性別、年齡、身高、體重在不同狹窄組間無(wú)明顯差異，既往曾關(guān)注的危險(xiǎn)因素如吸煙、腫瘤、慢性肺病、腦血管病、腎功能不全、貧血、房顫、室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)等，在重度狹窄組中未見(jiàn)明顯加重。經(jīng)Logistic回歸分析顯示與既往研究相同，LVEF及不同NT-proBNP水平為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)LVEF及NT-proBNP可作為心臟狀態(tài)的最佳評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)外周血管病變是全因死亡獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病及血磷為心原性死亡的預(yù)測(cè)因子。Shunsuke 等［4］研究顯示B型腦鈉肽升高的水平在年齡≥75歲的重度AS患者中更明顯，作者認(rèn)為B型腦鈉肽受左心室舒張功能影響更多，而不是瓣膜狹窄嚴(yán)重程度。我們發(fā)現(xiàn)糖尿病及外周動(dòng)脈血管病變是影響死亡率的危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)高齡AS患者的全身情況在影響預(yù)后方面起到更主要作用。本研究結(jié)果顯示血磷越低，其心原性死亡率越高，可能與鈣化性主動(dòng)脈瓣病變的鈣磷代謝機(jī)制學(xué)說(shuō)有關(guān)。鈣化性主動(dòng)脈瓣病變是一個(gè)多分子機(jī)制參與的過(guò)程，如心臟瓣膜組織表面的瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞受外界因素血流動(dòng)力學(xué)的影響在鈣化性主動(dòng)脈瓣病變中起到重要作用［5］。Hoshina等［6］發(fā)現(xiàn)鈣化性主動(dòng)脈瓣病變與骨質(zhì)疏松之間存在共同的危險(xiǎn)因素如高脂血癥、高血壓、糖尿病等，都表現(xiàn)為高骨轉(zhuǎn)換。骨密度變化與主動(dòng)脈瓣鈣化呈負(fù)相關(guān)，骨密度降低是鈣化性主動(dòng)脈瓣病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示抗骨質(zhì)疏松治療可延緩鈣化性主動(dòng)脈瓣病變的進(jìn)展，以及明顯延緩主動(dòng)脈瓣口的縮窄［7］?？梢?jiàn)高齡的AS患者有其獨(dú)特的、有別于整體人群的臨床特點(diǎn)與預(yù)后相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著AS狹窄程度的加重，全因及心原性死亡率成逐漸升高趨勢(shì)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能與輕度狹窄組中年齡＞85歲比例高，合并冠心病比例高程度重，而重度狹窄組合并高血壓、糖尿病比率反而偏低有關(guān)?？梢?jiàn)主動(dòng)脈瓣退行性改變并非與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程相一致。既往大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究均證實(shí)，他汀類藥物對(duì)于防止鈣化性主動(dòng)脈瓣病變的進(jìn)展基本無(wú)效［8］。主動(dòng)脈瓣鈣化性狹窄的平均病程約為8年，一旦出現(xiàn)癥狀若未行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，5年生存率＜20%［9］。重度AS的唯一選擇是行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)。我中心研究顯示，PBAV作為新技術(shù)開(kāi)展初期死亡率偏高，而TAVR及SAVR可明顯降低主動(dòng)脈瓣重度狹窄患者的死亡率，TAVR與SAVR相比死亡率無(wú)明顯差異（7.3% vs 6.45%，P=1.0）?？梢?jiàn)對(duì)于年齡≥75歲重度AS的患者手術(shù)干預(yù)治療（TAVR 或SAVR）并不增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析表明，80歲以上患者行SAVR的病死率為6.7%［10］。我院2011年的回顧性分析表明，75歲以上接受主動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療占22.2%，SAVR全因死亡率及心原性死亡率遠(yuǎn)低于藥物治療組（21.4% vs 63.3%，P=0.007 和14.3% vs 46.9%，P=0.033）［11］。然而對(duì)于高齡患者SAVR風(fēng)險(xiǎn)高，仍有相當(dāng)一部分高齡患者拒絕或被拒絕行外科手術(shù)治療，TAVR技術(shù)的進(jìn)步使得部分高齡患者生存質(zhì)量得到明顯改善。2016年針對(duì)TAVR的研究共納入654例患者，比較年齡＞90歲（107例）和＜90歲（547例）兩組的30天、1年預(yù)后。兩組30天死亡率（12.1% vs 7.1%，P=0.07） 及1年死亡率（25% vs 21%，P=0.35） 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)年齡＞90歲的重度AS行TAVR治療可以獲得同樣好的預(yù)后［12］。2016年發(fā)表的意大利的一項(xiàng)包含93個(gè)中心醫(yī)院的OBSERVANT研究，比較了≥80 歲的重度AS患者分別行SAVR（983例）及TAVR（1 178例）治療，雖然基線資料顯示TAVR組患者更加虛弱，但兩組間早期及中期死亡率無(wú)明顯差異［13］。可見(jiàn)高齡絕不是主動(dòng)脈置換治療的絕對(duì)高危因素。對(duì)于高齡病患我們要考慮更多的影響因素和臨床參考指標(biāo)來(lái)評(píng)估和制定治療策略。與SAVR相同，TAVR也需要更完善的能應(yīng)用指導(dǎo)臨床的數(shù)據(jù)庫(kù)模型，然而關(guān)于現(xiàn)有評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于行TAVR治療患者的比較顯示，EuroSCORE II≥7%、Logistic Euro Score≥20%和STS score≥10%的相關(guān)性及一致性并不佳［14］。我們需要改進(jìn)現(xiàn)有的危險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，增加更有意義的臨床或生物指標(biāo)，例如應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（CT）前針對(duì)左心室流出道形態(tài)的測(cè)量評(píng)估可一定程度減少TAVR治療術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率［15］等，并且擴(kuò)大建立評(píng)分系統(tǒng)研究中高齡患者的比重，以便對(duì)制定治療策略起到更好的指導(dǎo)作用。

綜上，年齡≥75歲的AS患者主動(dòng)脈瓣狹窄程度在1年隨訪全因及心原性死亡率無(wú)明顯差異。但此為單中心的樣本研究，隨訪時(shí)間短；老年患者除死亡終點(diǎn)外更應(yīng)注意生存質(zhì)量評(píng)估。高齡患者全身情況更復(fù)雜，參雜因素更多，尚需更大規(guī)模的樣本數(shù)據(jù)及更詳盡的臨床資料、參數(shù)變量加入其中，從而建立更完善、更適宜高齡患者的危險(xiǎn)分層或評(píng)分系統(tǒng)，以指導(dǎo)此類病患治療策略的制定。

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Risk Factors Affecting Prognosis of Calcific Aortic Stenosis in Patients Elder Than 75 Years of Age

LI Zhe，YE Yun-qing，WANG Mo-yang，XU Hai-yan，TENG Si-yong，QIANG Jie，WANG Wei，WANG Xu，WU Yong-jian.
Department of Cardiology，Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital，CAMS and BUMC，Beijing （100037），China
Corresponding Author: WU Yong-jian，Email: fuwaihospital@gmail.com

Aortic Stenosis； Prognosis； Risk factors

2016-01-28）

（編輯：曹洪紅）

100037北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國(guó)家心血管病中心阜外醫(yī)院心內(nèi)科

李喆主治醫(yī)師碩士主要從事冠心病及鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病研究Email：ada521521@126.com通訊作者：吳永健Email：fuwaihospital@gmail.com

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A

1000-3614（2016）08-0780-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 08.013