利托那韋對(duì)舒芬太尼在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響Δ

張雪松，張　瑩，張雪巖

（1.上海市公共衛(wèi)生臨床中心麻醉科，上?！?01508；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海　201700）

利托那韋對(duì)舒芬太尼在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響Δ

張雪松1＊，張瑩1，張雪巖2

（1.上海市公共衛(wèi)生臨床中心麻醉科，上海201508；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院，上海201700）

目的：研究利托那韋對(duì)舒芬太尼在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響。方法：將24只家兔隨機(jī)分為兩組，每組12只，實(shí)驗(yàn)組ig利托那韋10 mg/kg，5 min后iv舒芬太尼2μg/kg；對(duì)照組ig同等容量生理鹽水后iv舒芬太尼2μg/kg。分別于ig前和iv后0、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、24 h自兔耳中央動(dòng)脈取血0.3 ml，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）測(cè)定血漿中舒芬太尼的濃度，DAS2.0軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：兩組家兔體內(nèi)舒芬太尼藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均符合二室模型；對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組家兔體內(nèi)舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)t1/2分別為（22.0±6.59）、（26.4±1.41）h，MRT0-24 h分別為（8.6±2.08）、（12.1±3.70）h，AUC0-∞分別為（16.1±5.17）、（38.1±12.95）mg·h/L；兩組間MRT0-24 h、AUC0-∞差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：利托那韋可提升舒芬太尼在家兔體內(nèi)的分布，延長(zhǎng)舒芬太尼滯留時(shí)間。

舒芬太尼；利托那韋；藥動(dòng)學(xué)；液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法；藥物相互作用；家兔

獲得性免疫缺陷綜合征（又稱(chēng)艾滋病，AIDS）是人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）引起的嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染性疾?。?］。利托那韋（Ritonavir）為HIV-1和HIV-2天冬氨酸蛋白酶抑制劑，通過(guò)阻斷該酶使HIV前蛋白不能裂解為成熟蛋白，從而減慢HIV在細(xì)胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展。利托那韋對(duì)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4具有較強(qiáng)的抑制作用，因此會(huì)減慢通過(guò)該酶介導(dǎo)的藥物代謝，增加這些藥物的血藥濃度。有研究發(fā)現(xiàn)，與芬太尼合用時(shí)，利托那韋可使芬太尼的清除率減少67%，AUC0-18 h增加83%，使芬太尼的血藥濃度升高，可能造成持續(xù)過(guò)度鎮(zhèn)靜或呼吸抑制［2］。舒芬太尼（Sufentanil）是芬太尼的衍生物，主要作用于μ阿片受體，不僅鎮(zhèn)痛強(qiáng)度更大，而且作用持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)（約為芬太尼的2倍）［3］。所以在臨床上，舒芬太尼應(yīng)用更為廣泛，因此研究利托那韋對(duì)舒芬太尼藥動(dòng)學(xué)的影響意義更大。本研究觀察利托那韋對(duì)舒芬太尼在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，以期為手術(shù)麻醉期間舒芬太尼的用藥調(diào)整提供參考。

1　材料

1.1儀器

氮吹儀（英國(guó)Techne公司）；LC-20AD高效液相色譜儀（日本島津公司）；低溫高速離心機(jī)（德國(guó)艾本德公司）；串聯(lián)三重四極桿質(zhì)譜儀（美國(guó)ABI公司）。

1.2藥品與試劑

舒芬太尼對(duì)照品（上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，批號(hào)：171259-200601，純度：99%）；枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜川人福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：1150315，規(guī)格：50 μg/ml）；替米沙坦對(duì)照品（內(nèi)標(biāo)，北京柏雅方舟醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：040511，純度：99.5%）；利托那韋片（艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易上海有限公司，批號(hào)：475408D，規(guī)格：200 mg/片）；乙腈、甲醇均為色譜純，其余試劑均為分析純，水為Millipore超純水。

1.3動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)用新西蘭家兔共24只，♂，體質(zhì)量為2.5～4 kg，由上海公共衛(wèi)生臨床中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，使用許可證號(hào)為SCXK（滬）2010-0024。家兔飼養(yǎng)于清潔級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室有溫度控制的房間里，且保證12 h白天與黑夜交替，自由進(jìn)食；所有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過(guò)上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審核且獲得倫理批文。

2　方法與結(jié)果[4-7]

2.1色譜條件

色譜柱：EclipseXDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），預(yù)柱C18（12.5 mm×4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相：甲醇-0.3%甲酸水溶液（80∶20，V/V），流速：0.5 ml/min；柱溫：30℃；進(jìn)樣量：10 μl。

2.2質(zhì)譜條件

離子源：電噴霧電離（ESI）；掃描方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）；噴霧氣壓：35 psi；霧化器溫度：550℃；氣流速度：10 L/min；掃描時(shí)間：10 min。用于定量反應(yīng)的離子對(duì)分別為內(nèi)標(biāo)替米沙坦：m/z 515.2→276.2，舒芬太尼：m/z 316.0→243.9。

2.3溶液的制備

2.3.1對(duì)照品溶液精密稱(chēng)取舒芬太尼對(duì)照品9.60 mg，用甲醇溶解并定容至10 ml量瓶中，制備成舒芬太尼質(zhì)量濃度分別為75、150、300、600、1 200、2 400、4 800、9 600 ng/ml的對(duì)照品系列溶液，4℃貯藏，備用。

2.3.2內(nèi)標(biāo)溶液精密稱(chēng)取替米沙坦對(duì)照品10.85 mg，用甲醇溶解并定容至10 ml量瓶中，制備成質(zhì)量濃度為1.080 mg/ml的內(nèi)標(biāo)溶液，再用50%甲醇稀釋成100 ng/ml的內(nèi)標(biāo)工作液，4℃貯藏，備用。

2.3.3質(zhì)控樣品分別取不同質(zhì)量濃度的舒芬太尼對(duì)照品系列溶液10 μl與100 ng/ml的內(nèi)標(biāo)工作液10 μl，加至100 μl家兔空白血漿中，制備成舒芬太尼質(zhì)量濃度分別為1 500、3 000、7 680 ng/ml的質(zhì)控樣品（即低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品），-80℃貯藏，備用。

2.4血漿樣品的處理

精密吸取家兔血漿樣品100 μl，置于1.5 ml離心管中，加入50%甲醇10 μl、100 ng/ml的內(nèi)標(biāo)工作液10 μl、乙酸乙酯1 ml，渦旋混合5 min，以13 400×g離心10 min，吸取上清液（乙酸乙酯層）至另一離心管中；下層溶液用1 ml乙酸乙酯按上述方法再提取1次；上清液合并至相應(yīng)離心管中；37℃氮?dú)獯蹈?，殘?jiān)?00 μl流動(dòng)相復(fù)溶，渦流混合，取上清液10 μl進(jìn)樣。

2.5專(zhuān)屬性考察

分別取舒芬太尼對(duì)照品溶液、內(nèi)標(biāo)溶液、空白血漿、空白血漿+舒芬太尼對(duì)照品（2 400 ng/ml）、給藥后60 min的血漿樣品，按“2.4”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明，舒芬太尼和內(nèi)標(biāo)的出峰時(shí)間分別約為7.5、2.5 min，且血漿中內(nèi)源性物質(zhì)以及舒芬太尼的可能代謝產(chǎn)物不干擾舒芬太尼和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。

2.6標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

按“2.3.1”項(xiàng)下方法制備75.0、150、300、600、1 200、2 400、4 800、9 600 ng/ml的對(duì)照品系列溶液，照“2.4”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以舒芬太尼的質(zhì)量濃度（x）為橫坐標(biāo)、峰面積與內(nèi)標(biāo)峰峰面積之比（y）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=1.79×10-5x+2.12×10-5（r=0.993 2）。結(jié)果表明，舒芬太尼質(zhì)量濃度的線性范圍為75.0～9 600 ng/ml。

2.7精密度、準(zhǔn)確度、提取回收率試驗(yàn)

按“2.3.3”項(xiàng)下方法制備高、中、低質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品各5份，照“2.4”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，考察日內(nèi)精密度（5次）、日間精密度（3 d）、準(zhǔn)確度（5次）和提取回收率（3次）。結(jié)果高、中、低質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品的日內(nèi)（n=5）、日間（n=3）RSD均小于10%，準(zhǔn)確度在92.1%～102.0%（RSD 為5.1%～9.2%，n=5）范圍內(nèi)，提取回收率為89.1%～90.7% （RSD為0.58%～0.93%，n=3），表明該試驗(yàn)方法符合目前生物樣品分析方法指導(dǎo)原則中的有關(guān)規(guī)定。

2.8穩(wěn)定性試驗(yàn)

按“2.3.3”項(xiàng)下方法制備高、中、低質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品各6份，置于4℃保存24 h、-80℃保存30 d、-80℃與室溫反復(fù)凍融3次，考察樣品穩(wěn)定性。結(jié)果質(zhì)控樣品在上述保存條件下測(cè)得實(shí)際值均在理論值的85%～115%范圍內(nèi)，RSD＜10.0% （n=6），表明舒芬太尼在血漿樣品中穩(wěn)定性良好。

2.9藥動(dòng)學(xué)研究

24只家兔隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，每組12只。實(shí)驗(yàn)前禁食12 h，分別以22號(hào)靜脈留置針行兔耳中央動(dòng)脈穿刺置管，24號(hào)靜脈留置針行兔耳緣靜脈置管備用。按臨床常用劑量換算，實(shí)驗(yàn)組家兔ig利托那韋（10 mg/kg）溶液（將利托那韋混溶于生理鹽水中），對(duì)照組家兔ig同等容量的生理鹽水，兩組家兔分別于ig后5 min內(nèi)iv舒芬太尼2μg/kg。分別于ig前和iv 后0、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、14、24 h，自兔耳中央動(dòng)脈取血，每次0.3 ml，置于肝素抗凝的試管中，離心取血漿，測(cè)定舒芬太尼的血藥濃度。使用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件處理，求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。所有數(shù)據(jù)均以±s表示，以SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。舒芬太尼在兩組家兔體內(nèi)的藥-時(shí)曲線見(jiàn)圖1。

圖1　舒芬太尼在兩組家兔體內(nèi)的藥-時(shí)曲線Fig 1　Plasma concentration-time curves of sufentanil in rabbits of 2groups

經(jīng)DAS2.0軟件擬合，兩組家兔體內(nèi)舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均符合二室模型。舒芬太尼在兩組家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

表1　舒芬太尼在兩組家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n=12）Tab 1　Pharmacokinetic parameters of sufentanil in rabbits of 2groups（±s，n=12）

表1　舒芬太尼在兩組家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n=12）Tab 1　Pharmacokinetic parameters of sufentanil in rabbits of 2groups（±s，n=12）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

實(shí)驗(yàn)組3.6±1.11 26.4±1.41 1.0±0.23 38.1±12.95＊12.1±3.70＊參數(shù)tmax，h t1/2，h CL/F，L/（h·kg）AUC0-∞，mg·h/L MRT0-24 h，h對(duì)照組3.7±1.07 22.0±6.59 1.6±0.53 16.1±5.17 8.6±2.08

由表1可知，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組家兔體內(nèi)舒芬太尼的AUC0-∞、MRT0-24 h均明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），tmax、t1/2、CL/F非參數(shù)檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

高效的抗病毒療法對(duì)HIV感染的治療產(chǎn)生了革命性的影響，使AIDS發(fā)病率及病死率明顯下降，極大地改善了預(yù)后［8］。HIV感染常用治療藥物一般分為4類(lèi)：核苷及核苷類(lèi)似物、非核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑。其中蛋白酶抑制劑通過(guò)模擬病毒裂解過(guò)渡期蛋白酶的自然底物來(lái)干擾正常病毒的成熟，產(chǎn)生無(wú)侵染性的病毒顆粒，以應(yīng)對(duì)部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物出現(xiàn)的顯著毒性和耐藥性。諸多研究表明，在代謝過(guò)程中，那韋類(lèi)藥物或者經(jīng)過(guò)相同的CYP酶代謝、或者對(duì)CYP酶產(chǎn)生抑制或誘導(dǎo)作用，因而可能與經(jīng)過(guò)這些代謝途徑消除的藥物發(fā)生藥物相互作用。另外，在藥物吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，部分那韋類(lèi)藥物受轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)，會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生影響，因而與經(jīng)過(guò)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體途徑分布的藥物可能發(fā)生相互作用。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于HIV患者的手術(shù)麻醉階段藥動(dòng)學(xué)研究處于摸索階段，麻醉醫(yī)師對(duì)于HIV患者的用藥策略是基于平時(shí)的給藥經(jīng)驗(yàn)來(lái)試探性地給藥，通過(guò)患者對(duì)麻醉藥的反應(yīng)來(lái)決定接下來(lái)的用藥劑量。臨床上常出現(xiàn)服用蛋白酶抑制劑類(lèi)藥物的患者完全不能代謝麻醉藥的情況。麻醉患者的核心用藥種類(lèi)包含了鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥和肌松藥，其中絕大部分藥物是CYP3A4酶的代謝底物［9-10］。當(dāng)CYP3A4酶被抑制時(shí)，鎮(zhèn)痛藥和全麻藥的降解也受到了抑制，從而使得藥物代謝延遲、患者蘇醒延遲。如果鎮(zhèn)痛藥代謝延遲，可能會(huì)造成離開(kāi)手術(shù)室或復(fù)蘇室時(shí)還有藥物的殘留，在麻醉醫(yī)師的不可控地點(diǎn)發(fā)生中樞性呼吸抑制、呼吸遺忘［10］。如果患者合并有肺泡彌散和換氣時(shí)，會(huì)非常危險(xiǎn)，因?yàn)槠浯鷥敼δ車(chē)?yán)重減弱，很可能會(huì)危及生命。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組家兔舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程均符合二室模型。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組家兔舒芬太尼的AUC0-∞顯著增加，而MRT顯著延遲，提示利托那韋可提升舒芬太尼在家兔體內(nèi)分布，延長(zhǎng)舒芬太尼滯留時(shí)間。

藥物的相互作用在本質(zhì)上包括藥動(dòng)學(xué)或者藥效學(xué)的改變［8］。藥動(dòng)學(xué)的相互作用改變反映在藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，受CYP酶系、P糖蛋白、腎清除率、胃腸道pH的改變以及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的波動(dòng)等多方面影響。藥效學(xué)的相互作用則往往改變藥物的藥理反應(yīng)，產(chǎn)生協(xié)同或拮抗兩種效應(yīng)，而組織中的藥物濃度不一定改變［11］。蛋白酶抑制劑的相關(guān)藥物相互作用也包括這兩個(gè)方面。所有HIV蛋白酶抑制劑均抑制CYP3A4酶，因此，利托那韋對(duì)舒芬太尼影響的最大可能是因?yàn)槔心琼f抑制代謝酶的活性而使舒芬太尼代謝減慢，結(jié)果是提升后者的分布和延遲其代謝。肝臟CYP酶系統(tǒng)的CYP3A4、CYP2B6和CYP2C9等同工酶，是肝微粒體主要的代謝酶，均具有較高的活性，是多種常用藥物共同的代謝酶，如果同時(shí)使用多種藥物，勢(shì)必會(huì)影響各自的藥理效應(yīng)，發(fā)生相互作用［12-14］。舒芬太尼主要通過(guò)CYP3A4代謝，當(dāng)與利托那韋同時(shí)使用時(shí)，由于后者是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，便導(dǎo)致前者濃度升高、代謝時(shí)間延遲。

藥物對(duì)酶的抑制作用主要是由于藥物和藥酶的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，導(dǎo)致底物代謝速率變化；而長(zhǎng)期使用則可能使藥酶基因表達(dá)上調(diào)，或通過(guò)蛋白穩(wěn)定作用，使酶蛋白水平升高而產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。酶的誘導(dǎo)或抑制有較大的個(gè)體差異，與種族、年齡、疾病及基因的多態(tài)性有關(guān)。因此，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的藥物相互關(guān)系比短期使用更加復(fù)雜［15］。也就是說(shuō)，對(duì)于舒芬太尼而言，長(zhǎng)期聯(lián)用利托那韋后的代謝可能又與短期聯(lián)用不同。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)在家兔中模擬ig利托那韋后進(jìn)行舒芬太尼麻醉，發(fā)現(xiàn)在服用利托那韋期間使用舒芬太尼，可以使后者的血藥濃度增加，其原因可能與其抑制代謝酶或者吸收清除有關(guān)，但有待于進(jìn)一步的研究。這個(gè)結(jié)果提示，服用利托那韋的患者在進(jìn)行手術(shù)期間，可能需要調(diào)整用藥劑量，故應(yīng)該特別注意HIV患者合理用藥問(wèn)題，尤其是聯(lián)合用藥方案的設(shè)計(jì)。建議綜合考慮各藥物的性質(zhì)以及患者的生理狀況，提高治療的安全和有效性；對(duì)可能產(chǎn)生的藥物相互作用進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生；如能夠進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，則更為理想。

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（編輯：鄒麗娟）

Effects of Ritonavir on the Pharmacokinetics of Sufentanil in Rabbits

ZHANG Xuesong1，ZHANG Ying1，ZHANG Xueyan2
（1.Dept.of Anesthesiology，Shanghai Public Health Clinical Center，Shanghai 201508，China；2.Qingpu Branch，Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 201700，China）

OBJECTIVE：To study the effects of ritonavir on the pharmacokinetics of sufentanil in rabbits.METHODS：24 rabbits were randomly divided into 2 groups，with 12 rabbits in each group.Trial group was given ritonavir 10 mg/kg by gavage and then injected sufentanil 2μg/kg intravenously after 5 min.Control group was given equal volume of normal saline by gavage and then injected sufentanil 2μg/kg intravenously.Arterial blood samples 0.3 ml were taken before gavage and 0，0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，10，12，14，24 h after intravenous administration.The plasma concentrations of sufentanil were determined by LC-MS/ MS，and DAS 2.0 software was adopted to calculate pharmacokinetic parameters.RESULTS：The pharmacokinetic change of sufentanil conformed to two-compartment model in 2 groups.The pharmacokinetic parameters of sufentanil in control group vs.trial group were that t1/2were（22.0±6.59）and（26.4±1.41）h；MRT0-24 hwere（8.6±2.08）and（12.1±3.70）h；AUC0-∞were（16.1± 5.17）and（38.1±12.95）mg·h/L，respectively.There was statistical significance in MRT0-24 hand AUC0-∞between 2 groups（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Ritonavir can elevate distribution of sufentanil in rabbits，and prolong retention time of sufentanil.

Sufentanil；Ritonavir；Pharmacokinetics；LC-MS/MS；Drug interactions；Rabbits

R965

A

1001-0408（2016）22-3048-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.22.08

上海市衛(wèi)生局科研課題（No.20124040）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：麻醉學(xué)。E-mail：zxs7154@163. com

2015-10-20

2015-12-19）