二巰丙磺鈉注射液驅(qū)銅治療致過(guò)敏反應(yīng)回顧性分析

李　穎，羅　歡，李　翔，汪永忠（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，合肥　230031）

二巰丙磺鈉注射液驅(qū)銅治療致過(guò)敏反應(yīng)回顧性分析

李穎＊，羅歡，李翔，汪永忠#（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，合肥230031）

目的：探討二巰丙磺鈉注射液在肝豆?fàn)詈俗冃则?qū)銅治療中致過(guò)敏反應(yīng)的臨床特點(diǎn)和規(guī)律，為該藥致過(guò)敏反應(yīng)診斷、治療和監(jiān)測(cè)提供參考。方法：采用回顧性分析的方法，對(duì)我院2013年1月－2015年12月收集的二巰丙磺鈉注射液致過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果：共獲得過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告131例；患者平均年齡（23.26±9.63）歲，多集中在10～39歲（87.79%）；過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)在第1、2療程最多（71.76%）。累及器官/系統(tǒng)以皮膚及附件損害最多（85.90%），其中以四肢（27.45%）和軀干（22.22%）最多；其次為全身系統(tǒng)損害（12.33%），臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱，發(fā)熱多與皮疹或瘙癢同時(shí)出現(xiàn)。過(guò)敏反應(yīng)經(jīng)治療后均轉(zhuǎn)歸良好，115例（87.79%）患者在7 d內(nèi)癥狀消失。嚴(yán)重的ADR占25.19%，嚴(yán)重的ADR患者藥物過(guò)敏史比例、采用預(yù)防過(guò)敏或脫敏治療繼續(xù)驅(qū)銅失敗率和癥狀持續(xù)時(shí)間均高于或長(zhǎng)于一般的ADR患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：二巰丙磺鈉注射液所致過(guò)敏反應(yīng)增加了驅(qū)銅治療的困難，故應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)關(guān)注有過(guò)敏史和第1、2療程的患者。

二巰丙磺鈉注射液；肝豆?fàn)詈俗冃?；過(guò)敏反應(yīng)；驅(qū)銅治療

肝豆?fàn)詈俗冃裕℉epatolenticular degeneration，HLD）也稱為Wilson病，是常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙性疾病。早期診斷和早期有效的驅(qū)銅治療，對(duì)改善HLD患者生活質(zhì)量、降低病死率有重要的意義[1-2]。二巰丙磺鈉（DMPS）注射液是驅(qū)銅效果較好的絡(luò)合劑之一，但在使用中常發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，給患者驅(qū)銅治療帶來(lái)困難[1]。筆者對(duì)某院2013－2015年住院患者使用DMPS注射液驅(qū)銅治療中所致的過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行綜合分析，探討其臨床特點(diǎn)和規(guī)律，以期為該藥品不良反應(yīng)（ADR）診斷、治療和監(jiān)測(cè)提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料來(lái)源

本文數(shù)據(jù)來(lái)源于某院2013年1月－2015年12月ADR/藥品不良事件（ADE）數(shù)據(jù)庫(kù)中上報(bào)的數(shù)據(jù)，以懷疑藥品名稱為“二巰丙磺鈉注射液”為檢索詞提取ADR/ADE報(bào)表。篩選標(biāo)準(zhǔn)：按照ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，結(jié)果為肯定、很可能、可能。

1.2方法

將獲取有DMPS注射液致過(guò)敏反應(yīng)ADR/ADE報(bào)表中的患者性別、年齡、ADR類型、藥物過(guò)敏史、用藥時(shí)間、給藥劑量、給藥途徑、ADR過(guò)程、治療與轉(zhuǎn)歸等有效信息錄入Microsoft Excel表格，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1基本情況

共獲取DMPS注射液驅(qū)銅治療致過(guò)敏反應(yīng)的ADR/ADE報(bào)表131例。131例患者中，女性61例，占46.56%；男性70例，占53.44%。年齡最小4歲，最大51歲，平均年齡（23.26±9.63）歲；其中，年齡20～29歲的患者最多，共54例，占41.22%；患者年齡多集中在10～39歲，共115例，占87.79%。131例患者均診斷為HLD，有藥物過(guò)敏史者15例，占11.45%，其中6例患者有DMPS注射液過(guò)敏史。患者年齡與性別分布見(jiàn)表1。

表1　患者年齡與性別分布Tab 1　Age and gender of patients

2.2給藥途徑與劑量

131例患者中，僅1例為肌內(nèi)注射給藥，其余均為靜脈滴注，每日1次；最大劑量1 g，最小劑量5 mg，平均劑量（0.66± 0.46）g。二巰丙磺鈉注射液使用劑量分布見(jiàn)表2。

表2　二巰丙磺鈉注射液使用劑量分布Tab 2　Distribution of DMPS injection dosage

2.3發(fā)生時(shí)間分布

DMPS注射液驅(qū)銅治療連續(xù)使用6 d為1個(gè)療程，間歇2 d，期間補(bǔ)充鈣、鋅等微量元素，之后可進(jìn)行下一療程。過(guò)敏反應(yīng)多集中出現(xiàn)在第1、2療程，共94例，占71.76%。過(guò)敏反應(yīng)出現(xiàn)在第1療程的患者中，有24例患者（51.06%）有DMPS注射液用藥史。過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間見(jiàn)表3。

表3　過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間Tab 3　Occurrence time of allergic reaction

2.4過(guò)敏反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)

累及器官/系統(tǒng)分類參照國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心編譯的《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[4]。過(guò)敏反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)以皮膚及附件損害例次最多，占85.90%；其次為全身系統(tǒng)損害，占12.33%。過(guò)敏反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表4（注：由于1例患者過(guò)敏反應(yīng)可累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，故合計(jì)例次＞ADR例數(shù)）。

表4　過(guò)敏反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4　Organs/systems involved in allergy reaction and clinical manifestations

131例患者中，僅有皮膚及附件損害的101例，占77.10%；僅有全身系統(tǒng)損害的4例，占3.05%；同時(shí)存在皮膚及附件損害和全身系統(tǒng)損害的有23例，占17.56%；同時(shí)存在皮膚及附件損害和胃腸系統(tǒng)損害的有2例，占1.53%；同時(shí)存在皮膚及附件損害和神經(jīng)系統(tǒng)損害的有1例，占0.76%。

皮膚及附件損害出現(xiàn)在全身、軀干、四肢、手足、面部等部位時(shí)，臨床主要表現(xiàn)為皮疹或瘙癢，以出現(xiàn)在四肢的患者最多，有42例次，占27.45%，其次為軀干、全身、手足、口唇和面部等；皮膚及附件損害出現(xiàn)在眼瞼、口唇等部位時(shí)，臨床表現(xiàn)為紅腫伴瘙癢，嚴(yán)重的出現(xiàn)破潰，可與皮疹同時(shí)發(fā)生，也可單獨(dú)發(fā)生。97例皮疹患者中，1例為口周、雙手背皮膚出現(xiàn)大皰樣皮損，部分潰破，其余多為散在或密集的紅色斑疹或斑丘疹，有的出現(xiàn)相互融合，伴或不伴瘙癢。皮膚及附件損害部位見(jiàn)表5。

表5　皮膚及附件損害部位Tab 5　Parts of skin and its appendages disorders

全身系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱，以中高熱多見(jiàn)，最低37.6℃，最高39.7℃，平均（38.84±0.57）℃ ，多與皮疹或瘙癢同時(shí)出現(xiàn)。

2.5過(guò)敏反應(yīng)治療與轉(zhuǎn)歸

131例患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)后均停用DMPS注射液，采用抗過(guò)敏治療，予抗組胺藥物如賽庚啶、異丙嗪、西替利嗪等，糖皮質(zhì)激素類藥物如地塞米松等，并予爐甘石洗液止癢等?；颊叱鲈簳r(shí)，痊愈122例，好轉(zhuǎn)9例，轉(zhuǎn)歸良好；癥狀持續(xù)時(shí)間最少＜1 d，最長(zhǎng)17 d，平均（4.20±2.89）d。60例（45.8%）患者在2～4 d內(nèi)癥狀消失，115例（87.79%）患者在7 d內(nèi)癥狀消失。待患者過(guò)敏癥狀消失后，因病情需要多采用預(yù)防過(guò)敏繼續(xù)驅(qū)銅治療或脫敏治療后繼續(xù)驅(qū)銅治療。21例患者抗過(guò)敏治療后出院，67例患者預(yù)防過(guò)敏繼續(xù)驅(qū)銅治療，其中3例再發(fā)過(guò)敏反應(yīng)；43例患者脫敏治療，其中5例再發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。癥狀持續(xù)時(shí)間見(jiàn)表6。

表6　癥狀持續(xù)時(shí)間Tab 6　The persistent period of symptoms

2.6嚴(yán)重的ADR

嚴(yán)重的ADR分型按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》分為6種情況[5]。131例ADR/ADE報(bào)告中，33例為嚴(yán)重的ADR，占25.19%，其中7例有藥物過(guò)敏史；98例為一般的ADR，其中8例有藥物過(guò)敏史。嚴(yán)重的ADR患者中藥物過(guò)敏史比例高于一般的ADR患者，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.146，P=0.042）。26例嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患者采用預(yù)防過(guò)敏或脫敏治療繼續(xù)驅(qū)銅，其中5例失??；84例一般過(guò)敏反應(yīng)患者采用預(yù)防過(guò)敏或脫敏治療繼續(xù)驅(qū)銅，其中3例失敗，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.219，P=0.007）。嚴(yán)重的ADR患者癥狀持續(xù)時(shí)間平均為（5.26±3.67）d，一般的ADR患者癥狀持續(xù)時(shí)間平均為（3.85±2.49）d，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t= 2.450，P=0.016）。33例嚴(yán)重的ADR中，有17例臨床表現(xiàn)為皮疹合并高熱，占嚴(yán)重不良反應(yīng)的51.52%。

3　討論

過(guò)敏反應(yīng)是DMPS注射液治療過(guò)程中較為常見(jiàn)的ADR。吳舒梅等[6]報(bào)道，DMPS注射液驅(qū)銅治療致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為18.34%，高于驅(qū)汞和驅(qū)砷治療的文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率[7-9]。HLD患者使用DMPS注射液驅(qū)銅治療所致過(guò)敏反應(yīng)可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)；并導(dǎo)致進(jìn)一步驅(qū)銅治療困難，甚至部分過(guò)敏患者無(wú)法繼續(xù)完成治療；嚴(yán)重的可影響患者生命安全。以上情況給患者帶來(lái)身體和經(jīng)濟(jì)上的雙重負(fù)擔(dān)，應(yīng)引起重視。

文獻(xiàn)報(bào)道DMPS注射液致過(guò)敏反應(yīng)與療程有關(guān)[6-9]。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)多集中出現(xiàn)在第1、2療程，其中出現(xiàn)在第1療程中的患者半數(shù)以上有DMPS注射液用藥史，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道一致。因此，在使用前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史，使用過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，尤其應(yīng)關(guān)注第1、2療程。

皮疹、瘙癢為DMPS注射液致過(guò)敏反應(yīng)最主要的臨床表現(xiàn)，其次為發(fā)熱，發(fā)熱多與皮疹或瘙癢同時(shí)出現(xiàn)，與文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道一致。過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為口唇腫脹的報(bào)道較少，吳舒梅等[6]報(bào)道42例發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者中1例出現(xiàn)口唇腫脹。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，口唇腫脹15例次，發(fā)生例次較多，嚴(yán)重的出現(xiàn)破潰，可與皮疹同時(shí)發(fā)生，也可單獨(dú)發(fā)生，為DMPS注射液致過(guò)敏反應(yīng)較為特殊的臨床表現(xiàn)。

有關(guān)DMPS注射液致皮疹反應(yīng)機(jī)制，文獻(xiàn)報(bào)道不一[6-8]。吳舒梅等[6]認(rèn)為與藥物作用和劑量有關(guān)；袁娟等[7]認(rèn)為屬于遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；陳美祥等[8]認(rèn)為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)同時(shí)存在。因此，DMPS注射液所致皮疹反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的ADR患者藥物過(guò)敏史比例高于一般的ADR患者，提示有藥物過(guò)敏史患者更易發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)在持續(xù)天數(shù)、繼續(xù)驅(qū)銅治療失敗率等方面長(zhǎng)于或高于一般過(guò)敏反應(yīng)，提示醫(yī)師使用DMPS注射液前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，加強(qiáng)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的識(shí)別，及時(shí)治療。

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（編輯：晏妮）

Retrospective Analysis of Allergic Reaction Induced by Anti-copper Treatment with Sodium Dimercaptopropane Sulfonate Injection

LI Ying，LUO Huan，LI Xiang，WANG Yongzhong（Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Anhui University of TCM，Hefei 230031，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical characteristics and rules of allergic reaction caused by anti-copper treatment with Sodium dimercaptoproane sulfonate（DMPS）injection，and to provide reference for diagnosis，treatment and monitoring of drug-induced allergic reaction.METHODS：By using retrospective analysis，allergic reaction reports of DMPS injection were selected from our hospital during Jan.2013-Dec.2015 were analyzed statistically.RESULTS：A total of 131 cases of allergic reaction were reported.The average age of the patients was（23.26±9.63）years old，mainly concentrated on 10-39 years old（87.79%）.Allergic reaction mainly occurred in the first and second courses of treatment，accounting for 71.76%.For systems-organs involved，skin and its appendages disorders had the highest proportion（85.90%），being mainly the lesion of limbs（27.45%）and body （22.22%）involved；followed by systemic damage（12.33%）.Clinical manifestations of systemic impairment were mainly fever，with rash or itching at the same time frequently.131 patients had good outcome after treatment.The symptoms of 115 patients （87.79%）disappeared in 7 d.Serious cases accounted for 25.19%.The proportion of drug allergy history，the rate of anti-copper treatment failure with allergy prevention or desensitization therapy，and symptom duration in patients with severe ADR were higher or longer than that in general ADR cases，the difference was statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：The allergic reaction of DMPS injection increased the difficulty of anti-copper treatment.ADR monitoring should be strengthened in the process of using DMPS，specially for the history of allergies and the first，second treatment courses of patients.

Sodium dimercaptopropane sulfonate injection；Hepatolenticular degeneration；Allergic reaction；Anti-copper treatment

R969.3文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1001-0408（2016）23-3215-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.16

＊副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0551-62838553。E-mail：Ymh2003@126.com

主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0551-62838553。E-mail：wyzhmail@163.com

2016-01-29

2016-05-20）