凝血因子Ⅶ和Ⅺ異常的研究進(jìn)展

楊紀(jì)春　馬端

(復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心、復(fù)旦大學(xué)代謝與分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上?！?00032)

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綜述

凝血因子Ⅶ和Ⅺ異常的研究進(jìn)展

楊紀(jì)春馬端

(復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心、復(fù)旦大學(xué)代謝與分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200032)

罕見出血紊亂(RBDs)包括先天性纖維蛋白原、因子(F)Ⅱ、FⅤ、FⅤ+FⅧ、FⅦ、FⅩ、FⅪ和 FⅩⅢ缺乏，通常為常染色體隱性遺傳病。該類疾病發(fā)生率低，對(duì)其研究也不夠深入。RBDs患者臨床表現(xiàn)不盡相同，循環(huán)血液中的凝血因子水平與出血程度及出血發(fā)生率并沒有明確的相關(guān)性，使得診斷與治療存在許多不確定性。本文就研究相對(duì)較多的遺傳性凝血因子Ⅶ缺陷癥和遺傳性凝血因子Ⅺ缺陷癥兩種RBDs做一綜述。

罕見出血紊亂； 遺傳性凝血因子Ⅶ缺陷癥； 遺傳性凝血因子Ⅺ缺陷癥； 臨床特點(diǎn)； 診斷； 治療

罕見出血紊亂(rare bleeding disorders，RBDs)占所有遺傳性出血疾病的3%～5%，包括先天性纖維蛋白原、因子(F)Ⅱ、FⅤ、FⅤ+FⅧ、FⅦ、FⅩ、FⅪ和 FⅩⅢ的缺乏。它們的患病率從1/50萬(wàn)～1/300萬(wàn)，分別所占的比例如圖1所示[1]。各種類型罕見出血紊亂疾病的出血癥狀各有不同，即使是同一類型的罕見出血紊亂的出血程度也存在很大差異。本文對(duì)其中兩種最常見的罕見出血紊亂(遺傳性凝血因子Ⅶ缺陷癥和遺傳性凝血因子Ⅺ缺陷癥)的臨床特點(diǎn)、診斷和治療的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

圖1　各種罕見出血紊亂所占比例[1]

1　遺傳性凝血因子Ⅶ缺陷癥

遺傳性凝血因子Ⅶ缺陷癥(hereditary factor Ⅶ deficiency，F(xiàn)ⅦD)[2]是一種罕見出血紊亂疾病。Alexander等[3]于1951年首次報(bào)道此病，發(fā)病率約為1/50萬(wàn)，約18%的患者與近親婚配有關(guān)。該病是一種常染色體隱性遺傳病，由于FⅦ基因突變(包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、插入或缺失突變、啟動(dòng)子或剪切位點(diǎn)突變等)導(dǎo)致FⅦ蛋白結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平異常，從而使其促進(jìn)凝血的活性下降。其中最主要的突變類型為錯(cuò)義突變，其次為剪接位點(diǎn)及缺失突變[4]。

FⅦ基因位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂(13q34)，長(zhǎng)度為12.8kb，緊靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb處，包含9個(gè)外顯子。迄今已發(fā)現(xiàn)外顯子區(qū)有130多個(gè)突變，其中大部分突變位于編碼催化結(jié)構(gòu)域的第8號(hào)外顯子[5,6]。FⅦ是一種維生素K依賴的凝血因子，在肝臟中合成，以49kd的單鏈糖蛋白形式分泌，是外源性凝血途徑的重要組成部分。在所有的凝血因子中，F(xiàn)Ⅶ具有最短的半衰期(3～6小時(shí))，常用作肝功能異常的分子標(biāo)志物[7]。

1.1FⅦD的臨床特點(diǎn)FⅦD的臨床表現(xiàn)主要是各種部位的出血，最常見的是鼻出血和經(jīng)血過(guò)多，致殘性出血及危機(jī)生命的出血比較少見[1]。致死性出血以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道出血為主，主要發(fā)生于出生不到一周的新生兒[8,9]。少數(shù)FⅦD患者會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性血栓形成[10]，有些FⅦD患者的死亡原因還與肺栓塞和下腔靜脈的血栓形成有關(guān)。

約30%的FⅦD病人沒有出血癥狀[9]。在發(fā)生出血的患者中，女性更為普遍，2/3的FⅦD育齡女性經(jīng)血過(guò)多；較男性更易出現(xiàn)皮下淤血和牙齦出血[11]。研究報(bào)道，F(xiàn)Ⅶ水平小于1%卻沒有出血癥狀的情況并不罕見；另一方面，F(xiàn)Ⅶ的水平大于5%也有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的出血。故可以推斷，出血與否與FⅦ水平無(wú)明確的相關(guān)性[12]。Herrmann等[5]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ⅦD的臨床表現(xiàn)可能與FⅦ基因突變類型有著非常重要的關(guān)系：純合子和復(fù)合雜合子的基因突變，臨床出血多數(shù)較為嚴(yán)重；而雜合子幾乎無(wú)臨床出血表現(xiàn)。手術(shù)后的出血情況與患者的出血史、FⅦ水平以及手術(shù)類型相關(guān)[13]。

1.2FⅦD的診斷FⅦD的實(shí)驗(yàn)室診斷比較簡(jiǎn)單，原因在于FⅦ屬于外源性凝血系統(tǒng)。當(dāng)FⅦ異常時(shí)，反應(yīng)外源性凝血系統(tǒng)活性的凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)會(huì)發(fā)生變化，而反應(yīng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)活性的活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)正常。

FⅦ分為非活化和活化兩種狀態(tài)?；罨哪狥Ⅶ減少是FⅦD的重要生化特征。正常情況下，活化的凝血FⅦ范圍為5～15ng/ml[2]。輕、中度FⅦD患者FⅦ活性水平在1%～52%之間。但是，僅僅檢測(cè)活化的FⅦ水平及FⅦ活性仍然不足以判斷疾病的嚴(yán)重程度，還必須對(duì)FⅦ基因進(jìn)行檢測(cè)。也有研究表明，對(duì)血凝塊形成能力及纖維蛋白溶解能力的分析，結(jié)合FⅦ活性水平檢測(cè)，能夠提高預(yù)測(cè)FⅦD患者出血嚴(yán)重程度的準(zhǔn)確性[14]。

1.3FⅦD的治療維生素K治療對(duì)FⅦD沒有效果。臨床治療主要依靠輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復(fù)合物或人重組活化因子Ⅶ制劑(human recombinant FⅦ,hrFⅦ)。FⅦ半衰期很短，頻繁輸注血漿既增加患者的循環(huán)負(fù)擔(dān)，又易導(dǎo)致輸血相關(guān)疾病。凝血酶原復(fù)合物治療可造成維生素K依賴凝血因子增多，增加動(dòng)脈和靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

hrFⅦ是一種有效的替代治療方法，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，使用劑量及次數(shù)可根據(jù)患者個(gè)體情況而定。歐洲藥品監(jiān)督管理局給出的治療參考方案是：15～30μg/kg，每4～6小時(shí)輸注一次，直到成功止血。FⅦ治療評(píng)估協(xié)會(huì)(seven treatment evaluation registry，STER)的研究認(rèn)為每周使用3次hrFⅦ，總量為90～100μg/kg，可以有效的預(yù)防出血且無(wú)血栓形成等不良反應(yīng)[15]。Wiszniewski等[16]對(duì)2002～2011年期間進(jìn)行手術(shù)的17個(gè)FⅦD患者使用hrFⅦ后，能有效減少患者血栓栓塞、出血及出血并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于兒童FⅦD患者(小于12歲)，hrFⅦ制劑可用于長(zhǎng)期預(yù)防治療，劑量及使用的頻率需要根據(jù)患兒的具體情況及臨床反應(yīng)而定[17,18]。最近的一項(xiàng)研究也表明，對(duì)于嚴(yán)重FⅦD患者，長(zhǎng)期的hrFⅦ預(yù)防性治療是可行的，劑量為20～30mcg/kg，頻率為2～3次/每周[19]。但是也有研究指出，預(yù)防治療不能作為一種通用的治療手段。Lisa等[20]對(duì)1953～2011年報(bào)道的62位FⅦD妊娠女性產(chǎn)后出血狀況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)接受預(yù)防治療的患者有10%出現(xiàn)產(chǎn)后出血，未進(jìn)行預(yù)防治療的患者有13%發(fā)生產(chǎn)后出血，并且FⅦ水平在兩組間也無(wú)明顯的差異。

還有研究表明，肝移植可有效治療FⅦD[21]。最近，Mohan等[22]報(bào)道了世界上第一例活體肝移植治療FⅦD，獲得了成功。

2　遺傳性凝血因子Ⅺ缺陷癥

遺傳性凝血因子Ⅺ缺陷癥(hereditary factor Ⅺ deficiency，F(xiàn)ⅪD)是一種常染色體隱性遺傳病，由Rosenthal等[23]于1953年首次報(bào)道，曾被稱為血友病C。FⅪD的發(fā)病率約為1/100萬(wàn)，但是在德系猶太人中卻非常普遍，雜合子比例高達(dá)8%[24]。FⅪ基因位于第4號(hào)染色體的長(zhǎng)臂4q35.2，包含15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)為23kb。在過(guò)去的20年間共報(bào)道了220多個(gè)FⅪ突變，其中7個(gè)具有奠基者效應(yīng)。FⅪD大部分是由于FⅪ合成量減少所導(dǎo)致的，只有個(gè)別病例是由于FⅪ功能異常造成的。

FⅪ是一種絲氨酸蛋白酶原,由兩條多肽鏈通過(guò)二硫鍵連接形成二聚體，每一個(gè)FⅪ包含4個(gè)AP(apple domain)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C末端的胰蛋白樣絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域。FⅪ主要由肝細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成，其編碼基因在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中可通過(guò)選擇性剪接方式產(chǎn)生不同亞型的FⅪ，但它們的生理作用還有待進(jìn)一步的闡明。

FⅪ能夠被凝血酶或活化的凝血因子Ⅻ通過(guò)不同的作用機(jī)制激活[25,26]，然后活化凝血因子Ⅸ，參與內(nèi)源性凝血途徑活化，并且能夠抑制纖維蛋白溶解。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅺ可能在低組織因子環(huán)境下發(fā)揮重要作用[27]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)Ⅺ敲除的小鼠并無(wú)出血傾向，并且對(duì)血栓的形成有抑制作用。FⅪ缺陷的患者中風(fēng)和靜脈血栓的發(fā)生機(jī)率也會(huì)降低。以上結(jié)果提示：FⅪ抑制劑有可能研發(fā)為抗血栓藥物，這種藥物在抗血栓的同時(shí)又不會(huì)帶來(lái)出血副作用[27-29]。

2.1FⅪD的臨床特點(diǎn)FⅪD一般無(wú)自發(fā)性出血現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為口腔和手術(shù)后出血，比例占50%以上，關(guān)節(jié)出血和肌肉內(nèi)出血非常少見。FⅪ完全缺失的男性患者僅有潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，出血模式與其他嚴(yán)重凝血因子缺陷有顯著不同。女性FⅪD患者易出現(xiàn)經(jīng)血過(guò)多。FⅪD的出血與FⅪ的水平也無(wú)明確的相關(guān)性。部分FⅪD患者接受手術(shù)時(shí)不會(huì)發(fā)生凝血障礙，但部分患者可能發(fā)生嚴(yán)重的手術(shù)后出血，需要進(jìn)行大量的替代治療。

FⅪD的出血與基因突變類型關(guān)系不大，但是與損傷部位的纖維蛋白溶解活性有關(guān)。與損傷部位較低的纖維蛋白溶解活性(1.5%～40%)相比，較高的纖維蛋白溶解活性(49%～67%)會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

2.2FⅪD的診斷FⅪD患者的APTT延長(zhǎng)，而PT正常。如果2次或2次以上FⅪ活性水平檢測(cè)結(jié)果都降低且排除FⅪ抑制物和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulation，LA)影響，即可確診為 FⅪD。目前實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)的檢測(cè)方法還不能有效地預(yù)測(cè)出血風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在富含血小板血漿(PRP)中測(cè)量凝血酶的生成有可能成為預(yù)測(cè)FⅪD患者出血風(fēng)險(xiǎn)的有效方法[31]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于不易出血患者，易出血患者具有更低的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)密度和血塊穩(wěn)定性，即通過(guò)血漿蛋白結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性分析能夠區(qū)分出易出血患者[32]。此外，血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)和凝血酶生成試驗(yàn)(thrombin generation assay，TGA)等相關(guān)血栓檢測(cè)項(xiàng)目也被用于FⅪD患者出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估[33,34]。然而需要注意的是：TEG和TGA并不適用于FⅦD患者出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)[35]。

2.3FⅪD的治療FⅪ缺陷不同于其他的凝血因子缺陷，出血通常發(fā)生在手術(shù)和創(chuàng)傷之后，出血的嚴(yán)重程度與FⅪ的活性水平無(wú)關(guān)，替代性治療有可能會(huì)帶來(lái)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[24,36]。對(duì)不易出血的病人過(guò)度的預(yù)防性治療，或者對(duì)易出血病人的不充分的治療，都是治療嚴(yán)重FⅪ缺陷過(guò)程中所面臨的問題。

目前對(duì)FⅪD患者采用的最常見治療方法是輸注新鮮冰凍血漿(FFP)[24]。然而這種治療方法存在潛在的副作用，如充血性心力衰竭患者的容量超負(fù)荷、腎功能衰竭等，而且輸注FFP有可能會(huì)導(dǎo)致輸血相關(guān)疾病。研究表明，輸注FFP的FⅪD患者大部分會(huì)生成FⅪ抑制物。能夠生成FⅪ抑制物的這類患者基本不會(huì)發(fā)生自發(fā)性出血，但是在手術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的出血現(xiàn)象，所以含有抑制物的FⅪD患者需要手術(shù)治療時(shí)，血漿替代治療是無(wú)效的，可選擇其他治療以預(yù)防出血[37]，如低劑量(15～30μg/kg)的重組活化凝血因子Ⅶ已經(jīng)成功地用于嚴(yán)重FⅪD的治療。這種方法既可以治療含有FⅪ抑制物的患者，也可以治療不含有抑制物的患者[38-40]。需要注意的是，當(dāng)使用較高劑量(達(dá)到用來(lái)治療血友病A和B的劑量)時(shí)就會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[41,42]。

FⅪ濃縮劑是治療FⅪD的另外一種方法。目前使用的FⅪ濃縮劑一種產(chǎn)自英國(guó)(BPL,Elstree)，另一種產(chǎn)自法國(guó)(LFB,Lille)。與FFP相比，F(xiàn)Ⅺ濃縮劑能夠縮短輸注的時(shí)間，并能避免引起其他凝血因子水平增高。這種方法能夠根據(jù)劑量來(lái)有效預(yù)測(cè)治療后FⅪ所能達(dá)到的水平。由于FⅪ的半衰期較長(zhǎng)，所以輸注可以隔天一次?？紤]到接受輸注者有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)Ⅺ濃縮劑在老年人特別是有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的人群中使用時(shí)需特別注意[24,43,44]。

大多數(shù)FⅪD患者進(jìn)行小手術(shù)時(shí)(如拔牙手術(shù))，抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸片或6-氨基己酸通常被用于止血。這類藥物在結(jié)構(gòu)上與賴氨酸相似，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶原上纖維蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶。

此外，也有學(xué)者報(bào)道肝移植可以有效治療FⅪD[45]。

對(duì)罕見出血紊亂的病理生理、臨床表現(xiàn)、診斷治療的了解，有助于對(duì)病人的優(yōu)化管理，并能促進(jìn)遺傳咨詢的發(fā)展。雖然以往的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是對(duì)各種罕見出血紊亂疾病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療還存在許多不確定性。數(shù)據(jù)庫(kù)的完善和新遺傳家系的發(fā)現(xiàn)對(duì)該病的診斷具有重要意義。加強(qiáng)基因治療或干細(xì)胞治療RBDs的研究，將有助于大幅度提高治療的有效性。

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編輯：宋文穎

10.13470/j.cnki.cjpd.2016.02.011

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A

2015-10-03)