瑞舒伐他汀治療男性初診2型糖尿病伴高脂血癥的療效及對(duì)血清vaspin水平的影響

耿娜　祁輝　劉靜芹

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·論著·

瑞舒伐他汀治療男性初診2型糖尿病伴高脂血癥的療效及對(duì)血清vaspin水平的影響

耿娜祁輝劉靜芹

目的探究瑞舒伐他汀治療初診2型糖尿病伴高脂血癥患者對(duì)血清腹腔脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin)水平的影響。方法男性初診2型糖尿病伴高脂血癥患者共90例采用隨機(jī)的方法將其分為治療1組、2組、3組，每組30例。選取同期30例體檢健康男性作為對(duì)照組(4組)。其中1組采用瑞舒伐他汀治療，2組采用二甲雙胍治療，3組采用飲食運(yùn)動(dòng)療法，對(duì)照組為健康體檢者。對(duì)4組采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)測(cè)定治療前后vaspin 水平，同時(shí)分析其與體重指數(shù)(BMI)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(Fins)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、三酰甘油等指標(biāo)的關(guān)系，觀察治療前后3組的vaspin 水平變化情況。結(jié)果4組vaspin水平明顯低于治療組，治療后，1組和2組vaspin 水平明顯下降，3組有所下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1、2、3組vaspin水平與BMI、WHR、HOMA-IR、Eins呈正相關(guān)(r值分別為0.25、0.31、0.28、0.23,P>0.05),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.34,P<0.05)。結(jié)論采用瑞舒伐他汀治療男性初診2型糖尿病伴高脂血癥患者，在有效改善血脂的同時(shí)改善胰島素抵抗和降低血清vaspin水平。

瑞舒伐他??；2 型糖尿?。桓咧Y；絲氨酸蛋白酶抑制劑

腹腔脂肪型絲氨酸蛋白酶抑制劑(visceral adipose tissue-derived serine proteaseinhibitor，vaspin)是一種新的脂肪細(xì)胞因子，由Hida等[1]學(xué)者在研究肥胖 OLETF 大鼠與LETO 大鼠之間基因表達(dá)的差異后發(fā)現(xiàn)的。近年來(lái)因其與肥胖、胰島素抵抗相關(guān)[2-4]，并與脂代謝、動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切[5]，逐漸成為研究的熱點(diǎn)。瑞舒伐他汀具有強(qiáng)效降脂作用，被譽(yù)為“超級(jí)他汀”，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于該藥在治療2型糖尿病伴高脂血癥患者對(duì)血清vaspin 水平影響的報(bào)道較少。本文采用觀察血清vaspin 水平在瑞舒伐他汀對(duì)于2型糖尿病(T2DM)伴高脂血癥患者治療前后的變化，探討其與肥胖、糖代謝以及胰島素抵抗的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月至2015年9月在保定市第一醫(yī)院門診及住院的90例初診T2DM伴高脂血癥男性患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)的方法將其分為治療1組、2組、3組，每組30例，年齡(43±6)歲，所有患者均符合WHO 1999 年糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。選30例體檢健康男性作為對(duì)照組。4組患者年齡、體重指數(shù)等一般資料均具有可比性。實(shí)驗(yàn)前已取得所有觀察對(duì)象知情同意，并獲本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18周歲以上；②發(fā)病至就診3月內(nèi)未應(yīng)用任何降糖藥物；③空腹血糖(FPG):7.0～11.1 mmol/L；④糖化血紅蛋白(HbA1c)：7.0～9.0%；⑤體重指數(shù)(BMI):24.0～30.0 kg/m2。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在他汀類降脂藥物和(或)雙胍類降糖藥物使用禁忌；②合并糖尿病各種急性并發(fā)癥；③合并嚴(yán)重心衰、腎衰、肝功能受損等。

1.3研究方法

1.3.1人體基本參數(shù)測(cè)定：實(shí)驗(yàn)者靜坐休息10 min，只穿內(nèi)衣、脫鞋，應(yīng)用測(cè)距儀測(cè)量身高，精確到 0.1 cm；體重精確到0.01 kg，BMI通過(guò)體重除以身高(m)的平方而得。腰圍、臀圍測(cè)量精確到0.1 cm。計(jì)算腰臀比(WHR)。

1.3.2生化指標(biāo)測(cè)定：所有入選者禁食8～12 h后，次日晨起抽取肘靜脈血5 ml，經(jīng)離心分離血清，檢測(cè)FPG、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)]功能(日立自動(dòng)化分析儀7600 Automatic Analyzer，北方生物研究所試劑盒)，空腹血清胰島素(FINS) (羅氏 MODULAR E170 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀)，用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mU/ml)/22.5。HbA1c采用高壓液相法測(cè)定(美國(guó)Bio-Rad公司藥盒)；vaspin水平采用ELISA法檢測(cè)(北京愛(ài)迪博生物科技有限公司藥盒)，線性范圍0.08～50 ng/ml，批內(nèi)CA<4%，批間CA<8%。

1.3.3藥物治療:1 組給予瑞舒伐他汀鈣片(浙江京新藥業(yè)股份有限公司)10 mg/d，療程為12周。2 組給予二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)，起始劑量為500 mg/d，餐前30 min口服，根據(jù)血糖調(diào)整劑量，直到1 500 mg/d，盡量使FPG≤7.0 mmol/L。1、2兩組均未使用其他降脂、降糖藥物。3組采用飲食運(yùn)動(dòng)療法。4組為健康對(duì)照組。所有受試者給予糖尿病宣教，配合飲食及運(yùn)動(dòng)治療。

2　結(jié)果

2.14組生化指標(biāo)比較治療前4組年齡、BMI、

WHR、SBP、DBP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；1、2、3組與4組比較：HbA1c、FPG、HOMA-IR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Fins、HDL-C均低于4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。糖尿病1、2組血清TC高于4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);糖尿病1、3組LDL-C高于4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 1、2、3組血清 vaspin水平顯著高于4組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 01)。見表1。

組別年齡(歲)BMI(kg/m2)WHRSBP(mmHg)DBP(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)1組41.7±5.227.6±3.50.9±0.1133.6±11.582.4±9.12.1±0.86.3±1.6*2組40.9±5.426.8±4.10.9±0.2131.3±10.280.3±8.72.2±0.95.9±1.3*3組42.6±6.227.1±3.40.9±0.1132.6±9.583.7±9.62.3±1.15.5±1.44組42.7±5.826.9±3.80.9±0.1130.6±9.781.5±9.82.1±1.04.8±1.5組別LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)HbA1c(%)FPG(mmol/L)FIns(pmol/L)HOMA-IRVaspin(ng/ml)1組3.4±0.9*1.0±0.3#7.9±1.1#9.8±2.7#16.2±3.5*7.2±2.7#0.7±0.3#2組3.0±0.80.9±0.2#8.1±1.2#9.6±3.5#15.7±4.3*7.3±2.2#0.6±0.2#3組3.2±0.9*1.1±0.3#7.9±1.2#9.3±2.2#16.3±4.1*7.1±2.1#0.7±0.3#4組2.8±0.71.4±0.54.7±0.85.1±1.318.9±4.63.9±1.30.4±0.1

注：與4組比較,*P<0.05,#P<0.01

2.24組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較1組、2組和3組SBP、DBP、TG治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1組：治療前后BMI、WHR、FPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；TC、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR、Fins較治療前下降，HDL-C較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；vaspin水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2組：治療前后HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后BMI、WHR、 TC、LDL-C、HbA1c、FPG、FIns、HOMA-IR較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；vaspin水平較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。3組：治療前后BMI、TC、WHR、LDL-C、HbA1c、FPG、HDL-C、vaspin比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后Fins、HOMA-IR水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1組、2組治療后vaspin水平較3組治療后明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　治療前后各組臨床資料比較　±s

組別LDL-C(mmol/L)HbA1c(%)FPG(mmol/L)FIns(pmol/L)HOMA-IRVaspin(ng/ml)1組 治療前3.4±0.97.9±1.19.8±2.716.2±3.57.2±2.70.7±0.3# 治療后2.8±0.7#7.3±1.0*8.6±2.214.3±3.2**5.6±2.2*0.5±0.2△2組 治療后3.0±0.88.1±1.29.6±3.515.7±4.37.3±2.20.6±0.2# 治療后2.7±0.7*6.9±1.1#7.1±2.1#12.8±3.1#4.6±2.5#0.4±0.23組 治療前3.2±0.97.9±1.29.3±2.216.3±4.17.1±2.10.7±0.3 治療后3.1±0.87.4±1.08.8±2.414.4±3.1*5.6±2.4*0.6±0.1△

注：與治療前比較,*P<0.05,#P<0.01；與對(duì)照組比較,△P<0.01

2.3vaspin水平與臨床資料的相關(guān)性分析單因素相關(guān)分析顯示，1、2、3組血清vaspin水平與BMI、WHR、HOMA-IR、Fins呈明顯正相關(guān)(r=0.25 P=0.0175；r=0.31，P=0.0029；r=0.28，P=0.0075；r=0.23,P=0.0292)。與HDL-C 呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.34, P=0.0010)。與以下因素(年齡、SBP、DBP、TG、HDL-C、TC、LDL-C、HbA1c、FPG)無(wú)關(guān)(P>0.05)。

3　討論

2型糖尿病常與肥胖、高血脂、高血壓并存[3]，其主要危害為動(dòng)脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生與高血脂有關(guān)[4]，因此，適度調(diào)脂對(duì)于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化，延緩糖尿病血管病變進(jìn)展尤為重要[5]。他汀類藥物除降脂作用外，還有抑制血管平滑肌增殖、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抑制血小板聚集以及防止血栓形成、抗炎等多種作用，從而降低心血管危險(xiǎn)事件的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀和瑞舒伐他汀兩者都能有效地降低冠心病患者的血脂水平[6,7]，但瑞舒伐他汀為第3代他汀類藥物，對(duì) HMC-CoA 還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用更強(qiáng)[8,9],它的降脂療效在某些指標(biāo)相當(dāng)或優(yōu)于其他他汀類藥物[10-14]，同時(shí)也是一種高度選擇性的他汀類藥物, 具有強(qiáng)效的調(diào)脂作用[15]，且安全性更高[16]。本文研究顯示，經(jīng)瑞舒伐他汀治療12周后，TC、LDL-C降低、HDL-C升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明瑞舒伐他汀治療2 型糖尿病伴高脂血癥患者療效顯著；HbA1b降低，但與單純飲食控制組控制組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明小劑量瑞舒伐他汀對(duì)糖尿病患者血糖無(wú)明顯影響，并未出現(xiàn)其他研究[17,18]中報(bào)道的服用他汀類降脂藥物可增加血糖升高風(fēng)險(xiǎn)，可能與本試驗(yàn)應(yīng)用瑞舒伐他汀劑量較小，療程尚短，且試驗(yàn)對(duì)象為初診2型糖尿病，所有患者經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)配合藥物管理對(duì)血糖產(chǎn)生積極作用有關(guān)。

Vaspin是一種具有胰島素增敏效應(yīng)的新型脂肪細(xì)胞因子,又被稱為serpin A12，屬分泌性蛋白的一種[19]。無(wú)論是在Hida等[1]通過(guò)檢測(cè)不同周齡肥胖 OLETF大鼠的內(nèi)臟脂肪組織中vaspin mRNA表達(dá)、血糖、脂質(zhì)含量以及胰島素水平變化的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，還是Feng等[20,21]在糖耐量正常人群中，發(fā)現(xiàn)vaspin表達(dá)隨著BMI升高而增高的臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，vaspin水平與肥胖密切相關(guān)，本研究也得到了相同的結(jié)論。我們發(fā)現(xiàn)治療前T2DM組患者的血清vaspin水平較對(duì)照組明顯升高，與Klōting等[22]及El-Mesallamy等[23]研究結(jié)論一致，能否將vaspin水平作為糖尿病發(fā)病的預(yù)測(cè)因子尚有待于進(jìn)一步研究。本研究還顯示，2型糖尿病組血清vaspin水平與HOMA-IR、Fins呈明顯正相關(guān)，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)隨著血糖、血脂的下降以及IR的改善，患者血清vaspin水平也隨之降低，與劉云濤等[24]的研究結(jié)果一致，可進(jìn)一步證實(shí)血漿vaspin水平與IR的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸有關(guān)。胰島素缺乏和胰島素抵抗作為糖尿病發(fā)病的重要機(jī)制，vaspin有可能主要通過(guò)增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝[19]，因此本研2組實(shí)驗(yàn)者給予二甲雙胍治療后，BMI、IR得到改善，患者血清vaspin下降至正常人水平，考慮可能糖尿病組升高是由于胰島素抵抗導(dǎo)致vaspin水平代償性增高機(jī)制所致，其具體機(jī)制需進(jìn)一步深入探討。vaspin不僅具有影響糖脂代謝及胰島素增敏效應(yīng)，還可抑制炎性因子的產(chǎn)生，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，其作用機(jī)制可能是vaspin通過(guò)抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[25],減少活化氧(ROS)的產(chǎn)生,及核因子κB、蛋白激酶Cθ的活化，從而抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附因子1的表達(dá)[26]。也可以通過(guò)抑制p38/Hsp27信號(hào)通路，進(jìn)而抑制血小板原生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的遷移等多途徑[27]，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。還有研究表明，糖尿病腎病、糖尿病大血管及微血管病變的患者vaspin水平下降，考慮與失代償有關(guān)[28-30]。因此低血清vaspin 水平被視為心、腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[31]。因此，vaspin可能成為今后治療肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的有效手段。

綜上所述，本研究證實(shí)2 型糖尿病伴高脂血癥的患者經(jīng)12周小劑量瑞舒伐他汀治療后，在改善脂代謝的同時(shí)降低血清vaspin水平，顯著改善IR及BMI，對(duì)糖代謝無(wú)影響，是糖尿病伴高脂血癥患者的優(yōu)選藥物，值得臨床推廣。

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071000河北省保定市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科(耿娜、劉靜芹)；河北省保定市第一中心醫(yī)院骨科(祁輝)

R 587

A

1002-7386(2016)18-2775-04

2016-02-17)