沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹的療效研究

李廣科 熊亞煒 袁 耀（河南省漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院 漯河市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 漯河 462000）

沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹的療效研究

李廣科 熊亞煒 袁 耀
（河南省漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院 漯河市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河南 漯河 462000）

目的 探討沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹的療效、治療的最適劑量、維持治療時間及不良反應(yīng)。方法 收集我院32例系統(tǒng)性紅斑皮疹患者，予不同劑量沙利度胺治療，評估其臨床療效及不良反應(yīng)。治療前后采用配對t檢驗(yàn)。結(jié)果 沙利度胺50～75 mg/d治療時，可見較好的療效及較少的不良反應(yīng)，維持治療3～4周完全患者緩解率明顯升高。SLE患者的其他指標(biāo)如SLE疾病活動指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白水平、SLE疾病活動指數(shù)均顯著下降（P＜0.05）?；颊咦畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為困倦、頭暈和便秘，無其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑皮疹患者安全，適宜推薦劑量50～75 mg/d，維持治療時間為3～4周。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；皮疹；沙利度胺

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的，以血清中出現(xiàn)多種自身抗體和多器官、多系統(tǒng)累及為主要臨床特征的彌漫性結(jié)締組織病。以皮疹發(fā)病約占20%，可出現(xiàn)紅色斑疹、丘疹或片狀丘疹?，F(xiàn)在很多藥物用于狼瘡皮損的治療，如糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、來氟米特、環(huán)孢素等。然而一些患者對上述藥物療效不佳或不耐受。沙利度胺最先用于治療妊娠嘔吐，后因嚴(yán)重的致畸作用停用。很多研究證實(shí)沙利度胺對皮膚型狼瘡有效，其作用機(jī)制可能與抑制TNF-ɑ介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)［1-2］。本研究進(jìn)一步探討沙利度胺治療狼瘡的有效性和安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料：收集在我院風(fēng)濕免疫科診治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮疹患者32例，其中男性3例，女性29例，年齡18～60歲，平均（33±16）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)；②伴有皮膚損害：盤狀狼瘡、蝶形紅斑或其他皮膚損害，排除藥疹；③年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：重型狼瘡及存在沙利度胺禁忌患者。

1.2治療方案：患者入選后，即給予沙利度胺起始劑量25 mg/d，睡前口服，1周后如皮疹明顯好轉(zhuǎn)，25 mg/d維持治療；如患者皮疹無明顯改善且耐受此藥，1周后沙利度胺加量至50 mg/d，維持1周，如皮損改善則維持治療至消失；如50 mg/d治療1周皮損無改善或加重，則沙利度胺劑量可加至75 mg/d，以此類推，如加量至100 mg/d治療2周無效，退出試驗(yàn)。治療8周。對基線伴有藥物治療的患者，沙利度胺治療8周內(nèi)基礎(chǔ)藥物種類及劑量不變，試驗(yàn)中不得增加糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑劑量?；颊咧橥?。

1.2臨床療效評估；記錄起始劑量、最大劑量、起效時間、達(dá)最大療效時間，描述皮損部位、大小、性質(zhì)，評估患者SLE病情活動性（SLEDAI）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。療效分為完全緩解（皮損消失≥90%）、部分緩解（皮損明顯改善、但面積＜90%）和無效（無肉眼可見的皮膚改善）。隨訪終點(diǎn)時統(tǒng)計完全緩解和部分緩解人數(shù)，評價沙利度胺治療SLE皮損的療效。

1.3安全性評價：治療前查妊娠試驗(yàn)、避孕，肝功能、腎功能。醫(yī)師每周復(fù)診時檢查神經(jīng)系統(tǒng)，記錄不良反應(yīng)的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，如出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀停藥。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理：使用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。兩組間治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，以P＜0.05作為具有統(tǒng)計學(xué)意義的界限。

2　結(jié) 果

2.1不同劑量沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑皮疹的臨床療效：沙利度胺治療后，系統(tǒng)性紅斑皮疹得到明顯緩解?；颊咂鹗紕┝?5 mg/d治療1周，3例（9%）患者皮疹減退，其余加量至50 mg/d（29例）；50 mg/d治療1周時，23例（72%）患者可觀察到皮疹減退，其余6例患者加量至75 mg/d；75 mg/d治療1周后，4例（67%）患者皮疹減退；其余2例增加至100 mg/d繼續(xù)維持治療，最終皮疹均得到改善。第1、2、3、4周累計有效率分別為9%（3/32）、81%（26/32）、93%（30/32）、及100%（32/32）。

2.2沙利度胺治療對SLE患者其他指標(biāo)的改變：患者的ESR、CRP、SLEDAI均有下降（P＜0.05），見表1。

表1　沙利度胺治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1　沙利度胺治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

組別　例數(shù)　ESR（mm/h） CRP（mg/L）　SLEDAI治療前　32　41±6.5　26.3±4.6　7.8±0.8治療后　32　25±3.1　7.8±1.2　4.0±0.5

2.3不良反應(yīng)：本研究中患者最常見的不良反應(yīng)是困倦、頭暈、便秘。25 mg/d治療的患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)；50 mg/d治療時，2例患者出現(xiàn)輕微困倦，2例處出現(xiàn)輕微頭暈，1例出現(xiàn)便秘，1例出現(xiàn)輕微腹部隱痛，使用抑酸護(hù)胃藥物后緩解，1例患者發(fā)生白細(xì)胞減少，使用生白藥物后恢復(fù)；75 mg/d治療，3例出現(xiàn)便秘；100 mg/d治療，2例患者出現(xiàn)困倦，2例處出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)便秘。此外無任何患者出現(xiàn)神經(jīng)病變或血栓事件，大部分患者對沙利度胺（劑量≤100 mg/d）可耐受。

3　討 論

雖然治療系統(tǒng)性紅斑皮疹的藥物很多，如糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、來氟米特、環(huán)磷酰胺、TNF-ɑ拮抗劑及環(huán)磷酰胺的等。但由于沙利度胺可更快速的誘導(dǎo)皮損臨床緩解，且復(fù)發(fā)率低。在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。

國外沙利度胺使用的起始劑量在100～400 mg/d，臨床癥狀改善后降至50 mg/d或更少［3-4］。在這些研究中沙利度胺的不良反應(yīng)更多更嚴(yán)重，如外周神經(jīng)病變。本研究初始劑量25 mg/d，此后再根據(jù)患者的臨床療效及不良反應(yīng)調(diào)整劑量。本研究提示沙利度胺的劑量在50～75 mg/d時，觀察有效增加。本研究中由于使用50 mg/d治療的患者占絕大部分，維持治療3～4周完全緩解率較前升高。因此，小劑量沙利度胺50 mg/d有較好療效，緩解率接近中等或大劑量沙利度胺的療效［5］。本研究結(jié)果表明系統(tǒng)性紅斑皮損沙利度胺50～75 mg/d治療3～4周對大部分患者有效、安全，少數(shù)患者需要需要更高的劑量和更長的維持時間。

本研究證實(shí)沙利度胺50～75 mg/d治療時，患者最常見的不良反應(yīng)是困倦、頭暈、便秘，與其他很多報道相似。劑量增加至100 mg/d時，患者頭暈、困倦及便秘的程度增加。本研究未見任何外周神經(jīng)病變。可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。若患者皮疹未完全消退，可將沙利度胺減量至（25～50 mg/d）維持治療，同時密切監(jiān)測不良反應(yīng)，尤其神經(jīng)病變。

由于本研究樣本量較小，沙利度胺治療系統(tǒng)性紅斑皮疹的有效劑量及不良反應(yīng)有待更大規(guī)模的多中心臨床研究證實(shí)。

［1］ Karim MY，Ruiz-Irastorza G，Khamashta MA，et al.Update on therapy-thalidomide in the treatment of lupus［J］.Lupus，2001，10（3）: 188-192.

［2］ Housman TS，Jorizzo JL，McCarty MA，et al.Low-dose thalidomide therapy for refractory cutaneous lesions of lupus erythematosus［J］.Arch Dermatol，2003，139（1）:50-54.

［3］ Coelho A，Souto MI，Cardoso CR，et al.Long-term thalidomide use in refractory cutaneous lesions of lupus erythematosus: a 65 series of Brazilian patients［J］.Lupus，2005，14（6）:434-439.

［4］ Walchner M，Meurer M，Plewig G，et al.Clinical and immunologic parameters during thalidomide treatment of lupus erythematosus［J］.Int J Dermatol，2000，39（5）:383-388.

［5］ 王世穎，王丹丹，陳海鳳，等.沙利度胺治療狼瘡皮疹的多中心研究［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志:2013，17（6）:392-395.

R593.24+1

B

1671-8194（2016）22-0101-02