乳腺癌腦轉移患者的臨床特點與預后*

汪洋　張繼 綜述　牟永告 審校

(中山大學腫瘤防治中心神經外科, 廣東 廣州 510060)

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·綜述·

乳腺癌腦轉移患者的臨床特點與預后*

汪洋張繼 綜述牟永告 審校

(中山大學腫瘤防治中心神經外科, 廣東 廣州 510060)

乳腺癌發(fā)病率高，易發(fā)生腦轉移。隨著乳腺癌患者生存時間延長，乳腺癌腦轉移的檢出率不斷增高，發(fā)生腦轉移者治療棘手，多預后不良，本文就其乳腺癌腦轉移的臨床特點與預后關系予以綜述，以期提高臨床診療水平。

乳腺癌；腦轉移；臨床特點；預后

乳腺癌腦轉移的發(fā)生率僅次于肺癌腦轉移，位居第二位。約20%的腦轉移瘤來源于乳腺癌[1]。乳腺癌患者腦轉移的發(fā)生率高達15%[1],且多為中青年女性，常為多發(fā)，并且常伴有顱外轉移[2-4]，治療效果差。乳腺癌分子分型、病理類型和患者年齡等與腦轉移發(fā)生有相關性。乳腺癌具有分子水平的高度異質性，以生物學為基礎的個體化治療已成為乳腺癌腦轉移治療的依據，其臨床特點、分子亞型與預后關系密切。

1　乳腺癌分子亞型的病理類型及腦轉移狀況

根據腫瘤組織病理和分子特征：腫瘤組織雌激素受體(Estrojen receptory,ER)、孕激素受體(Progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表達情況。乳腺癌患者可被分為4種分子亞型，即Luminal A型(ER+和/或PR+，HER2-)、Luminal B型(ER+和/或PR+，HER2+)、HER2+型(ER-，PR-，HER2+)和三陰型(ER-，PR-，HER2-)。其中HER2陽性型和三陰型患者容易發(fā)生腦轉移。

普通乳腺癌人群中，Luminal型占60%～70%，HER2型占20%，三陰型占10%～20%[5]。國內張童童等調查152例乳腺癌腦轉移乳腺癌患者中Luminal型HER2 型和三陰型患者的比例分別為39.5%、34.9%、25.7%[6], 黃州等研究中，腦轉移乳腺癌患者中Luminal型HER2 型和三陰型患者的比例分別為33.8%、43.3%、22.9%，結果與國外報道一致[7-8]，HER2型及三陰型腦患者的比例均明顯高于普通人群,說明這兩型乳腺癌患者更易出現腦轉移。

臨床資料顯示乳腺癌病理分期中浸潤性導管癌的晚期比較容易誘發(fā)乳腺癌的腦轉移。白冰等學者收集的資料中，浸潤性導管癌占了95%。因此，在臨床治療上對于這些患者應當予以高度重視。出現腦轉移的間時與初診時的病理分期密切相關，Ⅰ期患者最長(P<0.001)[9]。

浸潤性導管癌的晚期患者出現腦轉移風險較高[9]；年輕患者易發(fā)生腦轉移[3, 10]；患者多伴有其他部位轉移灶。因此,可以建議臨床通過患者的分子分型、病理類型、年齡、是否伴有其他部位轉移灶和患者的一般情況對患者腦轉移風險進行綜合評估，乳腺癌發(fā)生腦轉移大多預示疾病的晚期階段，預后不佳，以三陰型患者預后最差。

2　乳腺癌腦轉移相關危險因素

組織學分級，腫瘤體積大小，年齡，HER2表達情況，是否伴有肺轉移是乳腺癌患者發(fā)生腦轉移的獨立危險因子[11]。研究表明組織學分級3級，腫瘤長徑大于5 cm，雌激素受體(ER)陰性，人表皮生長因子受體(HER2) 陽性的乳腺癌患者容易發(fā)生腦轉移[24]。

國內曲陽明等研究表明，年齡≤50 歲的乳腺癌患者容易發(fā)生腦轉移，以中青年居多,35歲以下患者，腦轉移發(fā)生率為10.8%，大于60 歲的患者，腦轉移發(fā)生率則為3.3%。另外，MDCSS的數據也表明，年齡越輕，越容易發(fā)生腦轉移[2]。70歲以上的乳腺癌患者中有2.4%會發(fā)生腦轉移，但在20～39歲的乳腺癌患者中有10.0% 出現腦轉移[3,10]。研究提示，HER-2 基因高表達可使腫瘤細胞增殖、存活、抗凋黃亡的能力增加，遷移和浸潤的能力增加，是乳腺癌發(fā)生腦轉移的重要的危險因子[7, 13]。加拿大一項研究對664名乳腺癌早期患者的研究結果顯示，HER2過度表達是致使未來可能出現腦轉移瘤的最大獨立危險因素。HER2陽性患者的腦轉移瘤發(fā)病率高于HER2陰性患者(分別為9%和1.9%，風險比(HR_為4.23；95%CI：1.84～9.74；P=0.0007)[13-14]。

經多因素的分析，肺轉移的乳腺癌患者相對于非肺轉移的乳腺癌患者，腦轉移的危險比是4∶3。說肺轉移也是乳腺癌腦轉移的危險因素之一[10]。探索乳腺癌腦轉移的危險因素，有針對性的密切檢查以期早期發(fā)現并提前采取有效的預防措施可有效改善患者預后[15]。

3　治療

3.1全身治療(Systemic treatment)

3.1.1化療對乳腺癌腦轉移的影響大部分研究表明，接受化療的患者預后有較好的趨勢。蒽環(huán)類藥物對乳腺癌的療效已經得到公認,蒽環(huán)類藥物的化療可有效延長腦轉移后患者生存時間。紫杉類藥物對部分蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌取得了較好效果。沈華等觀察到紫杉醇對乳腺癌腦轉移間隔時間以及腦轉移后生存時間無明顯影響,其原因有待進一步探討[16]。曲妥珠單抗聯合化療主要用于HER2陽性患者的治療[29]。拉帕替尼聯合化療可以同時作用于細胞內HER2及EGFR的 ATP 位點，阻止其磷酸化和激活，主要作用于血腦屏障。HER2 陽性的乳腺癌腦轉移患者放療期間聯合曲妥珠單抗對于內臟疾病控制率優(yōu)于聯合替莫唑胺組，腦部控制率和生存可與替莫唑胺組療效相當，需進一步證實[17]。

3.1.2分子靶向治療目前主要用于HER2陽性型患者的治療，曲妥珠單抗和拉帕替尼是主要選擇。隨著赫賽汀等抗HER2靶向藥物全身性治療取得不斷進展，患者的生存期隨之延長，但仍需大量臨床驗證[15]。拉帕替尼，一種雙重酪氨酸激酶抑制劑，對HER2(+)乳腺癌腦轉移患者療效較顯著。

3.1.3內分泌治療適用于癥狀較輕的雌激素受體陽性的乳腺癌腦轉移患者[18]常用藥物為他莫昔芬，一種親脂性化合物，能通過血腦屏障在腦轉移瘤中達到與血漿中相似的有效濃度發(fā)揮療效。

3.2局部治療(Local control)

3.2.1手術治療手術是治療乳腺癌腦轉移患者的一種重要方法，適用于淺表的轉移病灶，特別是當患者中樞神經系統癥狀明顯時。手術前提是患者全身疾病得到控制，如患者乳腺癌得到控制，高血壓、糖尿病等全身疾病控制良好；腦轉移灶病1～3個，KPS評分較高，無腦外轉移灶或腦外轉移灶預后良好者可行手術治療。術后輔助放療可降低局部復發(fā)率，但并不能提高生存率。臨床上僅有20%～30%的腦轉移患者適合手術治療。

3.2.2全腦放療(Whole brain radiation therapy，WBRT)手術后全腦放療是大數有癥狀患者的標準治療方案，WBRT能緩解75%～85%乳腺癌腦轉移患者的神經系統癥狀，還提高了患者的中位生存期[15]。同時也有研究顯示WBRT可以降低顱內病灶的復發(fā)，消除微轉移病灶和降低因神經系統癥狀引起死亡的可能性[15]，適用于顱內多發(fā)腫瘤、瘤體直徑<3 cm、腫瘤位于不適合手術或SRS治療以及一般狀況尚可的患者，也可以與手術或SRS聯合應用治療單發(fā)腦轉移瘤以提高局部控制率。

3.2.3立體定向放射療法 (Stereotactic radiotherapy,SRS)SRS因其高精確度、微創(chuàng)性等特點，目前已廣泛應用于腦轉移瘤的治療。SRS適應于顱內1～3個轉移灶、瘤體直徑<3 cm、全身疾病被控制及KPS評分較高者[19]。

ER和(或)PR陰性、HER2高表達者無病生存時間、腦轉移時間均短,治療以綜合治療加病灶治療為佳[19，32-33]。

腦轉移局部治療的推薦原則是：一般狀況好、單一顱內病灶且無顱外轉移病灶的預后好的患者建議手術切除；對于手術不能到達的范圍或不愿手術的患者，立體定位放射治療(SRS)是一個較好的選擇。對于數目超過3個的腦轉移患者不推薦手術或SRS，WBRT則是最常用的治療方案。WBRT被推薦用于局部手術切除或行SRS治療后的患者，雖然增加WBRT對延長生存無明顯獲益，但增加了局部控制率。此外，腦部大腫塊引起嚴重的壓迫癥狀可考慮手術進行姑息性減癥治療[13,21-22]。

4　預后

隨著乳腺癌診治水平的提高，患者生存期延長，乳腺癌患者腦轉移的發(fā)生率呈不斷上升趨勢，乳腺癌的預后評估已成為臨床面臨的重要問題。

研究分析各分子亞型乳腺癌確診至腦轉移死亡中位生存期發(fā)現，ER(-)且PR(-)患者較ER/PR(+)患者預后差，中位生存期：45(4～81)個月vs. 52(2～87)個月，P=0.006。HER2(+)較HER2(-)患者預后差，中位生存期：45(2～87)個月vs. 51.5(3～77)個月，P=0.047。三陰型患者預后較其他亞型要差，中位生存期：33(4～81)個月vs. 52(2～87)個月P<0.001[23-25,30]。

Sim等分析了2008～2012年共11項臨床試驗中乳腺癌腦轉移患者發(fā)生腦轉移到死亡的中位生存時間為4.5～13.8個月[24]。Anders等報道了119例乳腺癌腦轉移患者的情況：乳腺癌發(fā)生腦轉移到死亡的平均時間為0.65年(0.48～0.98年)，腦轉移后的生存期受分子亞型的影響較明顯，TNBC, HR-/HER2+, HR+/HER2-和 HR+/HER2+ 亞型腦轉移后的生存期分別為0.24 年 (95% CI, 0.17～0.48 年), 1.19 年(95% CI, 0.27～3.02 年), 0.8 年 (95% CI, 0.35～1.54 年), 和1.27 年 (95% CI, 0.65～3.37 年)[25]。

各組患者間的病理分級有差級異，患者病理分級情況對患者預后好壞具有預見作用，有報道在三陰型患者中，病理分級Ⅲ級的患者比例達到了73%[6]。三陰型的無病生存率及總生存率均比其他類型乳腺癌差，更容易出現早期局部復發(fā)和遠處轉移[5-6]。

患者一般情況亦影響預后，PS 評分為0～ 1分的導管型乳腺癌腦轉移患者預后較好, 接受放療和他莫昔芬治療能改善生存。單發(fā)轉移灶的患者預后有較好的趨勢[9]；有研究表明KPS評分≥60分患者和<60分患者比較, 1年生存率分別為43.5%和15.0%(P=0.017),中位生存期分別為10.1個月和5.3個月(P=0.019)[27]。乳腺癌腦轉移確診后，有針對性的評估患者預后對于個體化治療大有裨益，為此美國腫瘤放射治療協作組織依據乳腺癌分子亞型制定了預后評價模型-乳腺癌腦轉移預后評估指數根據患者的總評分即可估計生存時間，進而指導個體化治療[28,31]，見表1和2。

表1乳腺癌腦轉移預后評估指數

Table 1Prognostic assessment index for brain metastases from breast cancer

評分0.00.51.01.52.0KPS%<506070～8090～100亞型三陰型-LuminalAHER2pos.LuminalB年齡(年)≥60<60---

表2　預后指數評分與對應生存時間

5　小結與建議

分子亞型中Herb2+型和三陰型患者易較早發(fā)生腦轉移，且預后差，生存期短；浸潤性導管癌易出現轉移；另外，年齡越小越易發(fā)生轉移；伴有其他部位轉移灶的乳腺癌腦轉移患者較無伴其他部位轉移者腦轉移發(fā)生率高?；颊叩囊话闱闆r同樣影響預后，平素體健的患者較伴有系統性疾病的患者預后好，這可能跟治療的耐受情況有關。因此，可以建議臨床通過患者的分子分型、病理類型、年齡、是否伴有其他部位轉移灶、患者一般情況來對患者進行綜合評估腦轉移風險，據此確定治療方案。手術后全腦放療是大多數有癥狀患者的標準治療方案。采用不同治療方案的患者在預后方面有差異，現在臨床多采用綜合多種手段治療乳腺癌腦轉移，這種綜合治療明顯較單一治療提高了患者的生存率。因此臨床應結合多重因素來制定適合患者的最優(yōu)方案。

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The clinical features and prognosis of patients with brain metastases from breast cancer

WANG Yang, ZHANG Ji reviewingMou Yonggao checking

(DepartmentofNeurosurgery,CancerCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou510060,China)

The incidence of breast cancer rises, prone to brain metastases. With prolonged survival time, the detection rate of the brain metastases from breast cancer increases. The treatment of these brain metastases remains challenging, with poor prognosis. Here, clinical characteristics of brain metastases from breast cancer are reviewed to improve the efficiency of clinical diagnosis and treatment.

Breast cancer; Brain metastasis; Clinical characteristics; Prognosis

國家自然科學基金(81401908)

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.08.036

2015-08-18； 編輯： 張翰林)