替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征冠脈多支病變行PCI術(shù)治療效果的中期隨訪

劉浙波 夏豪 方釗 王建銘 陶波 楊洋 李晶

藥物與臨床

替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征冠脈多支病變行PCI術(shù)治療效果的中期隨訪

劉浙波 夏豪 方釗 王建銘 陶波 楊洋 李晶

目的 探討替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征冠脈多支病變行PCI術(shù)治療的有效性及安全性。方法 選取2013年8月至2015年8月入住我院的急性冠脈綜合征多支病變患者226例為研究對(duì)象，并隨機(jī)將患者分為替格瑞洛組（試驗(yàn)組，n=99，術(shù)前頓服180 mg，術(shù)后每次90 mg，每日2次）和氯吡格雷組（對(duì)照組，n=127，術(shù)前300 mg頓服，術(shù)后每次75 mg，每日1次）。術(shù)后均對(duì)患者隨訪6個(gè)月，比較兩組患者基本臨床資料、冠脈病變特征、藥物使用情況及6個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件、不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)果 兩組患者基本臨床資料、冠脈病變特征、藥物使用情況比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。試驗(yàn)組患者隨訪期間（6個(gè)月內(nèi)）MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（5.1%比14.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；呼吸困難發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（7.1%比1.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；出血事件及總不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 替格瑞洛對(duì)急性冠脈綜合征冠脈多支病變行PCI術(shù)患者具有良好的有效性及安全性。

替格瑞洛； 急性冠脈綜合征； 多支病變； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

近幾十年來(lái)，急性冠脈綜合征（ACS）的治療方案及手段雖已取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但其發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重威脅著人類健康[1]。P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷作為急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者常規(guī)抗血小板藥物極大改善了ACS患者的預(yù)后，被視為PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)抗血小板方案藥物[2]。隨著對(duì)氯吡格雷的深入研究及廣泛應(yīng)用，其諸多缺陷也被醫(yī)務(wù)工作者們所重視，不可逆地抑制P2Y12受體、氯吡格雷抵抗等均可能使PCI術(shù)后患者心血管主要不良事件發(fā)生率增加[3]，而對(duì)于冠脈多支病變或多支架植入ACS患者則可造成災(zāi)難性后果。替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，具有更快、更穩(wěn)定抑制P2Y12受體的作用。歐洲心臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)已將替格瑞洛作為PCI術(shù)后抗血小板治療推薦用藥[4,5]。本研究通過(guò)觀察收治我院的262例急性冠脈綜合征冠脈多支病變PCI術(shù)后患者，探討替格瑞洛應(yīng)用于臨床的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年8月至2015年8月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為多支病變并成功行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI術(shù)）的ACS患者262例，其中男性187例、女性75例，平均年齡（61.56±9.94）歲。ACS診斷參照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACC/AHA）關(guān)于《冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病診斷及治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。冠脈多支病變：冠狀動(dòng)脈狹窄直徑≥50%，累及2支或2支以上冠狀動(dòng)脈或其主要分支。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能不全者或合并其他心血管疾病如瓣膜性心臟病、肥厚型心肌病等；對(duì)氯吡格雷或替格瑞洛不能耐受者；嚴(yán)重肝腎功能不全患者；合并嚴(yán)重感染、外傷、血液疾病、甲狀腺疾病、肺動(dòng)脈栓塞等情況；既往有腦出血病史、活動(dòng)性出血病史等；入院時(shí)主要實(shí)驗(yàn)室檢查不完善等患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 抗血小板治療方案 試驗(yàn)組（99例）于PCI術(shù)前頓服阿司匹林腸溶片300 mg，替格瑞洛180 mg；術(shù)后阿司匹林腸溶片100 mg每日1次，替格瑞洛90 mg每日2次，服用1年。對(duì)照組（127例）于PCI術(shù)前頓服阿司匹林腸溶片300 mg，氯吡格雷300 mg；術(shù)后阿司匹林腸溶片100 mg每日1次，替格瑞洛75 mg每日1次，服用1年。術(shù)后均對(duì)兩組患者隨訪6個(gè)月。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影 所有研究對(duì)象住院期間均由我院心內(nèi)科醫(yī)師行冠狀動(dòng)脈造影檢查。采用Judkins法，常規(guī)左冠脈投射6個(gè)體位，右冠脈投射2個(gè)體位，少數(shù)患者根據(jù)病變情況增加投射體位以清楚顯示冠狀動(dòng)脈病變情況。造影結(jié)果由2～3名心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)生判定，以各投射體位中最大狹窄程度作為病變狹窄程度。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) ①臨床基本資料：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、急性心肌梗死病史、吸煙飲酒史。②入院24 h實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽固醇（TG）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、血尿酸（Uric acid）、超敏肌鈣蛋白 I（cTnI）。③藥物使用及冠脈病變情況；④隨訪期間主要心血管不良事件（MACE，再發(fā)胸痛、心力衰竭、心肌梗死、再次血運(yùn)重建、死亡）及不良反應(yīng)如呼吸困難、小出血、中出血、大出血。小出血：牙齦出血、注射部位滲血等不需要特殊處理的出血。中出血：出血量較多，但不需要住院或輸血治療。大出血：腦出血、消化道大出血、失血性休克等危及生命情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。所有計(jì)量資料采用±s表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示。計(jì)量資料的比較采用student-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、急性心肌梗死病史、吸煙飲酒史、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸及超敏肌鈣蛋白I水平等資料比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈病變情況比較 兩組患者冠脈病變部位、病變數(shù)量及病變支數(shù)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表 2。

2.3 兩組患者用藥情況比較 兩組患者在低分子肝素、替羅非班、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體1（AT1）阻滯劑、他汀類調(diào)脂藥等藥物使用方面比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表 3。

2.4 兩組患者隨訪期間MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者隨訪期間（6個(gè)月內(nèi)）再發(fā)胸痛、心力衰竭、心肌梗死、再次血運(yùn)重建及死亡發(fā)生率比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但試驗(yàn)組MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪期間（6個(gè)月內(nèi)）試驗(yàn)組呼吸困難發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），小出血、中出血、大出血及總不良反應(yīng)發(fā)生率兩組患者比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表1 兩組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組患者一般資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；UA：血尿酸；cTnI：超敏肌鈣蛋白 I

組別 例數(shù) 年齡（歲） 男性 高血壓病史 糖尿病 急性心肌梗死病史 吸煙對(duì)照組 127 62.08±10.02 101（79.5） 90（70.9） 47（37.0） 55（43.3） 57（44.9）試驗(yàn)組 99 62.28±9.61 86（86.9） 60（60.6） 33（33.3） 52（52.5） 52（52.5）t/χ2值 -0.149 2.100 2.624 0.328 1.896 1.302 P值 0.882 0.147 0.105 0.567 0.168 0.254組別飲酒TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）UA（μmol/L）cTnI（μg/ml）對(duì)照組 32（25.2） 4.18±0.88 1.85±1.35 0.98±0.28 2.45±0.80 370.00±90.97 17.58±10.02試驗(yàn)組 24（24.2） 4.08±0.89 1.69±1.23 0.92±0.22 2.51±0.73 380.00±88.98 17.43±10.05 t/χ2值 0.027 0.778 0.742 1.876 -0.491 -1.193 0.039 P值 0.869 0.438 0.459 0.062 0.624 0.234 0.969

表2 兩組患者冠脈病變情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 兩組患者冠脈病變情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：LAD：左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈；LM：左主干

病變數(shù)量 病變支數(shù)LAD LCX RCA LM 雙支病變 三支病變對(duì)照組 127 118（92.9） 95（74.8） 104（81.9） 13（14.6） 64（54.9） 63（49.6） 2.56±0.49試 驗(yàn)組 99 95（96.0） 67（67.7） 82（82.8） 13（13.1） 60（60.6） 39（39.4） 2.49±0.50 t/χ2值 0.952 1.392 0.034 0.458 2.343 2.340 1.148 P值 0.329 0.238 0.854 0.499 0.126 0.128 0.252組別 例數(shù) 病變部位

表3 兩組患者藥物使用情況比較［例數(shù)及百分率（%）］

表4 兩組患者隨訪期間MACE及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例數(shù)及百分率（%）］

3 討論

急性冠脈綜合征是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的嚴(yán)重類型，易因冠脈不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂導(dǎo)致心肌急性缺血缺氧或壞死，對(duì)于冠脈多支病變的患者則會(huì)引起更嚴(yán)重、彌漫的心肌損傷[6]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療已成為ACS的主要治療手段之一，術(shù)后常規(guī)輔以雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）是降低術(shù)后主要不良心血管事件、改善預(yù)后不可或缺的手段[7]。氯吡格雷作為ADP受體拮抗劑在急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后發(fā)揮著重要作用，但由于個(gè)體對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性不同其抗血小板作用會(huì)相應(yīng)受到限制[8]，這將顯著增加ACS患者尤其是冠脈多支病變患者術(shù)后缺血性事件的發(fā)生率。其次，氯吡格雷不可逆抑制P2Y12受體，不適當(dāng)?shù)脑黾勇冗粮窭讋┝縿t會(huì)增加術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，合理、個(gè)體化地選擇抗血小板方案對(duì)于冠脈多支病變ACS患者顯得尤為重要。替格瑞洛作為新型口服抗血小板藥物能夠可逆結(jié)合于P2Y12受體，且無(wú)需經(jīng)肝臟代謝酶（細(xì)胞色素P450）激活即產(chǎn)生活性物質(zhì)作用更為迅速，對(duì)于CYP2C19功能缺失基因攜帶者同樣有效。PLOTO研究[10]表明，替格瑞洛能降低ACS患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)，相比于氯吡格雷心肌梗死及腦卒中發(fā)生率也顯著降低，而主要出血事件發(fā)生率并不顯著增加。本研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征冠脈多支病變PCI術(shù)后患者服用替格瑞洛6個(gè)月內(nèi)MACE發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P<0.05），雖然兩組患者在再發(fā)胸痛、心力衰竭、心肌梗死、再次血運(yùn)重建及死亡發(fā)生率比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但替格瑞洛組同項(xiàng)目發(fā)生率均顯示出下降趨勢(shì)，提示替格瑞洛能有效降低ACS多支病變患者PCI術(shù)后中期MACE發(fā)生率并改善預(yù)后。

我們還發(fā)現(xiàn)，服用替格瑞洛患者呼吸困難發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但總的不良反應(yīng)及出血事件發(fā)生率兩組間并無(wú)顯著差異（P＞0.05）。提示替格瑞洛可安全用于ACS冠脈多支病變患者，長(zhǎng)期服用不顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率。呼吸困難的發(fā)生可能與替格瑞洛增加細(xì)胞外腺苷濃度[11]，后者激活肺迷走神經(jīng)G蛋白耦聯(lián)腺苷受體A1R、A2AR，使患者自覺呼吸困難或通過(guò)抑制神經(jīng)元細(xì)胞P2Y12受體增加患者呼吸困難有關(guān)。現(xiàn)有資料[12,13]表明，大部分輕、中度呼吸困難患者可在持續(xù)用藥過(guò)程中逐步耐受或緩解，少部分重度呼吸困難或不能耐受者可通過(guò)換藥等繼續(xù)抗血小板治療。

但本研究也有一定的局限性。首先本研究是一個(gè)單中心回顧性研究，部分患者除服用替格瑞洛或氯吡格雷外，還用其他心血管保護(hù)藥物。其次，本研究未能納入心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)事件，且患者術(shù)后隨訪時(shí)間不完全一致。因此，替格瑞洛用于急性冠脈綜合征冠脈多支病變行PCI術(shù)治療的有效性及安全性仍值得商榷，尚需收集更多的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，更全面、統(tǒng)一的患者入選標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)來(lái)研究證實(shí)。

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Midterm follow-up outcomes of Ticagrelor on acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention

LIU Zhe-bo，XIA Hao，F(xiàn)ANG Zhao，et al.Department of Cardiology，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

Objective To evaluate the safety and efficacy of antiplatelet therapy of Ticagrelor on patients suffering from acute coronary syndrome with multivessel disease undergoing percutaneous coronary intervention.Methods 226 of acute coronary syndrome with multivessel disease who

PCI were randomly divided into Ticagrelor group（n=99，preoperative 180 mg loading，90 mg after operative，two times per day）and Clopidogrel group（n=127，preoperative 300 mg loading，75 mg after operative，once per day）.The Basic clinical data，laboratory results，therapeutic of drugs，coronary artery disease characteristics and the major adverse cardiovascular events of the follow-up for 6 month and bleeding complications were observed and compared in the two group.Results The basic clinical data，laboratory results，therapeutic of drugs，coronary artery disease characteristics had no statistical significance between two group（P＞0.05）.Compared with control group the incidence of MACE was significantly lower than that of Clopidogrel group（5.1%vs 14.2%，P＜0.05）within 6 month，but the incidence of dispend was significantly higher than that of Clopidogrel group（7.1%vs.1.6%，P＜0.05）.The two groups had no statistical significance in adverse reaction and bleeding complications（P＞0.05）.Conclusion Antiplatelet therapy of Ticagrelor on patients suffering from acute coronary syndrome with multivessel disease undergoing percutaneous coronary intervention has good efficacy and safety.

Ticagrelor； Acute coronary syndrome； Multivessel disease； Percutaneous coronary intervention

XIA Hao，E-mail：xiahao1966@163.com

國(guó)家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81270184）

430060 湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．014

R543.3

A

1672-5301（2016）07-0627-05

2016-02-22）