遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)減輕非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)中心肌損傷的研究

雒生杰 周玉杰 賈德安 楊士偉

臨床研究

遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)減輕非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)中心肌損傷的研究

雒生杰 周玉杰 賈德安 楊士偉

目的 評(píng)價(jià)遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)在非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)中的心肌保護(hù)作用。方法 183例非糖尿病冠心病患者入選并隨機(jī)分為2組：遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組（n=95）在術(shù)后即刻用氣壓止血帶加壓至200 mm Hg，阻斷一側(cè)上肢血流5 min后釋放壓力恢復(fù)血流5 min，共3個(gè)循環(huán)；對(duì)照組（n=88）不進(jìn)行上述缺血后適應(yīng)處理。主要觀察指標(biāo)是術(shù)后16 h心臟超敏肌鈣蛋白I。結(jié)果 冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后16 h，遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組心臟超敏肌鈣蛋白I中位數(shù)顯著低于對(duì)照組（0.12 ng/ml比 0.28 ng/ml，P<0.05）；4a型心肌梗死發(fā)生率遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組顯著低于對(duì)照組（34%比58%，P<0.05）。結(jié)論 遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)在非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)中具有心肌保護(hù)作用。

心肌保護(hù)； 遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)； 肌鈣蛋白

研究表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）常常引起圍術(shù)期心肌損傷，并與遠(yuǎn)期預(yù)后有關(guān)[1,2]。2005年，Kerendi等[3]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次報(bào)道遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)具有心肌保護(hù)作用。本研究旨在探討遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)在非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)中的心肌保護(hù)作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇擬行擇期冠狀動(dòng)脈支架術(shù)的患者作為受試對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急診PCI；②基線肌鈣蛋白I升高；③糖尿病患者；④不能達(dá)成知情同意者。受試者簽署知情同意書后進(jìn)行隨機(jī)化分配進(jìn)入遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組和對(duì)照組。入選患者接受標(biāo)準(zhǔn)化臨床治療。本研究得到北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究內(nèi)容符合赫爾辛基宣言。

1.2 遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)和對(duì)照組處理 遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組患者術(shù)后即刻用手動(dòng)氣壓止血帶（寬5 cm，長40 cm）置于一側(cè)上臂并加壓至200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），阻斷上臂血流5 min后釋放壓力恢復(fù)血流5 min，循環(huán)3次。對(duì)照組止血帶并不加壓阻斷血流。介入術(shù)者對(duì)研究分組不知曉。

1.3 冠狀動(dòng)脈介入治療情況 所有患者均經(jīng)橈動(dòng)脈用3.5 F或4 F導(dǎo)管介入（其中右側(cè)175例、左側(cè)8例）。所有患者入院前已開始服用他汀類藥物。入院后所有患者均每日服用阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg。動(dòng)脈鞘置入后彈丸式給予肝素抗凝（70～100 U/kg）。術(shù)者根據(jù)病變及操作情況給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑替羅非班。 造影劑為Ultravist（iopromide）（Bayer Schering Pharmaceuticals，Berlin，Germany）。其他藥物治療由主管醫(yī)生根據(jù)病情給予標(biāo)準(zhǔn)治療。PCI策略由介入治療組醫(yī)師根據(jù)治療制度討論做出決定。所有患者植入二代藥物洗脫支架。

1.4 水化治療 除了有心功能不全的患者外，其余患者術(shù)前12 h和術(shù)后12 h靜脈滴注生理鹽水1 ml·kg-1·h-1進(jìn)行水化治療，并鼓勵(lì)患者術(shù)后大量飲水。

1.5 結(jié)果測(cè)量

1.5.1 生化指標(biāo) 患者入院后采取上午空腹10 h后血液標(biāo)本作為基線值，采取術(shù)后16 h血清超敏肌鈣蛋白I和肌酐作為觀察值。超敏肌鈣蛋白I由自動(dòng)免疫測(cè)定法測(cè)定（Beckman Coulter UniCel DxI 800 Access AccuTnI chemiluminescence method，Beckman Coulter，4300 North Harbor Blvd.，F(xiàn)ullerton，CA 92834-3100，USA）。 健康志愿者99%超敏肌鈣蛋白I在0.04 ng/ml以下。分析范圍精確度變異系數(shù)<10%。測(cè)定范圍0.01～102 ng/ml，測(cè)定敏感度為0.006 ng/ml。根據(jù)目前指南，PCI相關(guān)心肌梗死（4a型心肌梗死）定義為hscTnI>0.20 ng/ml（5倍參考上限）[4]。血清肌酐用Olympus AU5400生化分析儀測(cè)定（Pureauto S CRE-N method，Tokyo，Japan）。

腎小球?yàn)V過率估算值（an estimate of the glomerular filtration rate，GFR，ml·min-1·1.73 m-2體表面積）通過中國人群腎小球?yàn)V過率修正方程計(jì)算得出[5]。具體算式為：175×（血清肌酐，mg/dl）－1.234×（年齡）－0.179×（0.79女性）。所有生化檢測(cè)者均對(duì)分組情況未知。

1.5.2 冠脈造影和PCI相關(guān)數(shù)據(jù) 對(duì)冠狀動(dòng)脈造影中靶血管特征及PCI結(jié)果（預(yù)擴(kuò)張、支架直徑、支架長度、支架數(shù)量、后擴(kuò)張）進(jìn)行記錄；對(duì)術(shù)前及術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流（TIMI血流）情況進(jìn)行評(píng)價(jià)記錄；對(duì)造影劑劑量、放射暴露劑量、放射時(shí)間進(jìn)行記錄；對(duì)主動(dòng)脈內(nèi)血壓、實(shí)時(shí)心電圖、胸痛不適癥狀進(jìn)行記錄。

1.6 具體觀察目標(biāo) 主要觀察目標(biāo)是PCI術(shù)后16 h肌鈣蛋白I水平及4a型心肌梗死的發(fā)生率。其次是觀察PCI術(shù)后的腎功能變化。

1.7 隨機(jī)化 參與研究患者通過數(shù)字法進(jìn)行隨機(jī)化分組。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。超敏肌鈣蛋白I呈偏態(tài)分布。用Mann-Whitney法檢驗(yàn)進(jìn)行非參數(shù)分析。此外，根據(jù)超敏肌鈣蛋白I正常上限的倍數(shù)進(jìn)行分層和分類，以及是否為4a型心肌梗死進(jìn)行分類。連續(xù)變量以±s或中位數(shù)（四分位）表示，根據(jù)分布特征用Student′s t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)。分類數(shù)據(jù)以百分比表示，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者 183例患者入選并進(jìn)入研究，其中95例患者進(jìn)入遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組并成功進(jìn)行了干預(yù)，88例患者進(jìn)入對(duì)照組。人口學(xué)及基線臨床特征兩組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

2.2 PCI術(shù) 兩組均無大的PCI相關(guān)并發(fā)癥（24 h內(nèi)死亡或緊急血運(yùn)重建）。血管造影劑PCI圍術(shù)期相關(guān)參數(shù)兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

2.3 兩組患者超敏肌鈣蛋白I比較 PCI術(shù)后16 h遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組超敏肌鈣蛋白I中位數(shù)值顯著低于對(duì)照組（0.12 ng/ml比 0.28 ng/ml，P<0.05）。在超敏肌鈣蛋白 I水平>0.04 ng/ml、>0.08 ng/ml、>0.12 ng/ml、>0.16 ng/ml、>0.20 ng/ml、>0.24 ng/ml、>0.28 ng/ml、>0.32 ng/ml、>0.40 ng/ml水平分層中，對(duì)照組比例顯著高于遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組（見表3）。遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)組4a型心肌梗死發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（34%比 58%，P<0.05）。

2.4 兩組患者腎功能情況 兩組腎小球?yàn)V過率測(cè)定未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

3 討論

本研究結(jié)果表明，非糖尿病冠心病患者在擇期植入藥物洗脫支架術(shù)中，遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)可以提供明顯的心肌保護(hù)作用。

表1 兩組基線臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組基線臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：LDL：低密度脂蛋白；BMI：體重指數(shù)；CCS：加拿大心臟學(xué)會(huì)；GFR：腎小球?yàn)V過率；hsCRP：高敏C反應(yīng)蛋白；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑。

危險(xiǎn)因素年齡（歲）男性高血壓LDL（mmol/L）吸煙史BMI（kg/m2）對(duì)照組 88 59.2±9.4 65（74） 55（63） 2.50±0.97 53（60） 25.7±2.9 RIPostC 組 95 58.2±10.0 69（73） 61（64） 2.51±0.90 60（63） 25.7±2.7 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05人口學(xué)組別 例數(shù)組別用藥情況左室射血分?jǐn)?shù)（%）臨床情況血運(yùn)重建史心肌梗死病史心絞痛CCSⅢ/Ⅳ級(jí)GFR（ml·min-1·1.73m-2）hsCRP（mg/L）β受體阻斷劑 ACEI/ARB 曲美他嗪 替羅非班對(duì)照組 63±8 19（22） 19（22） 50（57） 97±19 2.00±4.43 64（73） 54（61） 38（43） 44（50）RIPostC 組 63±7 17（18） 23（24） 44（46） 97±23 2.29±2.59 75（79） 48（51） 31（33） 46（48）P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組冠狀動(dòng)脈造影及圍術(shù)期資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 兩組冠狀動(dòng)脈造影及圍術(shù)期資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

PCI相關(guān)資料左主干 左前降支 回旋支 右冠 分支血管 多支血管 慢性閉塞 次全閉塞 預(yù)擴(kuò)張 后擴(kuò)張對(duì)照組 88 3（3） 38（43） 16（18） 36（41） 21（24） 21（26） 12（14） 5（6） 77（88） 66（75）RIPostC 組 95 4（4） 52（55） 25（26） 28（30） 15（16） 25（24） 11（1） 10（11） 89（94） 70（74）P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05冠狀動(dòng)脈造影靶血管組別 例數(shù)PCI相關(guān)資料TIMI血流0-2級(jí)對(duì)照組 1.61±0.95 3.00±0.77 40±25 15±9 23.2±18.8 143±42 134±22 77±12 68±13 45（51） 5（6）RIPostC 組 1.54±0.71 3.12±0.48 39±21 16±9 27.1±36.7 154±50 130±14 78±8 70±11 56（59） 5（5）P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別術(shù)中臨床資料每例平均支架數(shù)目每例平均支架直徑（mm）每例平均支架長度（mm）射線暴露時(shí)間（min）放射劑量（cGy/cm2）造影劑用量（ml）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）心率（次/min）胸痛、不適發(fā)作

表3 兩組患者術(shù)后16 h血清超敏肌鈣蛋白I水平及腎小球?yàn)V過率比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表3 兩組患者術(shù)后16 h血清超敏肌鈣蛋白I水平及腎小球?yàn)V過率比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：hsTnI：超敏肌鈣蛋白 I；GFR：腎小球?yàn)V過率

組別例數(shù)hsTnI［中位數(shù)（四分位距）（ng/ml）］hsTnI>0.04 ng/mlhsTnI>0.08 ng/mlhsTnI>0.12 ng/mlhsTnI>0.16 ng/ml對(duì)照組 88 0.28（0.10，0.81） 75（85） 70（80） 63（72） 56（64）RIPostC 組 95 0.12（0.03，0.39） 65（68） 60（63） 48（51） 38（40）P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 hsTnI>0.20 ng/ml hsTnI>0.24 ng/ml hsTnI>0.28 ng/ml hsTnI>0.32 ng/ml hsTnI>0.40 ng/ml GFR（ml·min-1·1.73m-2）對(duì)照組 51（58） 47（53） 45（51） 42（48） 33（38） 99±23 RIPostC 組 32（34） 30（32） 28（30） 28（30） 22（23） 100±21 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

臨床研究表明，PCI相關(guān)的心肌損傷者預(yù)后較差，心肌損傷越嚴(yán)重預(yù)后越差[1,2]。PCI術(shù)后肌鈣蛋白升高是遠(yuǎn)期死亡和心肌梗死的預(yù)示因子。造成PCI相關(guān)心肌損傷的原因包括支架病變下游和毗連區(qū)心肌梗死、斑塊碎片微栓塞、邊支閉塞、缺血/再灌注損傷[6-9]。目前指南將PCI相關(guān)的心肌損傷后肌鈣蛋白I升高超過正常參考值上線5倍時(shí)定義為4a型心肌梗死[4]。

自從Kerendi等首次報(bào)道遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)減少心肌梗死面積以來，越來越多的研究證實(shí)了這一現(xiàn)象[3,10-13]。在本研究中，PCI術(shù)后即刻進(jìn)行遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)訓(xùn)練使接受冠狀動(dòng)脈支架術(shù)患者術(shù)后16 h肌鈣蛋白I顯著下降，4a型心肌梗死的發(fā)生率也顯著下降，提示對(duì)于治療性再灌注的患者，遠(yuǎn)程適應(yīng)性刺激具有心肌保護(hù)作用。本研究結(jié)果也表明，遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)訓(xùn)練刺激是一種安全、有效、無創(chuàng)、價(jià)廉的緊急心肌保護(hù)措施。

盡管這一保護(hù)作用明顯，但其機(jī)制目前尚不完全清楚。Loukogeorgakis等[13]的研究表明，遠(yuǎn)程缺血適應(yīng)的保護(hù)作用依賴于K+（ATP）通道的激活。Basalay等[14]發(fā)現(xiàn)，切除外周缺血組織的神經(jīng)或去迷走神經(jīng)可以使遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用消失，而遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)的保護(hù)作用并不受影響，提示遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)和遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)的保護(hù)作用機(jī)制可能不相同。

但是，Lavi等[15]的臨床研究并未證實(shí)遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)能減少PCI相關(guān)的心肌損傷。在其研究中，受試者使用了具有心肌保護(hù)作用的芬太尼可能是造成組間差異減少的原因。需要進(jìn)一步探討應(yīng)用遠(yuǎn)程缺血適應(yīng)刺激的模式、刺激次數(shù)、時(shí)機(jī)等問題。

一般來說心肌壞死后12～24 h肌鈣蛋白I濃度達(dá)峰。本研究中，盡管在PCI術(shù)后16 h這一峰值時(shí)間窗采血，但并不是間隔1～2 h采集且連續(xù)監(jiān)測(cè)，所以獲得的肌鈣蛋白I值可能不是峰濃度。

本研究PCI術(shù)中的預(yù)擴(kuò)張和后擴(kuò)張操作可能產(chǎn)生直接的缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)保護(hù)作用。這預(yù)示著對(duì)照組患者也接受了部分該機(jī)制的保護(hù)作用，在PCI術(shù)中這種保護(hù)作用無法確定。

盡管在PCI術(shù)后立刻進(jìn)行了遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)刺激，但仍是在初次球囊擴(kuò)張后20～30 min進(jìn)行。如果將這一時(shí)間進(jìn)一步縮短，其保護(hù)作用可能會(huì)更強(qiáng)。另外尚缺乏長期隨訪的結(jié)果。

遠(yuǎn)程缺血后適應(yīng)在非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈支架術(shù)中具有心肌保護(hù)作用。尚需更大的多中心研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)其心肌保護(hù)作用及改善長期預(yù)后作用。

致謝 感謝參與研究的所有受試患者和在研究中給予幫助的所有工作人員。

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Remote ischemic post-conditioning provides myocardial protection in patients undergoing coronary stents implantation

LUO Sheng-jie＊，ZHOU Yu-jie，JIA De-an，et al.＊Department of Cardiology，Shuangqiao Hospital，Beijing 100121，China

Objective This study aimed to assess cardio-protection of remote ischemic post-conditioning（RIPostC）in patients who underwent successful drug-eluting stent implantation with normal baseline troponin values.Methods 183 non-diabetic participants with coronary atherosclerotic disease（CAD）undergoing successful drug-eluting stent implantation with normal baseline troponin values were analyzed.Subjects were randomized into two groups:RIPostC group（n=95）

remote ischemic post-conditioning（induced by three 5-minute inflations of a pneumatic medical tourniquet cuff to 200 mm Hg around the upper arm，followed by 5-minute intervals of reperfusion）immediately after procedure of PCI，and control group（n=88）.The primary outcome was high sensitive cardiac troponin I（hscTnI）at 16 hours after PCI procedure.Results The median hscTnI at 16 hours after PCI was lower in the RIPostC group compared with the control group（0.12 ng/ml vs 0.28 ng/ml， P<0.05）.Incidence of myocardial infarction 4a was lower in the RIPostC group compared with the control group（34%vs 58%，P<0.05）.Conclusion Remote ischemic post-conditioning achieved myocardial protection in non-diabetic patients undergoing elective coronary stent implantation.

Myocardial protection； Remote ischemic post-conditioning； Troponin

ZHOU Yu-jie，E-mail：azcardiom@163.com

100121 北京市，北京市朝陽區(qū)雙橋醫(yī)院心內(nèi)科（雒生杰）；

首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院心內(nèi)科（周玉杰、賈德安、楊士偉）

周玉杰，E-mail：azcardiom@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．07．008

R541.4

A

1672-5301（2016）07-0604-04

2015-11-20）