胱抑素　C與慢性充血性心力衰竭近期預(yù)后的關(guān)系

石運(yùn)生，張利民，董茂盛，李妍辰，賈關(guān)亮，張 波，常美麗

（內(nèi)蒙古包頭市第八醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古　包頭　014000）

胱抑素C與慢性充血性心力衰竭近期預(yù)后的關(guān)系

石運(yùn)生，張利民，董茂盛，李妍辰，賈關(guān)亮，張 波，常美麗

（內(nèi)蒙古包頭市第八醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古包頭014000）

目的 通過檢測慢性充血性心力衰竭患者胱抑素C（Cys-C）血清濃度，觀察Cys-C與慢性心衰患者心功能的關(guān)系，探討Cys-C濃度與慢性心衰患者近期預(yù)后的關(guān)系。方法 選擇我院2014年1月至2015年6月期間的心臟病患者共555例，心功能I級者150例作為對照組，心功能II級200例，III級150例，IV級55例。入院后24小時(shí)內(nèi)空腹靜脈血檢測Cys-C、腦鈉肽（BNP）血清濃度。分析比較不同心功能分級組Cys-C的測值，觀察心衰患者Cys-C與腦鈉肽（BNP）的相關(guān)性。出院后隨訪3個(gè)月，隨訪終點(diǎn)包括心力衰竭復(fù)發(fā)或心源性死亡。結(jié)果 ①心衰患者Cys-C血清濃度均增高，并且心衰越嚴(yán)重患者Cys-C升高越明顯，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②相關(guān)分析顯示血清胱抑素C濃度與BNP呈正相關(guān)（rs=0.734，P＜0.05）。隨訪患者心衰復(fù)發(fā)率及心源性死亡率Cys-C增高組與Cys-C正常組比較明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 心衰患者Cys-C血清濃度與心衰嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，高Cys-C患者存在早期的腎損害，近期心衰復(fù)發(fā)率及心源性死亡率明顯高于Cys-C正?；颊撸珻ys-C是評估心力衰竭患者近期預(yù)后極有意義的指標(biāo)。

胱抑素C： 慢性心力衰竭： 近期預(yù)后

DOI：10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.04.010

收稿日期：2015-10-31；修回日期：2016-03-04

作者簡介：石運(yùn)生（1957—），男，主任醫(yī)師

通訊作者：張利民。E-mail：liminyouz@163.com

心衰是各種心臟病發(fā)展的終末階段，隨著治療手段的不斷更新和發(fā)展，心衰發(fā)病率逐年上升，心衰也成為全球主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一［1］。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國55歲以上人群心衰患病率達(dá)1.3%，住院的心衰患者在治療后的3個(gè)月內(nèi)近1/4再住院或死亡［2］。近年心衰患病人數(shù)繼續(xù)逐年上升，故有必要從多角度對心衰患者進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)后評估。慢性充血性心力衰竭不僅表現(xiàn)為心臟功能的衰退，同時(shí)也伴有腎臟等多臟器的功能異常，本文通過檢測慢性充血性心力衰竭患者胱抑素C（Cys-C）血清濃度，觀察Cys-C與慢性心衰患者心功能的關(guān)系，同時(shí)探討Cys-C增高與慢性心衰患者近期預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

1 一般資料

選擇我院2014年1月至2015年6月期間的心臟病患者共555例，其中男 312例，女243例，年齡41～75歲，平均59±11歲，基礎(chǔ)?。汗谛牟?19例，高血壓240例，瓣膜性心臟病19例，肺心病21例，心肌病8例，先心病3例。根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能（NYHA）分級標(biāo)準(zhǔn)診斷為心功能I級150例（包括心功能代償期），II級200例，III級150例，IV級55例。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心梗、糖尿病腎病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、各種腎功能不全、自身免疫性疾病、貧血和惡性腫瘤等疾病。

2 實(shí)驗(yàn)方法

入院后24h內(nèi)靜脈空腹血檢測Cys-C、肌酐（Cr）、腦鈉肽（BNP）。分析比較不同心功能分級組Cys-C、Cr的測值。出院后隨訪3個(gè)月，隨訪終點(diǎn)包括心力衰竭復(fù)發(fā)或心源性死亡。Cys-C、Cr的測定采用日本東芝TBA120FR全自動(dòng)生化分析儀，用免疫比濁法，試劑盒由北京首醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)科技有限公司提供，正常參考值：60歲以下≤1.03mg/L，60歲以上＜1.5 mg/L；Cr正常參考值29～109μmol/L。BNP檢測使用南京基蛋生物科技有限公司的FIA8000系列免疫定量分析儀，使用配套試劑。BNP的正常參考范圍：100～300 pg/mL。根據(jù)Cys-C的測值結(jié)果將患者分為增高組和正常組，出院后跟蹤隨訪3個(gè)月，隨訪終點(diǎn)：心衰復(fù)發(fā)或心源性死亡。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

資料應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料用x±s表示，多組間比較采用方差分析，方差不齊時(shí)，兩兩組間均數(shù)比較采用SNK法。非正態(tài)分布的兩變量相關(guān)性分析先將數(shù)據(jù)進(jìn)行秩轉(zhuǎn)換，然后計(jì)算相關(guān)系數(shù)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 不同心功能分級組患者血清Cys-C、Cr、BNP測值比較

心功能IV、III級組患者Cys-C、Cr的測值均高于心功能III、II級組患者，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清BNP測值比較：心功能IV、III、II級組患者的測值均高于心功能III、II、I級組患者，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1　不同心功能分級組血清　Cys-C的測值比較

2 Cys-C、Cr與BNP的相關(guān)性分析

將數(shù)據(jù)進(jìn)行秩轉(zhuǎn)換后計(jì)算相關(guān)系數(shù)。結(jié)果顯示血清Cys-C濃度與BNP呈正相關(guān)（rs=0.734，P＜0.05）；Cr濃度與BNP呈正相關(guān)（rs=0.354，P＜0.05）。

3 患者隨訪結(jié)果比較

心衰患者共405例，住院死亡8例，失訪12例，隨訪385例。Cys-C增高組心衰復(fù)發(fā)率及心源性死亡率均高于Cys-C正常組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2　兩組患者隨訪結(jié)果比較

討 論

各種基礎(chǔ)心臟病引起心肌損傷時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子的異常激活，心室重構(gòu)從適應(yīng)性代償?shù)绞Т鷥斪罱K發(fā)生心衰。心衰時(shí)心排血量下降，腎灌注不足，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)進(jìn)一步激活，引起血管收縮、水鈉潴留、心肌和腎間質(zhì)纖維化而加重心衰。

Cys-C即半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種低分子量非糖化堿性蛋白，是近年用于評價(jià)腎功能的最靈敏的指標(biāo)［3］。胱抑素C（cystatinC，Cys-C）是1961年首先由Clausen于腦脊液中發(fā)現(xiàn)，它是一種包含122個(gè)氨基酸殘基多肽鏈的蛋白，其分子量為13kD，在所有的有核細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生速度恒定［4］。Cys-C不受性別、年齡、肌肉量的影響，能被腎小球自由濾過，在近曲小管被完全降解［5］。cystatinC分子量大于肌酐，帶正電荷，在腎小球?yàn)V過率輕微降低時(shí)即出現(xiàn)增高，比肌酐更敏感，是反映腎小球?yàn)V過率更為理想的內(nèi)源性標(biāo)志物［6］。

本研究結(jié)果表明，CysC在心衰早期即出現(xiàn)增高，而隨著心力衰竭嚴(yán)重程度的加劇，在心衰中、晚期增高更為明顯。200例輕度心衰患者中29例CysC增高，而Cr只有3例增高。提示輕度心衰時(shí)早期腎損害的線索更多的來自于Cys-C的增高，此時(shí)肌酐的變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于胱抑素的變化程度。國內(nèi)高玉雷［7］等人使用簡化的MERD方程分析，NYHA心功能II級患者eGFR（腎小球?yàn)V過率）即開始降低，表明CHF患者早期已出現(xiàn)腎損害，此時(shí)血清中CysC濃度已出現(xiàn)升高［8］，而Cr并無明顯變化。事實(shí)上只有eGFR下降一半以上時(shí)血Cr水平才會(huì)升高［9］。國內(nèi)研究［10］顯示血清胱抑素C水平隨著心功能分級的增高而增加，提示血清中CysC濃度與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)。我們觀察405例心衰患者，血清Cys-C和Cr的血清濃度隨心衰程度加重而逐漸升高，與低一級心功能組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BNP用于早期診斷心衰的嚴(yán)重程度已被列入心衰治療指南。Cys-C、Cr與BNP的相關(guān)性分析顯示，二者與BNP均呈正相關(guān)，而Cys-C與BNP的相關(guān)系數(shù)更高?？梢奀ys-C能夠?yàn)榕R床醫(yī)生早期判斷心衰嚴(yán)重程度提供有效依據(jù)。

慢性心衰患者常伴有不同程度的腎功能損害，并且二者有共同的病理基礎(chǔ)，心腎共病時(shí)患者的心血管事件和死亡率大大增加［11］。國外的研究資料［12］顯示，隨著Cys-C水平的升高，慢性心衰患者心血管事件、心源性死亡率均明顯增加。我們的觀察結(jié)果顯示，隨訪385例患者心衰的復(fù)發(fā)率，Cys-C增高組與Cys-C正常組比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示Cys-C增高組的心衰患者3個(gè)月心衰復(fù)發(fā)率明顯高于Cys-C正常組。3個(gè)月的心源性死亡率Cys-C增高組為8.37%，Cys-C正常組死亡率為2.88%，組間比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢奀ys-C增高是預(yù)測CHF患者心衰復(fù)發(fā)和心源性死亡的有效指標(biāo)。心衰時(shí)由于血液動(dòng)力學(xué)紊亂和RAAS系統(tǒng)的異常激活，易發(fā)生繼發(fā)性腎損害，腎血管收縮，腎間質(zhì)缺血，細(xì)胞充血腫脹；同時(shí)循環(huán)中的兒茶酚胺、腎素、血管緊張素II均增加，腎血流進(jìn)一步減少，腎血管收縮加劇，腎小球?yàn)V過率下降。而Cys-C唯一的清除部位是腎臟［13］，其分子量大于肌酐，故首先出現(xiàn)排泄減少，血清濃度升高。心衰越重，腎損害越明顯，Cys-C升高越明顯。而肌酐清除率每下降10mL/min時(shí)，4年死亡率增加25%，心性猝死率增加29%，總死亡率增加21%［14］。可見心衰時(shí)腎功能受損與心源性死亡之間有明顯關(guān)聯(lián)。此后國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示［2，5］，Cys-C可獨(dú)立于年齡、性別等因素，預(yù)測心血管病患者心衰發(fā)生率、病死率、全因死亡率，明顯優(yōu)于血肌酐。這些結(jié)果與我們本次的觀察結(jié)果均提示，心衰時(shí)腎功能障礙會(huì)影響到心血管疾病的預(yù)后，也說明心腎之間功能的改變存在復(fù)雜的聯(lián)系和影響［8］。心衰導(dǎo)致的繼發(fā)性腎損傷可發(fā)展為進(jìn)行性腎功能惡化、出現(xiàn)利尿劑抵抗等心腎功能紊亂狀態(tài)，加速心衰的進(jìn)程，嚴(yán)重影響心衰的預(yù)后。

慢性心衰不僅表現(xiàn)為心臟功能的衰退，同時(shí)伴有不同程度的腎功能障礙，二者交互作用，相互影響，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加速心衰的進(jìn)展。Cys-C不僅反映腎臟的早期損害，同時(shí)也是預(yù)測心衰復(fù)發(fā)和死亡的有效指標(biāo)。通過檢測Cys-C血清濃度，可以早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理與慢性心衰并發(fā)的腎損害，延緩并逆轉(zhuǎn)臟器損害，減輕患者反復(fù)住院和突發(fā)心臟事件帶來的身心痛苦和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，對改善心衰的預(yù)后意義重大［15-16］。

［1］肖勇強(qiáng)，蔣毅.胱抑素C評估左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6（6）：754-757.

［2］劉鴻元.血清胱抑素C水平對缺血性心力衰竭患者近期預(yù)后的影響.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（13）：122-123，127.

［3］Ferguson M A，Waiker S S.Established and emerging markers of kidney function.Clin Chem，2012，58（4）：680-689.

［4］姚玉淑.胱抑素C與心血管病相關(guān)性研究進(jìn)展.河北聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，16（1）：27-28.

［5］唐潔，周孟君，劉運(yùn)雙，等.基于血清胱抑素C估算的腎小球?yàn)V過率在慢性心力衰竭患者中的檢測意義.重慶醫(yī)學(xué)，2015，44 （23）：3262-3264.

［6］王喜梅.半胱氨酸蛋白酶抑制劑C在急性冠脈綜合征中的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：297-299.

［7］高玉雷，柴艷芬.血清胱抑素-C、β2-微球蛋白和尿微量白蛋白對慢性心力衰竭患者早期腎損害的診斷價(jià)值.天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，19（4）：309-312.

［8］Lassus J，Harjola V P.Cystatin-C：a step forward in assessing kidney function and cardiovascular risk.Heart Fail Rev，2012，17（2）：251-261.

［9］Feng J F，Qiu L，Zhang L，et al.Multicenter study of creatinine-and/ or cystatin C-based equations for estimation of glomerular filtration rates in Chinese patients with chronic kidney disease.PLoS One，2013，8（3）：e57240.

［10］鄭以鐸.胱抑素C在心血管疾病中的作用.醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（18）：3276-3278.

［11］Giamouzis G，Butler J，Triposkiadis F.Renal function in advanced heart failure.Congest Heart Fail，2011，17（4）：180-188.

［12］Manzano-Femandz S，Januzzi J L，Boronat-Garcia M，et al.betatrace protein and cystatin C as predictors of long-term outcomes in patients with acute heart failure.J Am Coll Cardiol，2011，57（7）：849-858.

［13］尹杰.血清胱抑素C水平對慢性心力衰竭患者近期預(yù)后的臨床研究.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（13）：1848-1849.

［14］王超權(quán)，田剛.胱抑素C對慢性心力衰竭患者早期腎損害的預(yù)測價(jià)值.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，32（5）：596-599.

［15］Chaudhry S I，Mcavay G，Chen S，et al.Risk factors for hospital admission among older persons with newly diagnosed heart failure：findings from the Cardiovascular Health Study.J Am Coll Cardiol，2013，61（6）：635-642.

［16］Braam B，Joles J A，Danishwar A H，et al.Cardiorenal syndromecurrent understanding and future perspectives.Nat Rev Nephrol，2014，10（1）：48-45.

（檀葉青編輯）

The Relationship Between Cystatin-C and Immediate Prognosis of Chronic Congestive Heart Failure

SHI Yun-sheng，ZHANG Li-min，DONG Mao-sheng，LI Yan-chen，JIA Guan-liang，ZHANG Bo，CHANG Mei-li
（Inner Mongolia BaoTou Eighth Hospital Cardiovascular Division，Baotou 014000，China）

Objective To observe the relationship between Cystatin-C（Cys-C）and chronic congestive heart failure and to explore the correlation between the concentration of Cys-C and immediateprognosis of chronic congestive heart failure.Methods 555 patients with heart disease were recruited during the period of Jan.2014 to June 2014 in our hospital.The control group was composed of 150 cases with heart function I level.There were 200 cases with heart function II level，150 cases with heart function III level and 55 cases with heart function IV level. Fasting vein blood Cys-C，BNP were tested within 24h after admission.Cys-C value among the different groups and the correlation between Cys-C and BNP were analyzed by SPSS 16.0 version.Following up for 3 months post-discharge and following end point included heart failure recurrence or cardiac death. Results Cys-C in patients with heart failure was significantly higher（P＜0.05）.There was positive correlation between Cys-C and BNP（rs=0.734，P＜0.05）.Both highheart failure recurrence and high cardiac death were seen in higherCys-C patients（P＜0.05）.Conclusion There was positive correlation between serum Cys-C and degree of heart failure.Patients with higher Cys-C had early renal damage，heart failure recurrence or cardiac death.Both of recent heart failure recurrence rate and cardiac mortality were higher in patients with higher Cys-C..Cys-C might bea valubleindex to asses short-term prognosis of heart failure.

CystatinC； Chronic heart failure； Short-term prognosis