肺肉瘤樣癌的靶向治療進(jìn)展

鄧明明綜述 柏玉舉審校

目前針對肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC)尚無標(biāo)準(zhǔn)的診療指南，臨床治療方法多參照其他非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，手術(shù)治療是其首選治療方法，但即使達(dá)到完全切除，復(fù)發(fā)率也高達(dá)51.6%[1]。放化療應(yīng)用于PSC的療效尚有爭議，多數(shù)研究認(rèn)為，PSC對放化療不敏感[1-3]，因此，為PSC患者尋求更有效的個體化治療方案十分必要。近年來，NSCLC在基因測序和靶向治療方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，針對PSC的分子表達(dá)譜和基因突變也積累了大量數(shù)據(jù)。大多數(shù)研究認(rèn)為，在PSC中TP53、KRAS、MET等都是最為常見的突變基因，Ros1、NF1、BRAF等也有較多報道，這些基因都可能是PSC的致癌因素和潛在的治療靶點(diǎn)[3-8]。此外，文獻(xiàn)報道的程序性死亡蛋白配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)陽性率在PSC患者中高達(dá)45%，其中24%為 PD-L1 高表達(dá)，且在不同的研究隊(duì)列，大部分患者都具有MSI-H及較高的腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)[8- 9]，這為PSC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)提供了理論依據(jù)。但PSC的相關(guān)臨床研究仍局限于單一機(jī)構(gòu)隊(duì)列觀察、回顧性研究，以及少數(shù)可信度欠佳的前瞻性研究，文章擬對近年來PSC的靶向治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概述

根據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織(WHO)的最新分類，PSC被定義為包含肉瘤或肉瘤樣成分的NSCLC，占所有肺癌的0.1%～0.4%[10]。它是起源于相同原始上皮，經(jīng)上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)及完全性間葉表型關(guān)閉后形成的一組轉(zhuǎn)化性癌,包括多形性癌(含≥10%的梭形細(xì)胞和/或巨細(xì)胞，或只含有巨細(xì)胞或梭形細(xì)胞) 、巨細(xì)胞癌(多形的多核和/或單核腫瘤性巨細(xì)胞構(gòu)成)、梭形細(xì)胞癌(幾乎全部由梭形腫瘤細(xì)胞構(gòu)成)、肺母細(xì)胞瘤(含有胚胎型上皮成分和原始間葉基質(zhì))和癌肉瘤(癌和肉瘤構(gòu)成)5種亞型[5,10]。PSC好發(fā)于老年男性及吸煙者，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要為咳嗽、咯血、胸痛等呼吸道癥狀，且小活檢或細(xì)胞學(xué)檢查常導(dǎo)致漏診及誤診，診斷依賴于手術(shù)標(biāo)本及免疫組化，導(dǎo)致其診斷相對困難[3,11]。與其他類型NSCLC相比，PSC侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，大多數(shù)患者就診時已處于疾病的中晚期，中位總生存期(overall survival,OS)為8個月，2年、3年和5年OS率分別為26.3%、22.1%和18.1%[2-3]。

2 基于不同分子特征的靶向治療

2.1 MET外顯子14跳躍突變 近年來MET基因突變在NSCLC的診治中備受關(guān)注。MET基因突變主要包括MET 14外顯子(METex14)跳躍突變、MET蛋白過表達(dá)和基因擴(kuò)增，其中METex14跳躍的突變頻率在PSC中高達(dá)20.8%，具有該突變的晚期PSC患者無病生存期較陰性患者顯著縮短，該突變可能是PSC患者的不良預(yù)后因素之一[12]。目前，針對MET基因突變且已經(jīng)上市的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)主要包括克唑替尼、卡博替尼、特泊替尼、卡馬替尼、賽沃替尼。一項(xiàng)關(guān)于賽沃替尼治療具有METex14跳躍突變肺癌患者的臨床研究納入了25例PSC患者，研究結(jié)果顯示，PSC患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)高達(dá)40%，中位緩解時間為17.9個月，中位PFS為5.5個月，且治療相關(guān)不良反應(yīng)多為1～2級，這提示賽沃替尼在PSC患者中具有較好的療效及安全性[13]。基于此項(xiàng)研究成果，賽沃替尼已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，為PSC患者提供了新的治療選擇。另有一項(xiàng)Ⅰ期單臂研究(NCT01324479)中4例具有 METex14 突變的 PSC 患者經(jīng)卡馬替尼治療后病情均達(dá)到了穩(wěn)定(stable disease，SD)或部分緩解(partial response，PR)[14]，這提示卡馬替尼也是PSC患者可考慮的藥物。在一項(xiàng)納入298例METex14 突變的晚期 NSCLC 患者的研究中，有8例患有 PSC并接受克唑替尼治療，疾病控制率(disease control rate,DCR)高達(dá)100%[15]，并且越來越多個案報道提示克唑替尼治療METex14跳躍突變的PSC患者療效顯著，安全性佳[7]。因此，針對METex14跳躍突變的靶向治療是PSC患者值得考慮的選擇，患者應(yīng)積極完善基因檢測并嘗試靶向治療。

2.2 EGFR突變 關(guān)于PSC的EGFR突變率爭議較大，不同研究的突變范圍在8.8%～37.5%，亞洲人群隊(duì)列的突變率通常高于白人隊(duì)列[6,11]。EGFR -TKI是NSCLC患者使用最廣泛的靶向藥物，但應(yīng)用于PSC的臨床數(shù)據(jù)多來自個案報道。有文獻(xiàn)報道2例EGFR突變陽性的Ⅳ期患者只接受吉非替尼靶向治療，僅1例患者達(dá)到PR，中位OS為13.2個月[11]。Weng等[15]報道了2例接受EGFR-TKI治療的PSC患者，1例接受吉非替尼一線治療后獲得了超過13個月的PFS；另1例患者接受?？颂婺嶂委?.5個月后達(dá)到PR，但PFS僅為4.3個月。迄今為止，尚無前瞻性臨床試驗(yàn)研究靶向EGFR突變對 PSC 患者的影響。

2.3 ALK突變 盡管ALK 突變的整體發(fā)生率明顯低于EGFR突變，但接受針對ALK 突變靶向治療的進(jìn)展期NSCLC患者的PFS得到顯著改善，NCCN指南明確提出應(yīng)對NSCLC患者常規(guī)進(jìn)行ALK基因檢測。ALK突變在PSC中較少見，該突變可能更易發(fā)生在不吸煙、較年輕或腫瘤組織具有腺癌成分的PSC患者[16]。牛海濤等[17]報道的82例PSC患者中ALK融合發(fā)生率為10.7%，接受克唑替尼治療后ORR為89%,5年OS率高達(dá)88.9%。同時，有個案報道提示ALK陽性的PSC患者接受阿來替尼口服治療后反應(yīng)良好[18]，但1例ALK重排陽性的晚期PSC患者先后接受二線克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼靶向治療病情卻持續(xù)進(jìn)展[19]；Gendarme等[20]也報道了1例伴有EML4-ALK 融合的患者接受阿來替尼一線治療后療效有限。PSC發(fā)生ALK突變的患者接受靶向治療能否像其他類型NSCLC患者一樣獲益尚不確定。

2.4 PHF20-NTRK基因融合 Ge等[21]在1例復(fù)發(fā)PSC患者的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)PHF20-NTRK基因融合，并認(rèn)為該蛋白可能促進(jìn)了術(shù)后PSC的復(fù)發(fā)。近年來NTRK抑制劑如拉羅替尼、恩曲替尼及Taletrectinib在NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出了較高的緩解率和持久的應(yīng)答，但尚未見應(yīng)用于PSC患者的報道，NTRK抑制劑在PSC中的治療價值值得進(jìn)一步探索。

2.5 BRAF突變 BRAF突變是多個實(shí)體瘤的重要治療靶點(diǎn)之一，其抑制劑達(dá)拉非尼、曲美替尼已批準(zhǔn)用于NSCLC的靶向治療。Schrock等[6]使用維莫非尼治療1例BRAF V600E突變的晚期PSC患者，治療2個月時胰腺和腹膜轉(zhuǎn)移灶顯著減少，PFS長達(dá)19個月，PSC患者或許能從針對BRAF V600E突變的靶向治療中獲益。

2.6 POT1突變 有文獻(xiàn)報道，在184種腫瘤中，POT1突變在PSC中最常見，并且83%的POT1突變均位于OB1/OB2域中，在其他腫瘤類型中未發(fā)現(xiàn)這種富集現(xiàn)象。OB1/OB2域功能異常導(dǎo)致異常的ATR活化，提示ATR-TKI在PSC中可能具有治療價值[22]。此外，Shen等[23]的研究結(jié)果表明，在POT1致病性突變的實(shí)體瘤中，TMB明顯高于假定為良性POT1突變或缺乏POT1突變的腫瘤，因此，POT1突變狀態(tài)在預(yù)測PSC患者對免疫治療的反應(yīng)性也值得進(jìn)一步研究。

3 抗腫瘤血管生成靶向治療

血管侵犯是PSC的典型特征和預(yù)后不良的因素[4]，因此抗血管生成治療對PSC來說可能是極具潛力的治療方法。HOT1201研究對比了鉑類化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療PSC患者的療效，結(jié)果顯示，單純化療組的中位PFS和中位OS分別為1.2個月和7.9 個月，而化療聯(lián)合貝伐珠單抗組患者為4.2個月和11.2個月[24]，提示化療聯(lián)合貝伐珠單抗可考慮作為 PSC的一線治療選擇。此外，有研究使用阿帕替尼治療21例PSC患者，ORR為14.3%，DCR為47.6%，表明阿帕替尼能一定程度上延緩PSC腫瘤進(jìn)展，但中位PFS僅1個月，中位OS僅4.6個月，較阿帕替尼應(yīng)用于其他類型NSCLC(中位PFS 4.2個月，中位OS 6.0個月)明顯較短[25]。另有研究對4例PSC患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療治療，結(jié)果顯示ORR為50%，DCR為75%，中位OS和 PFS分別為12.5個月和4.5個月，較單純化療療效有所改善[11]。Kong等[26]報道了3例一線白蛋白紫杉醇加卡鉑聯(lián)合阿帕替尼治療晚期PSC的病例，但長期療效并不理想。以上數(shù)據(jù)均提示抗血管生成治療聯(lián)合化療能在一定程度上控制腫瘤進(jìn)展，但并不能顯著改善晚期或復(fù)發(fā)PSC的生存期，并且抗血管生成治療單獨(dú)應(yīng)用于PSC的療效仍有待研究。

4 靶向EMT及其轉(zhuǎn)錄因子Twist1

PSC的癌和肉瘤成分具有共同的遺傳起源，EMT的激活在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[8, 27]。研究表明，達(dá)沙替尼可以抑制TGF-β介導(dǎo)的EMT，從而恢復(fù)肺癌對EGFR抑制劑的耐藥性，并且根據(jù)分析和生物信息學(xué)預(yù)測，該藥物具有抑制PSC細(xì)胞增殖的潛力，能夠降低PSC的侵襲性[28]；目前已有臨床試驗(yàn)應(yīng)用達(dá)沙替尼治療NSCLC并獲得陽性結(jié)果，以后也極可能應(yīng)用到PSC中。此外，Liu等[27]報道了EMT轉(zhuǎn)錄因子Twist1在PSC中的表達(dá)，Twist1可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的可塑性，有助于血管生成擬態(tài)形成，并且其表達(dá)與PSC較差的OS相關(guān)，極可能是調(diào)節(jié)PSC侵襲性的分子機(jī)制，有望成為抑制PSC血管生成和轉(zhuǎn)移的新型治療靶點(diǎn)。

5 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑

近年來免疫治療在NSCLC的治療中占據(jù)了舉足輕重的地位，也為PSC帶來了新的治療理念。一項(xiàng)Ⅱ期研究使用度伐利尤單抗和曲美木單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的PSC患者，ORR為26.7%，中位緩解時間為10.3個月，最常見的不良反應(yīng)是瘙癢和皮疹，僅2例患者因≥3級的不良反應(yīng)停止治療，較單純化療治療PSC療效改善明顯，安全性佳[29]。Toyozawa等[30]進(jìn)行了2項(xiàng)PD-1抑制劑治療PSC的單臂、多中心Ⅱ期試驗(yàn)(NCCH1603、NCCH1703)，其中NCCH1703試驗(yàn)對22例PD-L1表達(dá)≥50%的PSC患者使用帕博利珠單抗單藥治療，ORR和DCR分別為68.2%和81.8%，提示對不能耐受化療的PD-L1高表達(dá)的PSC患者來說，PD1抑制劑單藥治療是值得選擇的方案。NCCH1603對13例復(fù)發(fā)PSC患者進(jìn)行納武利尤單抗單藥二線治療，ORR和DCR分別為30.8%和53.8%，但因患者獲益較有限該試驗(yàn)已提前終止。在一項(xiàng)匯集隊(duì)列中，48例晚期 PSC患者應(yīng)用ICIs治療后達(dá)到PR或CR，14例患者達(dá)到SD，2年OS率為24.3%，PFS為7.0個月。該分析還表明，與 PD-L1<1% 的PSC患者相比，PD-L1≥1%的患者更具有生存優(yōu)勢，PFS分別為14.4個月和2.7 個月，而且隨著PD-L1表達(dá)增加，達(dá)到DCR的患者比例也增加，這提示PD-L1表達(dá)可預(yù)測免疫治療對晚期 PSC的療效[31]。Domblides等[32]回顧性評估了37例PSC患者，所有患者在接受鉑類化療后使用以納武利尤單抗為主的ICIs作為二線及以上的治療；最后該研究比較了化療聯(lián)合ICIs和僅接受鉑類化療的治療效果, 結(jié)果顯示2組的ORR分別為40.5%和29.7%, DCR分別為64.9%和56.8%，且聯(lián)合治療組的OS顯著延長。目前，還有其他關(guān)于ICIs應(yīng)用于PSC的研究正在逐步開展，如NCT02834013、NCT04224337，此外，越來越多的個案報道提示PSC患者對免疫治療表現(xiàn)出高反應(yīng)率及良好的安全性[33]。ICIs為PSC患者提供了更多的治療選擇，隨著其臨床可及性的提高及對免疫治療研究的深入，未來的免疫療法將更加精準(zhǔn)，希望能為更多的PSC患者帶來好消息。

6 靶向其他與耐藥相關(guān)靶點(diǎn)或通路

6.1 FA通路 大多數(shù)PSC患者會出現(xiàn)化療耐藥性，這也是預(yù)后不良的重要因素之一。Ali等[34]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A通路在PSC中特別豐富，該通路常發(fā)生在吉西他濱和順鉑等DNA交聯(lián)劑引起的DNA損傷后，其上調(diào)與獲得的順鉑耐藥性有關(guān)，F(xiàn)A通路在PSC中的富集可能解釋了PSC對鉑類化療較不敏感的原因，并可能以此為基礎(chǔ)提出新的治療策略。

6.2 KRAS突變 KRAS突變是PSC最常見的驅(qū)動基因之一，發(fā)生率達(dá)14%～34%。KRAS突變與NSCLC靶向治療藥物耐藥相關(guān)已被證實(shí)，Chen等[35]報道了1例KRAS突變和ALK重排共存的晚期PSC患者接受克唑替尼治療后疾病快速進(jìn)展，提示KRAS突變與PSC的不良預(yù)后和耐藥有關(guān)。目前KRASG12C抑制劑包括阿達(dá)格拉西布、索托拉西等已相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但尚未在臨床普及，也未見針對PSC患者的KRAS突變靶向治療的報道。

6.3 MDM2擴(kuò)增和STK11突變 Qin等[8]在6例PSC患者中檢測到2例MDM2擴(kuò)增和1例STK11突變，兩者均已被證明與免疫治療后的腫瘤進(jìn)展及原發(fā)性PD-1/PD-L1抑制劑耐藥性相關(guān)。目前AMG-232、APG-115等MDM2抑制劑已進(jìn)入臨床開發(fā)階段，2020年世界肺癌大會上公布了APG-115在攜STK11突變的NSCLC臨床前模型中可抑制腫瘤生長的試驗(yàn)結(jié)果，未來MDM2抑制劑也可能應(yīng)用于PSC。

7 小結(jié)

PSC從手術(shù)及放化療等傳統(tǒng)療法中獲益程度有限，臨床上應(yīng)推薦完善基因檢測，并鼓勵有MET14外顯子跳躍、ALK重排等突變的患者嘗試靶向治療，POT1突變、PHF20-NTRK1融合蛋白等新型靶點(diǎn)的臨床價值值得進(jìn)一步探索。PD-1及PD-L1抑制劑在PSC患者中顯示出延長生存期和可控制毒性的臨床優(yōu)勢，其治療效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)放化療，是值得考慮的治療選擇。由于血管浸潤是PSC的典型特征，聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成療法可能使患者受益。目前PSC患者接受靶向治療的時機(jī)、優(yōu)勢人群、最佳藥物的選擇均需進(jìn)一步探索，其最佳診療管理策略仍需大量前瞻性研究證實(shí)，期待更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來指導(dǎo)PSC實(shí)施個體化的治療策略。