梅毒治療的系統(tǒng)回顧及進展

賈亞利　劉玨　蔡鶯蓮　吳黎明

[摘要]梅毒在近十余年發(fā)病率有逐年上升的趨勢，特別是新出現(xiàn)了一些病患發(fā)生在男男性伴之間，成為一個新的社會問題。而梅毒的治療在臨床上已經(jīng)相對規(guī)范和穩(wěn)定。但是近幾年出現(xiàn)了一些新的問題，例如：梅毒血清固定狀態(tài)、合并艾滋病感染、孕婦梅毒、神經(jīng)梅毒等特定人群。青霉素是治療梅毒各個階段的首選藥物，但是本文也提出了不同的治療方案建議。早期梅毒包括一、二期梅毒和早期潛伏梅毒的治療方案BPG（芐星青霉素）240萬單位，單次劑量肌肉注射。晚期和晚期潛伏梅毒采用BPG 240萬單位一次三周連續(xù)給藥共720萬單位。血清固定的患者不會從再次治療中受益。多西環(huán)索和頭孢曲松也是治療早期梅毒的有效藥物。由于潛在的耐藥性，阿奇霉素不應(yīng)該被推薦治療，除非所有的其他藥物不可用。治療的隨訪也是有必要的。治療神經(jīng)梅毒用水劑青霉素，通過持續(xù)輸注1800萬～2400萬單位每日共持續(xù)10～14d。不幸的是，支持這一治療方案的數(shù)據(jù)是推測出CSF（腦脊液）中的藥物濃度而不是臨床療效。HIV感染者對比未合并感染者，需要加倍的注射療程。懷孕婦女首選青霉素治療，如果青霉素過敏盡量能夠脫敏。

[關(guān)鍵詞]梅毒；治療

[中圖分類號]R759.1 [文獻標志碼]A

梅毒是一種由性行為傳播的感染梅毒螺旋體而引起的疾病。截至2015年梅毒螺旋體的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有110年的歷史，這種微生物以其獨有的內(nèi)在特征一直在逃避人類的探究和追殺。自從上世紀40年代青霉素發(fā)現(xiàn)以來，它的臨床影響極大地降低了。截至2000年發(fā)病率進入最低值，但是從此后又逐步升高，截止目前每年新發(fā)病例超過5.5萬例。青霉素作為治療梅毒的選擇已經(jīng)超過半個世紀，但是在不同階段的梅毒選擇合適的治療方案的爭論一直存在。因為梅毒螺旋體至今還沒有培養(yǎng)成功，因此沒有一個金標準來評估治療。作為替代，一種非直接的方法必須被用來評價療效，這就是非梅毒螺旋體抗體滴度的變化。

1 公共衛(wèi)生事件

梅毒也是一個重要的公共衛(wèi)生問題，及時診斷和及時治療是限制其傳播的重要辦法。未經(jīng)處理的，大約有三分之一的患者進展至晚期，晚期梅毒可以引起不可逆轉(zhuǎn)的心血管損害和中樞神經(jīng)癥狀，甚至死亡。如果沒有足夠的篩查和治療，死產(chǎn)、新生兒死亡、體重不足、早產(chǎn)和先天性梅毒等問題會影響超過一半的梅毒孕婦。此外，梅毒引起的生殖器潰瘍與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染也息息相關(guān)。近年來，越來越多的梅毒病例發(fā)生在男男性行為者之中，男男性行為是一種高危的行為也伴發(fā)較高的艾滋病感染率，在2013年，在總報道中有超過1.6萬人是患有一期和二期梅毒，其中四分之三是通過男男同性之間傳播，一、二期梅毒最多發(fā)生在20-29歲的年輕人中間，相對于2006年以前是多發(fā)生在35-59歲之間。

2 梅毒分期

一般是根據(jù)癥狀和感染的時間來分類，梅毒的發(fā)生階段可能會出現(xiàn)重疊。但是適當?shù)姆制谧钪饕菫榱舜_定感染和相應(yīng)治療的持續(xù)時間。一個早期梅毒的診斷意味著梅毒螺旋體的感染發(fā)生在2年以內(nèi)。晚期梅毒的感染多超過2年甚至發(fā)生在幾十年前。潛伏梅毒是指存在梅毒螺旋體感染，血清學檢驗陽性但無任何臨床表現(xiàn)，它包括早期潛伏梅毒（感染2年內(nèi)）和晚期潛伏梅毒（2年或更久的潛伏梅毒感染）。

3 治療方法的分類及總結(jié)

3.1 梅毒的治療

梅毒治療的研究也持續(xù)了60年以上，各個研究者或者專家在這一方面也發(fā)表也很多篇文章，有前瞻性研究、隨機臨床試驗、薈萃分析等。但是總的來說，還是歸結(jié)為二大類，即青霉素和非青霉素治療。

3.2 梅毒治療反應(yīng)的監(jiān)測

診斷和治療反應(yīng)的評估依賴于血清學檢測。梅毒螺旋體試驗檢測梅毒螺旋體抗原成分的抗體的特異性，而非螺旋體試驗檢測一種非特異性的膽固醇磷脂反應(yīng)素抗體。非梅毒螺旋體血清學試驗如性病研究實驗室試驗（VDRL）或者快速血漿反應(yīng)素試驗（RPR）用于檢測治療反應(yīng)，它們通常關(guān)聯(lián)疾病活動。不同的非梅毒螺旋體試驗不提供互換性測量，例如RPR經(jīng)常高于VDRL滴度。一般來說，4倍的非梅毒螺旋體抗體滴度的下降（例如滴度從1：32降至1：8）才意味著治療有效果。但是最近隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展，目前局部可以利用蒼白螺旋體DNA做PCR檢測，這樣可以提高早期疾病的檢出率。RPR在感染的早期（一般4周后）才會出現(xiàn)陽性反應(yīng)（這與心磷脂抗體形成的時間有關(guān)）；另外一種在二期梅毒中出現(xiàn)“前帶現(xiàn)象”也可能會導致誤診漏診。這就要求臨床醫(yī)師關(guān)注為自己所服務(wù)的實驗室的檢測方法，如果有必要且高度懷疑，RPR在2-4周后復查。

3.3 血清固定狀態(tài)

血清固定狀態(tài)是指經(jīng)過充分治療后，非梅毒螺旋體抗體滴度下降但是不能完全轉(zhuǎn)陰。還有一些患者在開始治療前血清滴度就較低，治療后滴度無變化或者滴度下降小于2倍，也被認為是血清固定狀態(tài)。血清固定狀態(tài)代表許多不同的現(xiàn)象，包括持續(xù)存在的低水平的螺旋體感染，宿主對感染反應(yīng)的抗體的變異性，非梅毒感染情況下的組織炎癥等。就梅毒患者來說，血清治愈率顯著相關(guān)于疾病的階段、性別、年齡、最初的RPR比例。一般一、二期梅毒比潛伏梅毒及三期梅毒更加容易血清固定；男性及年輕患者比女性及老年患者更容易血清治愈；最初RPR比例小于1：2或者大于1：64更有可能血清治愈。那么是否需要再治療呢？相關(guān)的研究結(jié)果表明對梅毒血清固定的患者再予以注射3倍劑量的芐星青霉素在血清反應(yīng)上無改善。這一點在我們臨床醫(yī)師上卻經(jīng)常反其道而行之。

3.4 對早期梅毒注射青霉素療效

梅毒的治療是基于感染的階段與是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。梅毒螺旋體對青霉素是非常敏感的，這個抗菌藥物的靶向是細菌細胞壁的合成。在它發(fā)現(xiàn)使用的60年中，還沒有一個明確的案例證明它已經(jīng)出現(xiàn)耐藥。梅毒螺旋體分裂緩慢（大約30～33h），要求殺菌藥物濃度的持續(xù)存在。藥物的倉儲式釋放，實現(xiàn)了這一目標，且于近20年的觀察，也成為主要的治療手段。盡管高質(zhì)量的研究有限，但是支持胃腸外使用青霉素，作為首選治療方法的共識。對早期梅毒，從上世紀50年代開始集中研究的芐星青霉素G（BPG），展示了良好的治愈率，罕見的需要重新治療。

3.5 對晚期和晚期潛伏梅毒注射青霉素療效

極少有高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)指導晚期梅毒治療。據(jù)推測，需要持續(xù)較長時間的青霉素治療可能是因為在感染后期梅毒螺旋體分裂速度更慢，但這一概念的有效性尚未得到嚴格評估，只有很有限的數(shù)據(jù)存在對晚期潛伏梅毒的治療研究。在2005年，Kiddugavu等做了一個臨床隨機研究818名患者假定晚期潛伏梅毒，分為二組，分別給予BPG 240萬單位肌肉注射3次，另一組同時口服阿奇霉素，二組治愈率相當（分別為56%及63%）。目前的共識是單用BPG240萬單位肌肉注射每周1次，共3周。

3.6 除青霉素外其他藥物治療的效果

非青霉素治療梅毒的各項研究均較少。有報道稱基于耐藥性考慮，紅霉素不再被推薦，但是，多西環(huán)素、阿奇霉素、頭孢曲松仍然被認為是除青霉素外可以選擇的治療方法。

3.6.1 多西環(huán)素 一些回顧性的研究表明，強力霉索，四環(huán)素是治療早期梅毒的有效手段，血清轉(zhuǎn)陰率可以達到83%～100%。大多數(shù)研究采用口服多西環(huán)素100mg，2次/d，連服2周。多西環(huán)素同時也是對其他性傳播疾病有治療作用。然而，多西環(huán)索要求有口服2周的依從性，相對于BPG的單劑量肌注，結(jié)果不言而喻，這也不影響多西環(huán)素作為BPG的替代治療。

3.6.2 頭孢曲松鈉 有研究顯示，肌肉注射頭孢曲松與青霉素相比也是有效的，這大部分試驗都采用胃腸外給藥10～15d，1～2g/d的劑量。相對于單劑量注射BPG，注射頭孢曲松繁瑣且價格昂貴，但對于同時存在其他感染性疾病，它也具有自己的優(yōu)勢，并且它也可以用于青霉素過敏的患者中。

3.6.3 阿奇霉素 根據(jù)長期以來的研究共識，單次劑量口服阿奇霉素1～2g，也是治療早期梅毒的有效手段。但是阿奇霉素耐藥突變的出現(xiàn)結(jié)果治療失敗。這樣限制了它在一些國家的使用。在2007～2009年篩選的11例臨床耐藥樣本中，發(fā)現(xiàn)23S rRNA A2058G為突變點（與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療失敗相關(guān)）。阿奇霉索也因為較大的消化的副作用，使它不再作為治療梅毒的推薦藥物。

3.6.4 吉-海反應(yīng) 吉-海反應(yīng)是用抗生素治療梅毒的一個重要的不良反應(yīng)事件，最常見于青霉素。這種反應(yīng)表現(xiàn)為全身發(fā)熱、皮疹、乏力、頭痛、肌痛，多發(fā)于早期梅毒治療的24h內(nèi)。這種反應(yīng)見于10%～35%的患者，但通常是有自限性的。產(chǎn)生的原因被認為是死亡的螺旋體釋放脂蛋白，免疫復合物，導致細胞因子釋放，引起一系列反應(yīng)。

3.6.5 青霉素過敏與青霉素脫敏 鑒于梅毒有非青霉素治療的可選擇性，青霉素脫敏的需求有限，并且也沒有得到很好的研究。然而，在某些情況下，青霉素的脫敏卻是必須的選擇。第一，神經(jīng)梅毒患者以前曾出現(xiàn)過嚴重的過敏反應(yīng)：第二，晚期梅毒患者青霉素過敏者：第三，任何一期梅毒孕婦但青霉素過敏者；第四，青霉素過敏的先天梅毒患兒。

3.7 特殊情況

3.7.1 神經(jīng)梅毒 成功的神經(jīng)梅毒治療需要在腦脊液（CSF）中有足夠的殺滅螺旋體的抗菌藥物的濃度及時間，BPG不能使用是因為它達不到CSF中的濃度。靜脈注射水劑青霉素可以在CSF中保持足夠的濃度。普魯卡因青霉素也能在CSF中達到殺滅螺旋體的水平，但是治療方案因為需要多次肌肉注射而難以完成。對于青霉素過敏的神經(jīng)梅毒患者脫敏是一個方法。還有頭孢曲松也可以作為一種替代選擇，一般用量為2g/d靜脈滴注持續(xù)10～14d。但有時候青霉素與頭孢曲松有交叉過敏，這時候治療就是一種挑戰(zhàn)，脫敏成了唯一的選擇。

3.7.2 HIV合并感染者 梅毒與HIV感染之間緊密聯(lián)系，最近新發(fā)的梅毒病例多發(fā)生在男男性伴（MSM）之間，AIDS患者中梅毒也有較高的感染率。很少有研究比較梅毒的治療在合并HIV感染和單純梅毒治療，合并HIV感染增加了血清治療失敗的風險，當然這也是有爭議的。也有研究比較血清治愈在合并和不合并HIV感染之間的血清反應(yīng)率，結(jié)果證明成功率并無不同。另外有研究表明，在HIV感染患者中有血清下降較慢或者治療失敗風險，是因為較低的CD4細胞計數(shù)所致。也有數(shù)據(jù)顯示HIV感染的梅毒患者在早期經(jīng)過治療后有較大的進展為神經(jīng)梅毒的風險?；谶@些觀察，一些作者推薦更長期的青霉素治療HIV感染的早期梅毒患者，用BPG240萬單位肌注每周1次連續(xù)注射3周。而合并HIV感染的梅毒患者，其螺旋體也影響到HIV的感染過程，增加了HIV復制和減少了CIM細胞計數(shù)。所以在HIV感染的梅毒患者。其突出重要的為合理的對抗二種感染的治療。

3.7.3 懷孕婦女 大多數(shù)先天梅毒患兒都來自早期梅毒孕婦，而多數(shù)的不良妊娠結(jié)果多來自未經(jīng)治療的三期梅毒，這也證實了在懷孕期梅毒篩查和治療的重要性。孕期婦女梅毒的觀察研究表明，基于梅毒分期的標準治療方案是足夠的。懷孕婦女治療中吉一海反應(yīng)的風險是顯著的，包括引起早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫。孕婦應(yīng)該小心這個潛在的治療之前的效果，但治療不應(yīng)該拖延或者隱瞞。不推薦替代青霉素的藥物如多西環(huán)素（有潛在的嬰兒毒性）和不能通過胎盤的藥物如阿奇霉素。

4 總結(jié)

基于現(xiàn)有文獻的回顧，早期梅毒包括一、二期梅毒和早期潛伏梅毒的治療方案BPG 240萬單位，單次劑量肌肉注射。晚期和晚期潛伏梅毒采用BPG 240萬單位1次，3周連續(xù)給藥共720萬單位。治療評估采取非螺旋體血清滴度，早期梅毒治療后12個月轉(zhuǎn)陰，晚期梅毒24個月。血清固定的患者不會從再次治療中受益。多西環(huán)素和頭孢曲松也是治療早期梅毒的有效藥物。由于潛在的耐藥性，阿奇霉索不應(yīng)該被推薦治療，除非所有的其他藥物不可用。治療的隨訪也是有必要的。

治療神經(jīng)梅毒用水劑青霉素，通過持續(xù)輸注1800萬～2400萬單位每日共持續(xù)10～14d。不幸的是，支持這一治療方案的數(shù)據(jù)是推測出CSF中的藥物濃度而不是臨床療效。HIV感染者對比未合并感染者，需要加倍的注射療程。懷孕婦女首選青霉素治療，如果青霉素過敏盡量能夠脫敏。

5 結(jié)論

在本世紀初，梅毒的發(fā)病率已經(jīng)下降到歷史最低點，但是最近十年又有逐步增加的趨勢，特別是高發(fā)于男男性接觸者。青霉素是治療梅毒各個階段的首選藥物，但是本文也提出了不同的治療方案建議。所推薦的方案大都缺少臨床嚴謹?shù)臄?shù)據(jù)支持，大多數(shù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)都缺乏療效評估的金標準。此外，均一的診斷定義及治療的結(jié)果在研究中都是缺乏的，這樣限制了橫向比較。大樣本的，高質(zhì)量的研究是有益的，尤其是在不成比例影響HIV感染人群，但似乎不太可能被執(zhí)行。目前的建議主要是通過臨床觀察或者專家的意見，因為可以參考的數(shù)據(jù)有限且有時研究數(shù)據(jù)也互相沖突。積累的臨床經(jīng)驗表明目前的指導方針是成功的。現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)支持青霉素作為首選的治療方法，芐星青霉素G提供了一個更方便，直接且便于觀察療法相結(jié)合的方法。青霉素可能在未來的數(shù)年仍將是梅毒治療的基石。

（收稿日期：2015-07-28）