原發(fā)性高血壓患者血清瘦素、可溶性瘦素受體與早期腎功能損傷的關(guān)系

胡迪聃 徐彤彤 張向宇 李 哲.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院特需病區(qū)，廣西桂林 5400；.湖南省岳陽市第三人民醫(yī)院感染科，湖南岳陽 44000

原發(fā)性高血壓患者血清瘦素、可溶性瘦素受體與早期腎功能損傷的關(guān)系

胡迪聃1徐彤彤1張向宇1李 哲2
1.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院特需病區(qū)，廣西桂林 541001；2.湖南省岳陽市第三人民醫(yī)院感染科，湖南岳陽 414000

目的 探討原發(fā)性高血壓（EH）患者血清瘦素（LEP）、可溶性瘦素受體（SLR）水平與早期腎功能損傷的關(guān)系。 方法 選取2015年6月～2016年2月于桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科及特需病區(qū)住院的EH患者80例，依據(jù)內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）的水平分為腎功能正常EH組（A組）和有早期腎功能損傷EH組（B組），另選取健康體檢者40例作為對照組。應用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測受試者血清LEP、SLR水平，并檢測相關(guān)生化指標。 結(jié)果A組血清LEP水平高于對照組，血清SLR水平低于對照組（P＜0.05），B組血清LEP水平高于A組及對照組，血清SLR低于A組及對照組（P＜0.05）。Ccr與LEP呈顯著負相關(guān)（r=-0.648，P＜0.01），與SLR呈顯著正相關(guān)（r= 0.615，P＜0.01）。以Ccr為因變量行多元線性逐步回歸分析顯示：LEP、SLR進入多元線性回歸方程（P＜0.05）。結(jié)論血清LEP及SLR水平與血壓和Ccr具有相關(guān)性，說明LEP抵抗與EH早期腎功能損傷的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

瘦素；可溶性瘦素受體；瘦素抵抗；高血壓；早期腎功能損傷

高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進行性心血管損害疾病，也是心、腦、腎等靶器官損傷的最主要危險因素［1］。高血壓與腎臟的關(guān)系十分密切，兩者相互影響。一方面，腎臟可通過調(diào)節(jié)水鈉代謝及分泌升壓、降壓物質(zhì)影響血壓；另一方面，長期高血壓狀態(tài)下動脈狹窄、痙攣，使腎組織缺血、缺氧，并激活球旁細胞分泌腎素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS），使血壓進一步升高，腎功能進行性損害，導致終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）發(fā)生率上升［2］。然而，原發(fā)性

高血壓（essential hypertension，EH）及高血壓早期腎功能損傷的發(fā)病機制復雜，至今仍未闡明。研究表明：脂肪組織分泌的瘦素（leptin，LEP）與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［3］。本研究選取EH患者及健康體檢者為實驗對象，以內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate，Ccr）評估腎功能損傷的程度，探討血清LEP、可溶性瘦素受體（soluble leptin receptor，SLR）與Ccr的關(guān)系，為高血壓早期腎損傷的病情評估及防治提供有益線索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月～2016年2月于桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心血管內(nèi)科及特需病區(qū)住院的EH患者80例，入選患者均符合2010年中國高血壓防治指南［1］中的高血壓診斷標準，其中，高血壓病1級20例，其中男9例，女11例，平均年齡（57.3± 5.6）歲；高血壓病2級26例，其中男10例，女16例，平均年齡（58.0±5.4）歲；高血壓病3級34例，其中男15例，女19例，平均年齡（57.7±6.1）歲。依據(jù)Ccr的水平［4］將80例患者分為腎功能正常EH組（A組）和有早期腎功能損傷EH組（B組）。A組40例，其中，男 16例，女 24例，平均年齡（57.5±5.7）歲，Ccr水平≥75 mL/min；B組40例，其中，男18例，女22例，平均年齡（57.9±5.7）歲，Ccr水平為50～＜75 mL/min。另選取我院健康體檢者40例作為對照組，其中，男23例，女17例，平均年齡（56.3±5.0）歲。排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病腎病、嚴重肝腎疾病、泌尿系統(tǒng)感染及近期使用腎毒性藥物等。三組受試者年齡、性別一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血壓測量 待測者坐位安靜休息至少5 min后開始測量，選擇經(jīng)校準的水銀柱血壓計連續(xù)測量右上臂肱動脈血壓2次，每次至少間隔1～2 min，取平均值，分別以KorotKof第1音和第5音確定收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）水平。若2次測量的SBP或DBP讀數(shù)差別較大，則相隔5 min后再測量，取3次測量的平均值并記錄，作為被測者的血壓值。

1.2.2 LEP、SLR及相關(guān)指標檢測 所有研究對象均測量身高、體重，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。禁食12 h后于次日清晨空腹肘靜脈取血2 mL，3000 r/min離心10 min，離心半徑13 cm，分離血清后置－70℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定血清LEP及SLR水平，試劑盒由上海一基實業(yè)有限公司提供，測吸光度，由標準曲線計算血清LEP、SLR濃度。應用7600型全自動生化分析儀檢測相關(guān)生化指標。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗；影響Ccr的相關(guān)因素采用多元線性逐步回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組各觀察指標比較

三組受試者BMI、FPG、TG、HDL-C、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三組受試者SBP、DBP、血清LEP、SLR、TC、LDL-C、BUN、Scr、Ccr、Hcy、hs-CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中A組SBP、DBP及血清LEP、Hcy水平高于對照組，血清SLR水平低于對照組（P＜0.05），B組SBP、DBP及血清LEP、Hcy水平高于A組及對照組，血清SLR低于A組及對照組 （P＜0.05）；A組血清TC、LDL-C、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），B組血清TC、LDL-C、BUN、Scr、Ccr、hs-CRP水平高于對照組及A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 血壓級別與血清LEP、SLR水平相關(guān)性分析

Pearson直線相關(guān)分析顯示，血清LEP水平與血壓級別呈顯著正相關(guān)（r=0.727，P＜0.01），血清SLR水平與血壓級別呈顯著負相關(guān)（r=-0.721，P＜0.01）。

2.3 各觀察指標與Ccr水平的相關(guān)性分析

對可能影響Ccr的因素行Pearson直線相關(guān)分析，結(jié)果顯示：Ccr與SBP、DBP、LEP、LDL-C、Scr、Hcy呈顯著負相關(guān)（r=-0.549、-0.489、-0.648、-0.335、-0.498、-0.411，P＜0.01），與SLR呈顯著正相關(guān)（r=0.615，P＜0.01），與TC、BUN、hs-CRP呈負相關(guān)（r=-0.311、-0.225、-0.193，P＜0.05），而Ccr與BMI、FPG、TG、HDL-C、UA無相關(guān)性（P＞0.05）。見表2。

2.4 Ccr相關(guān)因素的多元線性逐步回歸分析

以Ccr為因變量，單因素分析中有差異有統(tǒng)計學意義的指標SBP、DBP、LEP、SLR、TC、LDL-C、BUN、Scr、Hcy、hs-CRP為自變量，行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，LEP、SLR進入多元線性回歸方程（P＜0.05）。見表3。

表1 三組各觀察指標比較（±s）

表1 三組各觀察指標比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.05；與A組比較，△P＜0.05；BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；LEP：瘦素；SLR：可溶性瘦素受體；FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；BUN：尿素氮；Ccr：內(nèi)生肌酐清除率；Scr：血肌酐；UA：尿酸；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：高敏C反應蛋白；1 mmHg=0.133 kPa

項目 對照組（n=40） A組（n=40） B組（n=40） F值 P值BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）LEP（μg/L）SLR（μg/L）FPG（mmol/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）BUN（mmol/L）Ccr（ml/min）Scr（μmol/L）UA（μmol/L）Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）24.20±1.11 115.10±13.52 71.93±12.09 3.30±0.79 115.06±9.04 5.00±0.26 4.66±0.32 1.21±0.12 1.26±0.11 2.34±0.21 4.78±0.40 88.16±7.92 80.96±13.95 272.06±17.80 12.57±1.92 15.71±2.15 24.47±1.07 156.98±12.66*82.03±17.62*5.07±0.77*108.10±8.15*5.06±0.27 4.72±0.29 1.22±0.10 1.28±0.11 2.41±0.16 4.81±0.37 87.40±5.73 83.78±14.15 274.65±19.01 13.62±2.40*16.01±2.90 24.63±1.40 175.55±12.08*△101.23±16.63*△6.46±0.60*△92.22±9.95*△5.04±0.29 4.90±0.37*△1.25±0.11 1.28±0.09 2.61±0.18*△5.14±0.38*△65.99±5.93*△120.89±11.27*△278.57±16.93 15.74±1.54*△17.44±2.18*△1.325 235.293 36.246 191.598 66.522 0.421 5.555 1.133 0.748 22.297 10.299 145.223 114.151 1.338 26.550 5.777 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.05

表2 各觀察指標與Ccr水平的相關(guān)性分析

表3 Ccr相關(guān)因素的多元線性逐步回歸分析

3 討論

LEP是一種主要由肥胖基因編碼、白色脂肪細胞合成和分泌、167個氨基酸組成的蛋白質(zhì)類激素。LEP在分泌入血過程中通過與下丘腦部位不同亞型的LEP受體結(jié)合，激活JAK/STAT、PI3K、MAPK等信號轉(zhuǎn)導通路，從而發(fā)揮其生物學效應，參與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展［3，5］。

在高血壓發(fā)病的復雜機制中，體液因素發(fā)揮著重要作用。王先梅等［6］研究表明，高血壓狀態(tài)下，LEP及LEP受體異常表達，LEP水平異常升高導致高瘦素血癥，下調(diào)SLR的表達或產(chǎn)生，可抑制LEP的生物學活性，出現(xiàn)LEP抵抗現(xiàn)象。Mark［7］研究表明，LEP抵抗存在選擇性，即LEP在抑制食欲及減輕體重等方面的作用減弱，但未對其提高交感神經(jīng)興奮性的作用產(chǎn)生抵抗，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）激活、外周血管收縮及促進腎小管對水、鈉的重吸收增加，導致水鈉潴留，使血壓升高。同時，Hilzen deger等［8］研究發(fā)現(xiàn)，LEP缺乏型小鼠補充LEP后體內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）及血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）含量增加，ACE及腎素活性升高，促進高血壓的發(fā)生，即高瘦素血癥可通過腎交感神經(jīng)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）上調(diào)RAAS產(chǎn)物表達，使血壓升高。本研究結(jié)果顯示，血清LEP水平與血壓級別呈顯著正相關(guān)，血清SLR水平與血壓級別呈顯著負相關(guān)，這與相關(guān)研究［6］結(jié)果一致，說明LEP抵抗與EH的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

目前關(guān)于LEP參與高血壓發(fā)病的機制仍未闡述清楚，其可能通過高瘦素血癥與腎臟的相互作用，引起血壓升高［9］。LEP與腎臟關(guān)系密切，主要在腎內(nèi)降解，經(jīng)腎小球濾過，在腎小管中重吸收。當腎功能不全時，腎小球濾過功能及腎小管重吸收功能受損均可影響LEP從體內(nèi)清除，導致其在體內(nèi)蓄積，加劇腎功能損傷［10-11］。Nasrallah等［12］研究證明，長期高瘦素血癥可導

致腎小球硬化，參與慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)生、發(fā)展。傅靜奕等［13］研究發(fā)現(xiàn)，LEP可能直接刺激腎小球局部組織RAAS的主要組分AngⅡ表達及NO合成，參與腎小球血流動力學紊亂，直接對腎臟造成損害。同時，LEP還可間接對腎臟造成損害，機體在高瘦素血癥狀態(tài)下，LEP可與下丘腦孤束核受體結(jié)合，增強腎交感神經(jīng)興奮性，使血壓升高，而血壓升高可間接引起腎臟損傷［14-21］。本研究結(jié)果顯示，A組血清LEP水平高于對照組，血清SLR水平低于對照組，B組血清LEP水平高于A組及對照組，血清SLR低于A組及對照組；LEP與Ccr呈顯著負相關(guān)，SLR與Ccr呈顯著正相關(guān)；多元線性回歸分析顯示，LEP、SLR均進入回歸方程。提示LEP抵抗與Ccr密切相關(guān)，參與高血壓早期腎功能損傷的進程。

綜上所述，本研究提示LEP抵抗與高血壓早期腎功能損傷存在一定聯(lián)系，但高瘦素血癥對腎臟損傷機制尚不明確。今后可注重研究LEP、SLR在高血壓早期腎功能損傷中的具體作用機制，為評估EH患者腎功能損傷程度及防治提供重要線索。

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Correlation of serum leptin，soluble leptin receptor with early renal damage in patients with essential hypertension

HU Didan1XU Tongtong1ZHANG Xiangyu1LI Zhe2
1.VIP Ward，Affiliated Hospital of Guilin Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541001，China；2.Department of Infectious，the Third People's Hospital of Yueyang City，Hu'nan Province，Yueyang 414000，China

Objective To explore the relationship between serum leptin，soluble leptin receptor（SLR）and early renal damage in patients with essential hypertension （EH）.Methods 80 patients with EH in Department of Cardiovasology and VIP Ward of Affiliated Hospital of Guilin Medical University from June 2015 to February 2016 were divided into EH with normal renal function group（group A）and EH with early renal damage group（group B）based on endogenous creatinine clearance rate （Ccr）.Beyond that selected 40 healthy subjects as control group.Serum leptin，SLR levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA），meanwhile related biochemical indicators were measured.Results Serum leptin level was significantly higher in group A than in control group，higher in group B than in group A and the control group （P＜0.05）.Serum SLR level was significantly lower in group A than that of control group，lower in group B than that of group A and control group （P＜0.05）.Ccr level was negatively correlated with serum leptin level（r=-0.648，P＜0.01）and positively correlated with serum SLR level（r=0.615，P＜0.01）.Line to Ccr level as the dependent variable，multiple stepwise regression analysis showed that leptin and SLR entered regression equation（P＜0.05）.Conclusion Serum leptin and SLR levels are closely associated with blood pressure and Ccr，indicating that leptin resistance and the development and progression of EH with early renal damage are in close correlation.

Leptin；Soluble leptin receptor；Leptin resistence；Hypertension；Early renal damage

R544.1

A

1673-7210（2016）06（a）-0042-04

2016-03-02本文編輯：程 銘）

廣西科學研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目（桂科能15 98025-29）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)課題（S2013 16-03）。

徐彤彤（1968-），女，碩士，教授，碩士生導師。