肺炎克雷伯菌致肝膿腫侵襲綜合征3例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李春娜，胡越凱，邵凌云，黃玉仙，張文宏，翁心華，金嘉琳

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040； 2. 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院感染科，廣州 519000

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·病例分析·

肺炎克雷伯菌致肝膿腫侵襲綜合征3例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李春娜1,2，胡越凱1，邵凌云1，黃玉仙1，張文宏1，翁心華1，金嘉琳1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科，上海 200040； 2. 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院感染科，廣州 519000

為提高對(duì)肺炎克雷伯菌感染所致肝膿腫侵襲綜合征的臨床表現(xiàn)及其危害的認(rèn)識(shí)，回顧性分析3例確診為肺炎克雷伯菌感染所致肝膿腫患者的臨床經(jīng)過、治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3例患者均有肝外播散性病灶，符合肝膿腫侵襲綜合征的臨床特征。這3例患者為社區(qū)獲得性感染，均有肝膿腫，其中2例合并眼內(nèi)炎并造成失明，1例合并腰椎感染、腹主動(dòng)脈感染及感染性心內(nèi)膜炎。2例有糖尿病病史，1例免疫正常。結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌感染引起肝膿腫及肝外播散性病灶，臨床上稱為肝膿腫侵襲綜合征，大多由高毒力肺炎克雷伯菌引起，好發(fā)于糖尿病及免疫缺陷人群，也可發(fā)生于免疫正常人群，治療困難，臨床危害嚴(yán)重，需引起重視。

肺炎克雷伯菌；肝膿腫；侵襲綜合征；眼內(nèi)炎

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院獲得性感染和社區(qū)獲得性感染的常見病原菌，可導(dǎo)致肺炎、尿路感染、腹腔感染等，在免疫缺陷患者中較易導(dǎo)致血流感染及轉(zhuǎn)移性膿腫。近年來(lái)，北美、歐洲等地區(qū)發(fā)現(xiàn)了高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulentKlebsiellapneumoniae，HvKP)，其所致感染性疾病主要發(fā)生于亞裔居民，表現(xiàn)為肝膿腫及伴隨的肝外部位感染。與傳統(tǒng)的肺炎克雷伯菌(classicKlebsiellapneumoniae，cKP)相比，HvKP不僅在免疫缺陷人群，還可在免疫正常人群中引起社區(qū)獲得性感染，并因發(fā)生可危及生命的嚴(yán)重感染而引起廣泛關(guān)注[1-5]。

我國(guó)肺炎克雷伯菌感染引起的侵襲綜合征并不罕見，近年來(lái)呈增多趨勢(shì)，且相當(dāng)多的病例由HvKP引起，但臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。因此，本文對(duì)近期復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院收治的3例肺炎克雷伯菌所致肝膿腫侵襲綜合征患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析此類病例的臨床特點(diǎn)和處理方法，希望引起關(guān)注。

1　病例資料

病例1，男，55歲，有糖尿病史10年。因“發(fā)熱近1個(gè)月，伴左眼失明21 d”于2015年3月18日入院。患者入院前近1個(gè)月開始發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)，體溫最高達(dá)41.0 ℃，起病第5天在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，次日突發(fā)左眼失明伴腫痛，住院期間7次血培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌陽(yáng)性。藥敏試驗(yàn)顯示：敏感藥物：美羅培南、丁胺卡那、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、四環(huán)素、頭孢吡肟、慶大霉素、氨曲南、環(huán)丙沙星、亞胺培南、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明、阿莫西林/棒酸、頭孢西丁、妥布霉素、替卡西林/棒酸、哌拉西林/他唑巴坦；耐藥藥物：氨芐西林、哌拉西林；超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase, ESBL)檢測(cè)陰性。查血常規(guī)：白細(xì)胞最高為16.68×109/L，中性粒細(xì)胞百分比最高89.2%，血小板最低14×109/L，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)最高607 mg/L，降鈣素原(procalcitonin，PCT)最高74.61 ng/mL。肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)未見異常，CT見雙肺感染伴右側(cè)少量胸腔積液。眼科B超：左眼玻璃體重度混濁(積血？炎癥？)。腹部B超：右肝混合回聲團(tuán)(肝膿腫可能)，大小40 mm×16 mm。予美羅培南聯(lián)合左氧氟沙星抗感染治療，入院5 d后患者寒戰(zhàn)消失，但體溫峰值仍持續(xù)在38 ℃左右，并出現(xiàn)咳嗽，咳褐色痰，咳嗽時(shí)伴有右側(cè)胸痛及上腹痛，左眼仍有腫痛，視力無(wú)恢復(fù)。于病程第20天轉(zhuǎn)至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院。體重下降約10 kg。入院查體：體溫37.3 ℃，左眼睜眼稍困難，結(jié)膜充血，分泌物多，左側(cè)瞳孔固定，對(duì)光反射消失，右下肺呼吸音減低，肝肋下2 cm可觸及，輕觸痛。入院后血培養(yǎng)3次均陰性。上腹部CT增強(qiáng)：肝右葉低密度呈環(huán)形強(qiáng)化，結(jié)合臨床，考慮肝膿腫。胸部CT：雙肺炎癥，右下肺部分實(shí)變，空洞形成，雙肺胸腔積液(右側(cè)中量，左側(cè)少量)。心超：少量心包積液。予靜脈滴注亞胺培南/西司他丁0.5 g每8 h 1次聯(lián)合丁胺卡那0.6 g每日1次抗感染，患者體溫峰值繼續(xù)下降至37.5 ℃。病程第24天抗感染方案調(diào)整為哌拉西林/三唑巴坦4.5 g每6 h 1次、磷霉素4.0 g每6 h 1次、環(huán)丙沙星0.4 g每12 h 1次治療，患者咳嗽、咳痰減輕，左眼仍有腫痛，無(wú)光感。于病程第34天在局部麻醉下行左眼眼內(nèi)容物剜除術(shù)，剜除物培養(yǎng)5份標(biāo)本陰性。術(shù)后繼續(xù)原方案抗感染治療，4 d后體溫峰值復(fù)升至38.5 ℃。重新調(diào)整抗生素為亞胺培南/西司他丁1.0 g每8 h 1次聯(lián)合丁胺卡那0.6 g每日1次治療， 2 d后患者體溫正常，眼痛消失，病情逐步好轉(zhuǎn)。病程第47天復(fù)查B超，肝右葉膿腫大小19 mm×13 mm。于病程第50天出院。出院后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)亞胺培南/西司他丁1.0 g每8 h 1次聯(lián)合丁胺卡那0.6 g每日1次治療。病程第70天改為口服方案：阿莫西林克拉維酸+左氧氟沙星片。病程第77天復(fù)查B超，肝膿腫已吸收。

病例2，男，64歲，平素體健。因“乏力2個(gè)月，雙眼失明12 d，伴體溫升高1周余”于2013年12月5日入院。患者2個(gè)月前感覺乏力，近1個(gè)月持續(xù)20余天“感冒”，有咽痛，偶有咳嗽、咳痰，無(wú)寒戰(zhàn)，未測(cè)體溫。入院前12 d出現(xiàn)雙眼失明，有惡心、嘔吐，在外院眼科就診。考慮：雙眼葡萄膜炎，雙眼急性視網(wǎng)膜壞死綜合征？2013年11月23日突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高達(dá)40.2 ℃，無(wú)休克，予退熱。上腹部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：肝右葉異常信號(hào)，考慮肝膿腫可能性大。CRP、PCT、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)明顯升高，白細(xì)胞19.61×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.9%，予肝膿腫穿刺引流及培養(yǎng)。 1次血培養(yǎng)及2次膿液培養(yǎng)結(jié)果示肺炎克雷伯菌。敏感藥物：頭孢吡肟、美羅培南、妥布霉素、阿米卡星、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦；中度敏感藥物：環(huán)丙沙星、頭孢曲松；耐藥藥物：無(wú)。先后給予亞胺培南/西司他丁、甲硝唑、替考拉寧、阿米卡星治療，體溫波動(dòng)于37.0～37.5 ℃，2013年12月5日轉(zhuǎn)至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院。發(fā)病前1個(gè)月有頭部外傷史(血腫)，半個(gè)月后消退。無(wú)糖尿病。入院查體：體溫37.0 ℃，雙眼無(wú)光感，眼瞼無(wú)水腫，雙眼球無(wú)明顯充血，雙眼球各方向運(yùn)動(dòng)均受限，鞏膜色白，晶體濁，左眼角膜潰瘍，有膿性分泌物滲出，無(wú)其他明顯陽(yáng)性體征。入院檢查：ESR 85 mm/h，PCT 0.19 ng/mL，CRP 69.4 mg/L。2013年12月6日上腹部CT：肝右葉低密度影(最大直徑約88 mm)，腹腔積液，右下肺膨脹不全，兩側(cè)胸腔積液，心包積液。2013年12月10日眼B超：雙眼內(nèi)結(jié)構(gòu)不清。腹部B超：肝右葉炎性病灶伴中央少量液化(大小約63 mm×57 mm)。入院后根據(jù)外院藥敏試驗(yàn)結(jié)果予美羅培南1.0 g每6 h 1次、阿米卡星0.4 g每日1次，補(bǔ)充白蛋白、免疫球蛋白、滴眼液對(duì)癥治療。為增加眼部組織藥物濃度，2013年12月13日調(diào)整抗生素：停阿米卡星，加用左氧氟沙星0.5 g每日1次。體溫正常，復(fù)查血常規(guī)、炎癥指標(biāo)正常。2014年1月7 日復(fù)查B超：肝右葉膿腫吸收后表現(xiàn)(40 mm×34 mm)。雙眼蜂窩織炎好轉(zhuǎn)，但雙眼視力無(wú)好轉(zhuǎn)，眼科會(huì)診認(rèn)為全身感染控制好，沒有必要手術(shù)。持續(xù)靜脈抗感染治療至2014年1月14日，病情好轉(zhuǎn)，改口服方案：法羅培南片0.2 g每日3次，左氧氟沙星片0.5 g每日1次，帶藥出院。

病例3，男，82歲，有糖尿病。因“反復(fù)畏寒、發(fā)熱7個(gè)月余”于2012年8月23日入院?；颊?012年5月28日出現(xiàn)發(fā)熱伴畏寒、寒戰(zhàn)，體溫39.6 ℃，無(wú)其他伴隨癥狀。查血常規(guī)：白細(xì)胞14.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比94.1%，CRP 160 mg/L，血糖27.8 mmol/L。血培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌。2012年6月11日腹部CT：肝膿腫，置管引流出少許膿液及血性液體，予頭孢哌酮/舒巴坦治療。1周后無(wú)引流液，復(fù)查CT示膿腔縮小，予拔管?；颊呷晕泛l(fā)熱， 2012年7月初換美羅培南，體溫下降至正常。2012年7月27日改法羅培南口服，3 d后體溫復(fù)升至38.7 ℃，再次換美羅培南治療14 d后，體溫下降至37.4 ℃，于2012年8月14日出院。后體溫復(fù)升至39.3 ℃，至復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院急診，予亞胺培南/西司他丁1.0 g每8 h 1次、萬(wàn)古霉素1.0 g每12 h 1次，抗感染治療3 d，效果欠佳。上腹部CT：腹主動(dòng)脈下段動(dòng)脈瘤可能性大，L3椎體骨折，骨科考慮感染可能。腰椎MRI：L3感染。血培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌。予制動(dòng)，收住感染科。入院予莫西沙星0.4 g每日1次、哌拉西林/他唑巴坦4.5 g每8 h 1次治療，體溫降至36.8～37.8 ℃出院。2012年9月18日再次發(fā)熱，重新入院。多次血培養(yǎng)陰性。骨掃描：L3～5放射性濃聚，感染可能。腰椎CT：L2～4椎體骨質(zhì)破壞伴周圍滲出。心超：二尖瓣環(huán)鈣化，前葉脫垂伴中重度反流，贅生物不能除外。繼續(xù)莫西沙星0.4 g每日1次、哌拉西林/他唑巴坦4.5 g每8 h 1次治療，體溫降至正常。后因出現(xiàn)皮疹，考慮過敏，停哌拉西林/他唑巴坦，改亞胺培南/西司他丁聯(lián)合丁胺卡那治療。2013年1月17日復(fù)查：腰椎MRI示L3椎體破壞，椎間盤破壞，瘢痕形成，腹主動(dòng)脈瘤。骨科會(huì)診認(rèn)為不宜手術(shù)，予支架固定。繼續(xù)美羅培南治療，停丁胺卡那。2013年1月22日改口服方案：法羅培南0.2 g每日2次。2013年1月26日出院。

這3例患者的臨床特點(diǎn)歸納見表1。

表1病例臨床特點(diǎn)分析

Tab.1Clinical characteristics of 3 cases with invasive syndrome caused byKlebsiellapneumoniae

臨床資料例1例2例3年齡(歲)/性別55/男64/男82/男熱峰(℃)41.040.239.6寒戰(zhàn)+++肝膿腫+++肺部感染++-眼內(nèi)炎++-心內(nèi)膜炎--+椎骨感染--+白細(xì)胞增多+++血小板減少+--血培養(yǎng)+++膿液培養(yǎng)失敗+失敗轉(zhuǎn)歸治愈治愈治愈

2　討論

肺炎克雷伯菌是引起肝膿腫的最常見病原體。但傳統(tǒng)的肺炎克雷伯菌性肝膿腫很少有肝外累及，引起眼內(nèi)炎的報(bào)道更是十分罕見。本文報(bào)道3例均有肝膿腫及肝外侵襲表現(xiàn)，其中2例并發(fā)眼內(nèi)炎致患眼失明，1例并發(fā)腰椎感染、腹主動(dòng)脈感染和心內(nèi)膜炎。臨床表現(xiàn)符合肝膿腫侵襲綜合征。大多數(shù)由HvKP引起，少數(shù)由cKP引起。遺憾的是，以上3例患者均為外院轉(zhuǎn)入，所有陽(yáng)性培養(yǎng)標(biāo)本均在外院獲得，入復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院后再次培養(yǎng)已無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，故無(wú)法進(jìn)一步分析其表型、血清型、基因型及菌株毒力實(shí)驗(yàn)等。

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)80年代中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)首次報(bào)道了肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫侵襲綜合征，隨后南亞地區(qū)(包括新加坡、中國(guó)香港地區(qū)、韓國(guó)和越南)陸續(xù)報(bào)道該病，除存在肺炎克雷伯菌血流感染外，還引起多臟器播散，最常見的為肝膿腫，其次為眼內(nèi)炎、腦膜炎、筋膜炎等。肝膿腫侵襲綜合征在我國(guó)報(bào)道少。引起肝膿腫侵襲綜合征的肺炎克雷伯菌后來(lái)被稱為HvKP。

與cKP相比，HvKP有很多特征：一是菌落的黏液絲，二是毒力。用小鼠模型進(jìn)行腹腔感染和呼吸道感染，均證明HvKP的致死劑量比cKP低，且更易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性感染的癥狀[1]

肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫最常見癥狀是發(fā)熱、寒戰(zhàn)和腹痛。而在肝外侵襲表現(xiàn)中，肺、中樞和眼是最常見的侵襲部位[4,6-7]，其中并發(fā)腦膜炎者病死率高，并發(fā)肺膿腫及肺栓塞者也預(yù)后不佳[8]。因此，病程中若發(fā)現(xiàn)患者呼吸道癥狀加重，應(yīng)及時(shí)復(fù)查肺部影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)是否病程進(jìn)展。但部分糖尿病患者在出現(xiàn)眼內(nèi)炎侵襲綜合征時(shí)期不一定有肝膿腫發(fā)生[9]，臨床可根據(jù)需要?jiǎng)討B(tài)復(fù)查肝臟B超。檢驗(yàn)指標(biāo)有白細(xì)胞升高、血小板減少、血清CRP和反應(yīng)性血糖升高及肝功能異常[4]。

關(guān)于入侵途徑的分析，糞-口途徑攝入、腸道定植菌異位和外界環(huán)境暴露均可能是肺炎克雷伯菌感染途徑，而侵襲途徑最多的是腸道定植菌異位[10-11]。這種菌株穿透腸道黏膜屏障引起肝膿腫的現(xiàn)象已通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)[12]。

目前，根據(jù)K抗原的不同可將肺炎克雷伯菌分為78種莢膜血清型。不同莢膜血清型之間毒力有差異，K1、K2、K5、K16、K20、K54、K57和KNl被認(rèn)為是高毒力的莢膜血清型[13-14]，其中K1是公認(rèn)的毒力最強(qiáng)且最常見的莢膜血清型。有文獻(xiàn)報(bào)道[15]，在小樣本臨床研究中，肺炎克雷伯菌的莢膜血清型與肝外侵襲臨床表現(xiàn)和預(yù)后并無(wú)相關(guān)性。故僅憑臨床表現(xiàn)還難以區(qū)分致病菌是HvKP還是cKP。

本文報(bào)道的3例病例中，2例發(fā)生眼內(nèi)炎并致失明。有報(bào)道稱這種轉(zhuǎn)移感染導(dǎo)致的眼內(nèi)炎病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳，即使采取積極的抗感染治療最終也大多失明[16]。這可能與眼部組織血管少，血供不豐富，導(dǎo)致炎癥吸收困難有關(guān)。鑒于危害巨大，其發(fā)病率雖然只占肺炎克雷伯菌肝膿腫的4%～11%[17]，仍應(yīng)引起臨床高度重視。

在亞洲，頭孢類抗菌藥物是治療肺炎克雷伯菌肝膿腫的最主要選擇[18-21,2,5]；而在美國(guó)，成功的抗感染治療更傾向于抗菌藥物的聯(lián)合使用[22]。

傳統(tǒng)肺炎克雷伯菌易產(chǎn)生耐藥性，耐藥肺炎克雷伯菌感染已成為抗感染治療的嚴(yán)重問題，產(chǎn) ESBL菌株的檢出率為20.7%～65.2%，產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(Klebsiellapneumoniaecarbapenemase，KPC)的菌株也在逐年增加[23-24]。但大多數(shù)HvKP菌株對(duì)常用抗菌藥物(氨芐西林除外)仍敏感，可能與HvKP感染多為社區(qū)獲得性有關(guān)。本文3例患者培養(yǎng)結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物敏感。鑒于cKP多重耐藥菌株不斷增加及耐藥基因水平播散，多重耐藥HvKP在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)曾有個(gè)案報(bào)道[21]，已有產(chǎn)ESBL的HvKP報(bào)道[25], 提示臨床應(yīng)提高對(duì)耐藥HvKP的警惕，盡早研究對(duì)策。

綜上所述，肺炎克雷伯菌引起的肝膿腫侵襲綜合征越來(lái)越多見于臨床，可引起肝外播散性病灶(眼、中樞、肺等)，特別是眼內(nèi)炎，進(jìn)展迅速，預(yù)后差，且可發(fā)生于免疫正常人群，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，可能為HvKP感染所致。故需引起臨床重視，并加強(qiáng)早期診斷，規(guī)范治療，警惕耐藥HvKP的產(chǎn)生和播散。

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Clinical analysis of three cases of liver abscess invasion syndrome caused byKlebsiellapneumoniaeinfection

LI Chunna1,2, HU Yuekai1, SHAO Lingyun1, HUANG Yuxian1, ZHANG Wenhong1, WENG Xinhua1, JIN Jialin1

1. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China; 2. Department of Infectious Diseases, The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 519000, China

To improve the understanding of the clinical manifestations and dangers of liver abscess invasive syndrome caused byKlebsiellapneumoniae(K.pneumoniae) infection, the clinical courses, including treatment and outcomes of three cases were retrospectively analyzed. All infections were community-acquired. Their clinical manifestations and blood culture test results were in line with the clinical features of liver abscess invasive syndrome caused byK.pneumoniaeinfection. All had liver abscesses; two cases had complications with endophthalmitis leading to blindness; one patient was complicated with lumbar and abdominal aortic infection and infectious endocarditis. Two patients had diabetes history, and one patient was normal immunocompetent. The liver abscess invasive syndrome caused byK.pneumoniaeinfection should get more clinical attentions because it is hard to treat and may cause serious clinical dangers, not only liver abscess but also extrahepatic disseminated lesions. It is detected not only in diabetic and immunodeficient populations but also in the normal immunocompetent population.

Klebsiellapneumoniae; Liver abscess; Invasion syndrome; Endophthalmitis

上海申康醫(yī)院發(fā)展中心新興前沿技術(shù)項(xiàng)目(SHDC12014104)

金嘉琳

Corresponding author. JIN Jialin, E-mail: jinjialin@fudan.edu.cn

2016-04-07)