常見的患者偏好隨機對照試驗方法介紹與評價*

陳新林，劉鳳斌，莫傳偉，侯政昆，丘振文，徐 謙，李先濤

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

·綜述·

常見的患者偏好隨機對照試驗方法介紹與評價*

陳新林1，劉鳳斌2，莫傳偉1，侯政昆2，丘振文2，徐 謙1，李先濤1

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405）

為了解決傳統(tǒng)的隨機對照試驗在臨床實際操作過程中面臨的患者的偏好、倫理和依從性等，研究者們提出了患者偏好隨機對照試驗。介紹幾種常用的患者偏好設(shè)計方案：患者偏好二階段設(shè)計（Wennberg設(shè)計、Rücker設(shè)計）、全面隊列設(shè)計（Brewin設(shè)計和Olschewski設(shè)計）、預(yù)隨機設(shè)計和Korn設(shè)計等，并評價各個設(shè)計方案的優(yōu)缺點，以便研究人員和臨床醫(yī)生根據(jù)研究目的、疾病特點等特征選擇合適的方案。

患者偏好隨機對照試驗；方法；評價

隨機對照試驗（RCTs）采用隨機化的機制分配受試者，使得除了干預(yù)措施之外的其他已知和未知的混雜因素（如疾病的嚴重程度、治療動機等）在各組之間得到均衡，減少混雜因素引起的各種潛在偏倚，實現(xiàn)組間基線的可比性，分離出具體的干預(yù)效應(yīng)。目前，RCTs被公認為是評價醫(yī)療干預(yù)措施的金標準［1］，已廣泛用于各系統(tǒng)疾病干預(yù)措施的開發(fā)評價研究，是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和實踐的基石。然而，在實施RCTs的過程中，經(jīng)常出現(xiàn)患者治療偏好的問題，即有些患者對某種干預(yù)方式情有獨鐘，堅決要采用他們偏好的干預(yù)方式，不愿意接受隨機分配。為了解決患者治療偏好的問題，研究者們提出了很多方法，其中最主要的就是患者偏好隨機對照試驗。2008年英國醫(yī)學(xué)研究理事會（MRC）在更新《復(fù)雜干預(yù)設(shè)計及評價框架》中，將患者偏好隨機對照試驗推薦為研究“復(fù)雜干預(yù)”的方法［2-3］。本文重點介紹幾種常用的患者偏好設(shè)計方案，并評價各個設(shè)計方案的優(yōu)缺點，并探討其在中醫(yī)領(lǐng)域的可行性。

1 傳統(tǒng)隨機對照試驗面臨的挑戰(zhàn)

在臨床試驗研究過程中，實現(xiàn)隨機化的理想是期望受試者按方案進行。在實施過程中，受多種因素的影響，經(jīng)常出現(xiàn)有偏好的受試者，部分患者可能對某種干預(yù)方式情有獨鐘，堅決采用偏好的干預(yù)方式，而不愿意接受隨機分配的治療方案，患者對治療的偏好必將對RCTs結(jié)果造成了較大影響，尤其是非盲的RCTs［4-5］。例如：1）有強烈偏好的患者常常拒絕進入傳統(tǒng)RCTs，或拒絕接受隨機分配的方案。這些患者的缺失將影響結(jié)果的普遍性，導(dǎo)致最終結(jié)果出現(xiàn)偏倚，從而削弱試驗的外部有效性［6］。2）即使招募到偏好的患者，并將他們隨機分配，也面臨諸多問題：一方面難于開展盲法；另一方面容易出現(xiàn)偏倚的結(jié)果。那些接受偏好治療的患者能夠更好的遵守治療方案，并報告更好的治療結(jié)果。而對那些有偏好治療的患者可能會意志消沉，在隨訪過程中不準確報告結(jié)果，甚至退出試驗，影響試驗的內(nèi)部有效性。特別是非盲試驗，偏好患者清楚他們正在接受的治療方法，更加容易受到自身偏好的影響。3）患者對治療的偏好直接影響患者的依從性和參與試驗的動力，給患者無形的心理壓力，使患者產(chǎn)生了心理效應(yīng)或其他進展效應(yīng)［5］。一項肌肉骨骼疾病的偏好隨機對照試驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，患者的治療偏好影響治療效果，偏好組患者的治療效果優(yōu)于隨機組患者［7］。

為了納入治療偏好的患者，研究者對傳統(tǒng)RCTs進行了改進，衍生出多種患者偏好隨機對照試驗的設(shè)計方案，主要包括患者偏好二階段設(shè)計（Wennberg設(shè)計、Rücker設(shè)計）、全面隊列設(shè)計（Brewin設(shè)計和Olschewski設(shè)計）、預(yù)隨機設(shè)計和Korn設(shè)計等。這些設(shè)計方案納入有治療偏好的患者，使用隨機分配和患者選擇偏好相結(jié)合的方式，對患者開展治療。

2 患者偏好二階段設(shè)計

2.1 Wennberg患者偏好二階段設(shè)計 簡稱為Wennberg設(shè)計。該設(shè)計方案將受試者隨機分為兩組：偏好組和隨機組。偏好組的患者按照患者的偏好開展對應(yīng)的治療；隨機組的患者按照隨機分配方案分成兩組（A干預(yù)，簡稱A；B干預(yù)，簡稱B，下同）［8-9］，見圖1。Wennberg設(shè)計可以比較偏好組和隨機組的治療結(jié)果是否一致，從而計算偏好效應(yīng)。但是，該設(shè)計隨機組的患者也可能包含有治療偏好的患者，也會出現(xiàn)傳統(tǒng)RCTs出現(xiàn)的問題：有強烈偏好的患者可能會拒絕參與試驗、退出試驗、或報告不準確的結(jié)果。另外，該方案只有部分患者接受隨機分配，其外部有效性減低［7］。為了探討不同課程對糖尿病偏好患者的影響，Noel等［10］開展了研究，研究結(jié)果表明，偏好組患者和隨機組患者的血糖下降水平是一致的。偏好組患者中，參加課程的患者在6個月隨訪后有較低的血清膽固醇；隨機組患者中，參加課程患者的體質(zhì)量減輕、身體功能得到改善。

圖1 Wennberg二階段隨機設(shè)計的示意圖

2.2 Rücker患者偏好二階段設(shè)計 簡稱為Rücker設(shè)計。該設(shè)計方案將受試者隨機分為兩組：偏好組和隨機組。隨機組的患者隨機分成兩組。偏好組的患者按照對象的偏好分成偏好人群和無偏好人群，偏好人群按照患者的偏好開展治療；無偏好人群采取隨機分組方法開展治療［11］。見圖2。

Rücker設(shè)計可以招募到有治療偏好的患者，增加了研究的內(nèi)部有效性。雖然偏好效應(yīng)的估計較為復(fù)雜，但是可以從兩個隨機組（隨機組、偏好組中無偏好人群）中的效應(yīng)中分離出干預(yù)效應(yīng)和偏好效應(yīng)［12］。該設(shè)計對無偏好患者開展隨機化，可以了解偏好組和隨機組患者的治療結(jié)果是否一致。Rücker設(shè)計中，隨機組和偏好組的比較容易受到混淆因素的影響，如受到患者人口學(xué)特征的影響。如果隨機組患者存在強烈的偏好，可能不愿意接受隨機分配的治療方法，導(dǎo)致其退出試驗，從而影響偏好效果的估計，導(dǎo)致該設(shè)計的外部有效性減低。另外，該設(shè)計比較復(fù)雜，難于實施［11］。

圖2 Rücker兩階段隨機設(shè)計的示意圖

3 全面隊列設(shè)計

Brewin等［13］提出全面隊列設(shè)計，用于處理RCTs研究中部分患者的偏好問題：該設(shè)計按照患者的意愿將患者分為偏好某種治療方法的人群（偏好組）和接受隨機分配的人群（隨機組），偏好組患者給予他們偏好的治療方法，隨機組患者采取隨機分配的方法，所有患者（不論其是否隨機）都用相同方法進行隨訪。Olschewski提出類似的部分患者偏好RCTs［14］，該設(shè)計根據(jù)患者是否同意隨機分組分為：不同意隨機分組的患者和同意隨機分組的患者，其他和Brewin設(shè)計一致，見圖3。全面隊列設(shè)計與Wennberg設(shè)計的區(qū)別在于：按照患者的意愿將患者分為偏好組和隨機組，而不是按照隨機原則。

全面隊列設(shè)計可以招募到不愿意參加隨機試驗的患者，即招募到有治療偏好的患者，幾乎所有符合條件的患者都可進入該設(shè)計。全面隊列設(shè)計還可以了解偏好患者所占的比例、患者的偏好特征。該設(shè)計隨機組的樣本量一般等于傳統(tǒng)RCTs的樣本量；偏好組的樣本量也需要足夠大，以致可以比較有偏好和無偏好患者，隨機分配和非隨機分配患者的治療效果，并對偏好效應(yīng)進行估計。如果隨機組和偏好組患者的特征相似，全面隊列設(shè)計可提供外部有效性的證據(jù)，因此，研究人員建議使用該設(shè)計代替?zhèn)鹘y(tǒng)的RCTs［15］。

全面隊列設(shè)計也存在一定的不足［16］，主要包括：1）任何偏好組的比較都是不可靠的，因為存在未知和不可控制的混雜因素（如隨機組和偏好組患者基線資料的不一致）影響研究的內(nèi)部有效性。2）由于醫(yī)學(xué)的專業(yè)性，不可能完全讓患者決定治療方法。另外，患者的偏好可能會隨時間變化而變化；患者在不同時間的偏好可能不一樣，影響其治療方案的穩(wěn)定。3）如果大量患者存在治療偏好，會增加研究的成本。如果極少數(shù)患者存在治療偏好，則該設(shè)計是不可行的。沒有偏好人群的比例，難以計算每種治療需要的樣本量，也增加了獲得資助的難度。

圖3 全面隊列設(shè)計示意圖

為了了解抑郁癥患者對抗抑郁藥物的偏好對治療效果是否存在影響，Bedi等［16］開展了全面隊列設(shè)計。按照患者的偏好分為偏好組和隨機組，隨機組患者隨機分配使用抗抑郁藥或咨詢，偏好組患者按照患者的偏好給予抗抑郁藥或咨詢。隨機組和偏好組患者的基線特征無差異，研究結(jié)果顯示患者的偏好對治療效果沒有影響。為了了解通風(fēng)管對分泌性中耳炎患兒的療效，Rovers等［17］開展了全面隊列設(shè)計［15］，該研究納入隨機組患者187例和非隨機患者133例，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨機組患者和偏好組患者的聽力水平?jīng)]有差別。

4 患者偏好預(yù)隨機設(shè)計

Zelen［18］提出預(yù)隨機設(shè)計，預(yù)先將患者隨機分配到試驗組（A）和對照組（B）。分配到A組的患者，獲得他們的知情同意。如果他們愿意接受A干預(yù)，則采取A干預(yù)；否則，采取B干預(yù)。對分配到B組的患者都采用B干預(yù)。分析時采用意向性分析方法（ITT），把原本分配到A組，但接受B干預(yù)的患者放在A組進行分析。見圖4。

圖4 預(yù)隨機設(shè)計示意圖

預(yù)隨機設(shè)計存在以下缺點［18］：1）只有部分患者接受知情同意，B組患者沒有接受知情同意，不符合倫理學(xué)原理。2）如果B組患者對A有強烈偏好，會導(dǎo)致其退出試驗。另外，如果沒有B組患者的知情同意，難于觀察他們的其他變量。3）預(yù)隨機設(shè)計的統(tǒng)計分析也存在一定問題。如果部分A組患者拒絕參加A干預(yù)，必將影響A干預(yù)的治療效果。這時需要比較A組患者中參加A干預(yù)和不參加A干預(yù)患者的特征。

考慮到預(yù)隨機設(shè)計的不足，Zelen對其進行改進，增加B組患者的知情同意：即如果B組患者愿意接受B干預(yù)，則采取B干預(yù)；否則，采取A干預(yù)，稱為預(yù)隨機雙知情設(shè)計。預(yù)隨機雙知情設(shè)計跟預(yù)隨機設(shè)計一樣，如果部分患者拒絕參加隨機分配的干預(yù)，必將影響治療效果的估計。另外，該設(shè)計與傳統(tǒng)RCTs比較，沒有特別的優(yōu)勢［19］。

5 醫(yī)生偏好設(shè)計

以上的設(shè)計都是基于患者的偏好，而Korn設(shè)計（醫(yī)生偏好設(shè)計）是基于醫(yī)生的偏好。醫(yī)生采取客觀的篩選程序，來判斷患者合適的治療方法：A干預(yù)、B干預(yù)和無偏好組。醫(yī)生開展討論對上一階段無偏好的患者進行進一步評估，按照討論結(jié)果開展合適的治療方法：A干預(yù)、B干預(yù)和無偏好組。最終沒有偏好的患者采取隨機分配方法開展治療［20］。見圖5。

Korn設(shè)計主要依賴醫(yī)生的意見開展治療，這點符合醫(yī)學(xué)的要求，畢竟醫(yī)學(xué)是非常專業(yè)的，很多時候患者并不清楚哪種治療更適合自身病情。但是Korn設(shè)計完全依賴醫(yī)生的意見，而不考慮患者的偏好，并不符合實際情況。另外，Korn設(shè)計的實施非常困難，比如難于確定最佳的客觀篩選標準［20］。

圖5 Korn設(shè)計示意圖

6 小結(jié)

隨著循證醫(yī)學(xué)的廣泛普及，臨床醫(yī)師在臨床實踐中越來越重視患者的治療偏好或治療意愿。開展治療決策時考慮患者的偏好，為研究人員和臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn)。為了納入有治療偏好的患者，研究人員或臨床醫(yī)生根據(jù)偏好的特點，對傳統(tǒng)RCTs進行改進，衍生出各種偏好的設(shè)計方案。

目前已出現(xiàn)患者偏好二階段設(shè)計（Wennberg設(shè)計、Rücker設(shè)計）、全面隊列設(shè)計（Brewin設(shè)計和Olschewski設(shè)計）、預(yù)隨機設(shè)計和Korn設(shè)計等。研究人員和臨床醫(yī)生可以根據(jù)研究目的、疾病特點等特征，選擇合適的患者偏好RCTs。全面隊列設(shè)計的應(yīng)用最為廣泛，該設(shè)計可以根據(jù)偏好組和隨機組患者的治療效果，估計偏好效應(yīng)；而且其操作方便，幾乎可以招募到所有的患者，已被建議代替?zhèn)鹘y(tǒng)的RCTs。Wennberg設(shè)計、Rücker設(shè)計都是二階段隨機設(shè)計，這兩種設(shè)計可以招募到有治療偏好的患者，可以估計患者的偏好效應(yīng)。但是這兩種設(shè)計在第一階段都是對患者采取隨機分組，無法避免傳統(tǒng)RCTs出現(xiàn)的問題；無法處理部分患者的偏好問題。預(yù)隨機設(shè)計沒有考慮所有患者的知情同意，不符合倫理學(xué)原理。Korn設(shè)計主要依賴醫(yī)生的偏好，因此其特別適合于專業(yè)性較強的疾病或干預(yù)方法，比如手術(shù)治療。但是Korn設(shè)計沒有考慮患者的偏好，不符合實際情況；而且操作比較復(fù)雜，一定程度上影響它的使用。

中醫(yī)藥更加偏向個體化治療，臨床醫(yī)師通過對患者的辨證論治，為患者采取最佳的治療方案。因此，在循證醫(yī)學(xué)理論體系的指導(dǎo)下，借用患者偏好或醫(yī)生偏好RCTs的設(shè)計方案，建立符合中醫(yī)自身規(guī)律和特點的研究方案，無疑為建立適合中醫(yī)特色的研究體系拓展了新的思路。

［1］ Kaptchuk TJ.The double-blind，randomized，placebo-controlled trial：gold standard or golden calf［J］.J Clin Epidemiol，2001，54（6）：541-549.

［2］Craig P，Dieppe P，Macintyre S，et al.Developing and evaluating complex interventions：the new Medical Research Council guidance［J］.BMJ，2008，337：a1655.

［3］陳新林，李先濤，胡鏡清，等.復(fù)雜干預(yù)的設(shè)計和評價方法［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，15（4）：81-83.

［4］Halpern SD.Evaluating preference effects in partially unblinded，randomized clinical trials［J］.J Clin Epidemiol，2003，56（2）：109-115.

［5］ Mcpherson K，Britton AR，Wennberg JE.Are randomized controlled trials controlled Patient preferences and unblind trials［J］.J R Soc Med，1997，90（12）：652-656.

［6］Preference Collaborative Review Group.Patients'prefer-ences within randomised trials：systematic review and patient level meta-analysis［J］.BMJ，2008，337：a1864.

［7］King M，Nazareth I，Lampe F，et al.Impact of participant and physician intervention preferences on randomized trials：a systematic review［J］.JAMA，2005，293（9）：1089-1099.

［8］Wennberg JE，Barry MJ，F(xiàn)owler FJ，et al.Outcomes research，PORTs，and health care reform［J］.Ann N Y Acad Sci，1993，703：52-62.

［9］King M，Nazareth I，Lampe F，et al.Conceptual framework and systematic review of the effects of participants'and professionals'preferences in randomised controlled trials［J］.Health Technol Assess，2005，9（35）：1-186.

［10］Noel PH，Larme AC，Meyer J，et al.Patient choice in diabetes education curriculum.Nutritional versus standard content for type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，1998，21（6）：896-901.

［11］Rucker G.A two-stage trial design for testing treatment，self-selection and treatment preference effects［J］.Stat Med，1989，8（4）：477-485.

［12］Mcpherson K，Britton A.The impact of patient treatment preferences on the interpretation of randomised controlled trials［J］.Eur J Cancer，1999，35（11）：1598-1602.

［13］Brewin CR，Bradley C.Patient preferences and randomised clinical trials［J］.BMJ，1989，299（6694）：313-315.

［14］Olschewski M，Scheurlen H.Comprehensive Cohort Study：an alternative to randomized consent design in a breast preservation trial［J］.Methods Inf Med，1985，24（3）：131-134.

［15］Howard L，Thornicroft G.Patient preference randomised controlled trials in mental health research［J］.Br J Psychiatry，2006，188：303-304.

［16］Bedi N，Chilvers C，Churchill R，et al.Assessing effectivenessof treatment of depression in primary care.Partially randomised preference trial［J］.Br J Psychiatry，2000，177：312-318.

［17］Rovers MM，Straatman H，Ingels K，et al.Generalizability of trial results based on randomized versus nonrandomized allocation of OME infants to ventilation tubes or watchful waiting［J］.J Clin Epidemiol，2001，54（8）：789-794.

［18］Zelen M.A new design for randomized clinical trials［J］.N Engl J Med，1979，300（22）：1242-1245.

［19］Millat B，Borie F，F(xiàn)ingerhut A.Patient's preference and randomization：new paradigm of evidence-based clinical research［J］.World J Surg，2005，29（5）：596-600.

［20］Korn EL，Baumrind S.Randomised clinical trials with clinician-preferred treatment［J］.Lancet，1991，337（8734）：149-152.

The introduction and evaluation of patient preference randomized controlled trials

CHEN Xin-lin1，LIU Feng-bin2，MO Chuan-wei1，HOU Zheng-kun2，QIU Zhen-wen2，XU Qian1，LI Xian-tao1
（1.School of Basic Medical Science，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510006，China；2.The First Affiliated Hospital，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

R242

A

1673－9043（2016）01－0064-05

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.01.17

國家自然科學(xué)基金資助項目（81403296）；廣州中醫(yī)藥大學(xué)“薪火計劃”（XH20140105）；廣州中醫(yī)藥大學(xué)“青年英才”資助項目（QNYC20140101）；公益性行業(yè)科研專項項目（201207005）。

陳新林（1981-），男，博士，副教授，主要從事統(tǒng)計學(xué)方法、生存質(zhì)量的研究。

李先濤，E-mail：lixiantao@gzucm.edu.cn。

（2015-10-11）