男性腦梗死患者阿司匹林抵抗與性激素水平的相關(guān)性

葉圓圓，楊芬，王素君，趙炫柱，孟學蓮，劉敬，王姮，郭海茹，呂強，張英謙

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·論著·

男性腦梗死患者阿司匹林抵抗與性激素水平的相關(guān)性

葉圓圓，楊芬，王素君，趙炫柱，孟學蓮，劉敬，王姮，郭海茹，呂強，張英謙

目的：探討男性腦梗死患者阿司匹林抵抗（AR）與性激素水平及相關(guān)因素之間的關(guān)系。方法：采用前瞻性研究，連續(xù)納入住院的男性腦梗死患者71例，口服阿司匹林腸溶片100 mg/d，使用血栓彈力圖法測定花生四烯酸（AA）途徑的血小板聚集抑制率，同時測定血清性激素水平。根據(jù)AA抑制率結(jié)果將入選者分為AR組和阿司匹林敏感（AS）組，比較2組性激素水平及其他臨床資料的差異，采用二元Logistic回歸分析影響AR的危險因素。結(jié)果：71例患者的AA抑制率平均為（55.2±32）%。單因素相關(guān)分析顯示，口服阿司匹林后男性腦梗死患者AA抑制率與血清孕酮（P）水平呈正相關(guān)（r=0.273，P=0.021），與甘油三酯（TG）水平呈負相關(guān)（r=－0.262，P=0.027）。與AS組（38例）相比，AR組（33例）總膽固醇（TC）、TG及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平明顯偏高，P水平明顯偏低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。二元Logistic回歸分析顯示，糖尿病為AR的危險因素（OR=4.465，P=0.026，95%CI1.199～16.624），較高水平的P為AR的保護性因素（OR=0.146，P=0.005，95CI%0.039～0.552）。結(jié)論：男性腦梗死患者AA誘導的血小板聚集抑制率存在差異，可能與TG及P水平有關(guān)。男性腦梗死患者存在較高的AR，可能與TG、TC、LDL-C、糖尿病和P水平有關(guān)。

腦梗死；阿司匹林抵抗；性激素；抗血小板聚集

20世紀六十年代以后，已有百年歷史的阿司匹林（aspirin，ASA）被發(fā)現(xiàn)可通過非選擇性的、不可逆的乙?；h(huán)氧化酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）第530位的絲氨酸殘基，抑制COX-1的活性，從而防止這一途徑的血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）生成，抑制血小板的活化和聚集[1,2]，進而預防動脈血栓形成。2002年抗栓協(xié)作組（Antiplatelet Trialist's Collaboration，ATC）對287項隨機臨床試驗進行薈萃分析，結(jié)果表明：服用ASA的患者所有嚴重血管事件的聯(lián)合終點降低約25%，其中血管性死亡發(fā)生率降低1/6，非致死性心肌梗死減少1/3，非致死性卒中降低1/4[3]。大量的隨機對照試驗證明，在眾多預防缺血性腦卒中的藥物中，ASA仍然是防治缺血性腦血管病的“金標準”藥物[4]。但是，相當一部分的患者盡管長期規(guī)律口服ASA，仍會再發(fā)缺血性事件。這一現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）[5]。試驗證明，AR與再發(fā)心腦血管事件有關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)[7-9]，AR與患者服藥依從性差或ASA劑量不足、高脂血癥、糖尿病、吸煙、COX基因多態(tài)性、非血小板途徑的TXA2的合成、血小板更新加快及藥物的相互作用等因素有關(guān)。性別被發(fā)現(xiàn)是AR的獨立預測因子。本研究探討男性腦梗死患者發(fā)生AR與性激素水平的關(guān)系，為臨床實現(xiàn)ASA個體化治療提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料

采前瞻性方法，連續(xù)選取2013年12月至2014 年12月我科收住院的男性腦梗死患者。納入標準：罹患≥1次缺血性腦卒中；診斷符合1995年第4屆全國腦血管病學術(shù)會議的標準[10]，影像學表現(xiàn)亦相符；既往無ASA服用史或有服藥但已停藥超過1月；實驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者對本實驗充分了解并簽署知情同意書。排除標準：腦出血＜6月者；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者（血紅蛋白＜80 g/L，血小板計數(shù)＞450×109/L或血小板計數(shù)＜100×109/L）；消化不良、胃十二指腸潰瘍或有消化道、泌尿生殖系統(tǒng)或其他系統(tǒng)活動性出血者；哮喘或痛風患者；近1月內(nèi)有外科手術(shù)史（包括活檢）；近1個月內(nèi)有性激素類藥物（包括黃體酮、雌激素類）服用史；嚴重肝損害、腎功能及心臟功能衰竭者；嚴重冠心病、急性心肌梗死及慢性心房顫動患者；口服銀杏葉制劑或非甾體類抗炎藥物者；ASA藥物過敏者；其他可能存在ASA禁忌者。

1.2方法

1.2.1臨床資料采集所有患者入院后均由同1名醫(yī)師詢問并記錄現(xiàn)病史、既往史、個人史等基本資料。入院第2天晨起空腹抽取靜脈血，化驗血常規(guī)、血脂水平、肝腎功能、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血清蛋白（glucosylated serum protein，GSP）、纖維蛋白原C（fibrinogen C，F(xiàn)IBC）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）及血沉等指標，72 h內(nèi)完成心電圖、胸片、頭顱CT和（或）MRI等檢查。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準，吸煙定義為：連續(xù)或累計6月每天吸卷煙1支以上。判定飲酒的標準為：平均≥50 g/d，未戒酒。

1.2.2藥物治療 所有患者于入院第2天開始晨起頓服ASA腸溶片100 mg/d（購于德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司）。其他治療按照中國急性缺血性腦血管病指南處理[11]。

1.2.3血小板聚集抑制率檢測 患者連續(xù)服用ASA 7～10 d后，晨起空腹采集肘靜脈血3 mL立即送檢。通過血栓彈力圖測定血小板聚集抑制率，儀器為美國Haemoscope公司的血栓彈力圖儀（thrombelastograph），型號為TEG@5000。所有試劑盒均選用原廠質(zhì)控試劑盒，并于抽血后2 h內(nèi)完成檢測。TEG軟件分析檢測結(jié)果，并自動計算出花生四烯酸（arachiodonic acid，AA）途徑的血小板聚集抑制率（AA抑制率）。AA抑制率（%）＝（AA誘導的最大血凝塊強度－纖維蛋白的最大血凝塊強度）/（凝血酶誘導的最大血凝塊強度－纖維蛋白的最大血凝塊強度）×100%。參照Englyst的評價標準[12]，AA誘導的AA抑制率＜50%為AR，AA抑制率≥50%為阿斯匹林敏感（aspirin sensitive，AS）。

1.2.4性激素水平測定 采集測定AA抑制率標本的同時，抽取肘靜脈血送檢，采用放射免疫分析法測定血清性激素水平，包括睪酮（testosterone，T）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、泌乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），操作方法均嚴格按試劑盒（由美國貝克曼公司提供）說明書進行。

1.3統(tǒng)計學處理

2　結(jié)果

2.1AA抑制率檢測結(jié)果

陶瓷藝術(shù)與家裝的結(jié)合發(fā)展與中國傳統(tǒng)文化息息相關(guān)，如何在陶板上與傳統(tǒng)文化中提取精華，汲取養(yǎng)料，如何在傳統(tǒng)和創(chuàng)新中尋找到平衡點，不放棄任何新的發(fā)展途徑正是我們這一代乃至幾代陶瓷藝術(shù)工作者共同追求的目標，通過我們共同的努力，對陶瓷美的討論與探索，給陶瓷藝術(shù)裝飾語言賦予新的審美理念新的表達方式。相信陶瓷藝術(shù)可以通過不同的材料不同的表達方式創(chuàng)造出更加輝煌的道路方向。

共納入71例患者，年齡為45～83歲，平均（61.82±10.09）歲，AA抑制率平均為（49.4±30.2）%。單因素相關(guān)分析顯示，口服ASA后男性腦梗死患者AA抑制率與血清P水平呈正相關(guān)（r=0.273，P=0.021），與甘油三酯（triglyceride，TG）水平呈負相關(guān)（r=－0.262，P=0.027），與FBG、血紅蛋白、血小板計數(shù)、總膽固醇（total cholesterol，TC）、CRP、Hcy等無相關(guān)性，見表1。

2.22組一般臨床資料比較

根據(jù)AA抑制率檢查結(jié)果，AR患者33例（AR組，46.5%），AS患者38例（AS組，53.5%）。2組在年齡、體質(zhì)量、原發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、他汀類藥物、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿素氮、尿素、血清白蛋白、總蛋白、FIBC、HDL-C、Hcy、CRP、血沉、FBG、GSP、T、E2、PRL、LH、FSH水平方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與AS組比較，AR組TC、TG、LDL-C水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），血清P水平明顯偏低，有顯著性差異（P＜0.01），見表2。

2.3影響AR的二元Logistic回歸分析

較高水平的P是AR的保護性因素，糖尿病是發(fā)生AR的危險因素。與無糖尿病患者比較，糖尿病患者發(fā)生AR的風險增加4.465倍（P＜0.05），見表3。

表1　影響71例男性腦梗死患者AA抑制率因素的相關(guān)性分析

表2　2組一般臨床資料比較

表3　影響AR的二元Logistic回歸分析

3　討論

關(guān)于AR的定義，國際上目前尚無統(tǒng)一的標準。多數(shù)學者更認同將它分為兩種情況：①臨床AR，指患者服藥后仍再發(fā)血栓栓塞性事件[13]；②生化（實驗室）AR，指實驗室檢測發(fā)現(xiàn)口服ASA后，不能充分抑制COX-1誘導的血小板TXA2的合成，基于不同的檢測方法，實驗室AR有不同的評判標準[14]。TEG的優(yōu)點在于：使用全血評估凝血全過程，儀器會自動監(jiān)測從起始纖維蛋白的形成到血塊溶解的全過程，最后經(jīng)計算機統(tǒng)計數(shù)據(jù)、分析結(jié)果，從而避免人為因素的影響。故本研究采用TEG測定AA途徑的血小板聚集抑制率，結(jié)果AR發(fā)生率為46.5%，稍高于既往結(jié)果[15,16]。分析原因，可能與入選對象、種族、ASA劑量及檢測方法等因素不同有關(guān)。部分患者由于個體差異，使得其對常規(guī)劑量ASA無反應性，而增加劑量可實現(xiàn)對血小板的抑制作用。

國外研究顯示，再發(fā)卒中的患者AR與高脂血癥相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，AA抑制率與TG水平呈負相關(guān)（r=－0.262，P=0.027），說明血脂紊亂會影響ASA的抗血小板聚集療效。與AS組相比，AR組患的TG、TC及LDL-C水平明顯偏高，與既往研究一致。但回歸分析顯示高脂血癥不是AR的危險因素，可能與納入對象、檢測方法以及血脂同其他危險因素如糖尿病等相互作用有關(guān)。已知高脂血癥是血栓性事件的高危因素。高血脂可使血管內(nèi)膜受損，導致血小板黏附于暴露的血管內(nèi)皮下組織和膠原上，激活血小板的聚集和釋放反應，促進動脈粥樣硬化的形成。

本研究顯示，糖尿病是AR的危險因素（OR= 4.465，P=0.026，95%CI 1.199～16.624），與既往研究一致[21]。由于內(nèi)皮功能障礙、纖溶功能受損、凝血因子水平增加和高血小板活性，2型糖尿病患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)。相較于無糖尿病患者，糖尿病患者盡管接受ASA治療，但仍存在較高的再發(fā)缺血性事件風險。高血糖引起AR的機制目前仍不明確，可能糖尿病患者血小板活性增加[22]。長期高血糖可使血小板膜糖蛋白非酶糖基化，使血小板對促聚物呈高反應性，血小板糖化增強會削弱環(huán)氧化酶的乙酰化過程，從而引起患者ASA抑制的血小板聚集相對減弱，影響ASA的療效。另外，長期高血糖狀態(tài)可使血小板膜表面蛋白糖基化及膜脂質(zhì)代謝紊亂，改變血小板的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，促進血小板激活，增加血小板的聚集性。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究未選取健康無腦梗死者或女性腦梗死患者作為對照組，并且為單中心研究。其次，本研究納入的患者例數(shù)相對較少，在結(jié)果的解釋上需慎重。最后，本研究是基于住院治療的腦梗死患者，選擇偏倚可能增強或減弱AR與結(jié)果之間的相關(guān)性。在TEG檢測過程中，人為操作因素可能會影響檢測結(jié)果。科學合理地制定ASA個體化治療方案，仍需多中心的隨機對照實驗提供證據(jù)支持。

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（本文編輯：王晶）

Association of Aspirin Resistance with Sex Hormone Levels in Male Patients with Cerebral In-farction

YE Yuan-yuan,YANG Fen,WANG Su-jun,ZHAO Xuan-zhu,MENG Xue-lian,LIU Jing,WANG Heng,GUO Hai-ru,Lv Qiang,ZHANG Ying-qian.Department of Neurology,Air Force General Hospital of PLA, Being 100142,China

Objective:To investigate the relationship among aspirin-resistance(AR)with sex hormone levels and related factors in male patients with cerebral infarction.Methods:Seventy-one male patients with cerebral infarction were enrolled in the prospective study.All the patients had received 100 mg aspirin per day.The inhibition rate of platelet aggregation of the arachidonic acid(AA)pathway was measured by thrombelastograph(TEG).Meanwhile,the serum sex hormone levels of all the patients were measured.According to the AA inhibition rate,the patients were classified into AR group and aspirin sensitive(AS)group.The incidence rate of AR and the differences of sex hormone level and other clinical characteristics were analyzed.Binary logistic regression analysis was performed for the risk factors of AR.Results:The mean AA inhibitory rate of all the patients was(55.2± 32)%.Correlation analysis results showed that the AA inhibition rate after aspirin intake was positively correlated with progesterone(r=0.273,P=0.021)and negatively correlated with triglyceride(TG)(r=－0.262,P=0.027)in the patients.Compared with AS group(38 cases),AR group(33 cases)had significantly higher levels of total cholesterol(TC),TG,and LDL-C(P<0.05),and significantly lower level of progesterone(P<0.01).Binary logistic regression analysis showed that diabetes was a risk factor for AR(OR=4.465,P=0.026,95%CI1.199～16.624),while high level of progesterone was a protective factor of AR(OR=0.146,P=0.005,95%CI0.039～0.552).Conclusion:The AA inhibition rate was different among male patients with cerebral infarction,which may be significantly associated with TC and endogenous progesterone.The prevalence of AR in male patients with cerebral infraction was considerably high,which may be associated with the high levels of TG,TC,LDL-C,and diabetes,as well as the declining level of endogenous progesterone.

cerebral infarction;aspirin resistance;sex hormone;antiplatelet aggregation

R741;R741.02;R743

A

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.007

空軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

北京100142

2015-05-17

張英謙

zzyq0203@163. com