胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療及預(yù)后回顧性分析

李曉景淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院消化內(nèi)科，山東淄博　255120

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療及預(yù)后回顧性分析

李曉景
淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院消化內(nèi)科，山東淄博255120

目的 探討胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendoerine neoplasms，GNENs）的分型診斷方法、治療方案及愈后。方法 回顧性分析2005年3月～2015年3月其間確診的26例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者臨床病理資料，治療過程及預(yù)后追蹤。結(jié)果 26例患者初診多表現(xiàn)為腹部疼痛不適、頭暈、惡心、便血、腹瀉，均行胃鏡檢查及活檢。臨床Ⅰ型12例，病灶呈息肉型或隆起型，位于胃體7例，胃底5例，病理分級(jí)均為G1級(jí)，病灶平均直徑1.5 cm。臨床Ⅱ型5例，病灶呈息肉型或隆起型，胃底2例，胃體2例，胃竇1例，平均直徑2 cm；G1級(jí)4例；G2級(jí)1例，伴胃潰瘍3例。臨床Ⅲ型7例，3例息肉型，4例潰瘍型，平均直徑4 cm，胃底3例、胃體3例、胃竇1例；G2級(jí)5例，G3級(jí)2例；伴有轉(zhuǎn)移6例。Ⅳ型2例，單發(fā)，2例位于胃竇，平均直徑5．5 cm，均伴有轉(zhuǎn)移。11例患者行內(nèi)鏡切除術(shù)，15例患者行外科根治性切除術(shù)。隨訪26例，第1、3、5年總體生存率分別為100.00%、84.61%、65.38%。結(jié)論GNENs臨床表現(xiàn)無明顯特異性，腫瘤好發(fā)胃底、胃體部，治療主要根據(jù)腫瘤的分級(jí)及分期情況，選擇內(nèi)鏡或手術(shù)切除。

胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；診斷方法；治療方案；預(yù)后

[Abstract]Objective To investigate the diagnosis,treatment and prognosis of gastric neuroendocrine tumors(neuroendoerine neoplasms gastric,GNENs).Methods The clinical and pathological data of 26 patients with gastric neuroendocrine tumors diagnosed from March 2005 to March 2015 were retrospectively analyzed.Results 26 cases of patients with newly diagnosed multiple manifestations were abdominal pain and discomfort,dizziness,nausea,diarrhea,hematochezia,underwent gastroscopy and biopsy.ClinicalⅠ type 12 cases,the lesions were polyp type or uplift,located in 7 cases of gastric body,5 cases of gastric fundus,pathological grading were grade G1,the average diameter of lesions 1.5 cm.ClinicalⅡtype 5 cases,the lesions were polyp type or bulge type,2 cases of gastric fundus,2 cases of gastric body,1 case of gastric antrum,average diameter of 2 cm;G1 grade 4 cases;G2 grade 1 case,with 3 cases of gastric ulcer.Clinical typeⅢin 7 cases,3 cases of polyp type,4 cases of ulcer type,the average diameter of 4 cm,3 cases of gastric fundus,3 cases of gastric body,1 case of gastric sinus,G2 grade 5 cases,G3 grade 2 cases accompanied by metastasis 6 cases.Ⅳtype 2 cases,single,2 cases in the gastric antrum,the average diameter of 5.5 cm,were accompanied by metastasis.Endoscopic resection was performed in 11 patients,and 15 patients underwent radical resection.Followed up of 26 cases,the total survival rate in the 1 st,3rd,5th years was 100.00%,84.61%,65.38%. Conclusion There is no obvious specificity in clinical manifestations of GNENs,the tumor is good at the bottom of the stomach and stomach,the treatment is mainly based on the classification and staging of the tumor.

[Key words]Gastric neuroendocrine tumor;Diagnosis method;Treatment plan;Prognosis

胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine tumor，GNENs）最早在1907由Oberndorfer提出，最初以胃類癌命名[1]，2000年后起逐漸被神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所取代，是一種來源于腸嗜鉻細(xì)胞、類腸嗜鉻細(xì)胞、G細(xì)胞等神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的腫瘤，在胃腫瘤中的比率不到1%[2]，約占所有胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的8%[3]。近年來因?yàn)槲杆嵋种苿┑膹V泛應(yīng)用及繼發(fā)性高泌素血癥，發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，臨床癥狀不典型，診斷主要依靠胃鏡及活檢；本研究根據(jù)臨床分期及病理分級(jí)，采取不同的治療方案，現(xiàn)回顧性分析26例GNENs患者的臨床資料，探討診斷流程、方法、治療方案及預(yù)后情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

搜集整理2005年3月～2015年3月我院收治確診的GNENs患者26例，就診年齡33～89歲，平均61歲，男14例，女12例?；颊卟∈? d～2年，平均60 d，26例患者均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)。

1.2方法

26例GNENs患者均行胃鏡及活檢，病理標(biāo)本依據(jù)2010年WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行病理診斷。免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)NENs標(biāo)記物，包括嗜鉻粒蛋白A（cgA）、突觸素（Syn）等。通過核分裂象數(shù)或Ki-67陽性指數(shù)對(duì)GNENs分級(jí)，詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)見表1。

治療方法：對(duì)局限于黏膜或黏膜下層，無脈管癌栓，瘤體直徑<2 cm，病灶數(shù)目<6個(gè)的Ⅰ、Ⅱ型GNENs患者，行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）或內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissec，ESD），黏膜下注射含美蘭的1∶10萬的腎上腺素氯化鈉注射液，病變抬舉良好，行黏膜切除或黏膜剝離。對(duì)侵犯肌層、有脈管癌栓或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病灶數(shù)目>6個(gè)、腫瘤直徑>2 cm、組織分級(jí)高（G3）的GNENs患者，根據(jù)腫瘤所在部位、侵犯程度、是否轉(zhuǎn)移、選擇不同術(shù)式手術(shù)切除，部分胃或全胃切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃最為常用?；颊咄ㄟ^電話、門診、短信方式隨訪1～7年。

表1　2010年WHO胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GNENs）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2　結(jié)果

26例GNENs患者初診癥狀表現(xiàn)為中上腹疼痛及不適21例、頭暈乏力3例、吞咽困難3例、惡心嘔吐4例、便血2例、腹瀉2例、無明顯臨床癥狀3例。臨床Ⅰ型12例，病灶呈息肉型或隆起型，位于胃體7例，胃底5例，病理分級(jí)均為G1級(jí)，病灶平均直徑1.5 cm。臨床Ⅱ型5例，病灶呈息肉型或隆起型，胃底2例，胃體2例，胃竇1例，平均直徑2 cm；G1級(jí)4例；G2級(jí)1例，伴胃潰瘍3例。臨床Ⅲ型7例，3例呈息肉型，4例潰瘍型，平均直徑4 cm，胃底3例、胃體3例、胃竇1例；伴有轉(zhuǎn)移6例，G2級(jí)5例，G3級(jí)2例。Ⅳ型2例，單發(fā)，2例位于胃竇，平均直徑5.5 cm，均伴有轉(zhuǎn)移。11例患者行內(nèi)鏡切除術(shù)，15例患者行外科根治性切除術(shù)。隨訪26例，第1、3、5年總體生存率分別為100.00%（26/26）、84.61%（22/26）、65.38%（17/26）。本組病例臨床Ⅰ～Ⅳ型GNENs的各自特征見表2。

3　討論

3.1診斷方法

患者多以腹部不適就診，功能性GNENs可分泌組胺，出現(xiàn)哮喘、心臟癥狀、皮膚潮紅瘙癢等類癌綜合征表現(xiàn)。胃鏡及活檢為主要診斷方法，應(yīng)對(duì)胃腫瘤的大小、數(shù)目、形態(tài)、部位進(jìn)行詳細(xì)描述，直徑＜2 cm的腫瘤應(yīng)用超聲內(nèi)鏡觀察腫瘤侵犯胃壁的深度及周圍淋巴結(jié)是否受侵;同時(shí)取腫瘤病灶、胃底、胃體、胃竇黏膜活檢。無腫瘤組織的胃黏膜活檢有助于確定胃是否伴有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生及萎縮性胃炎，有統(tǒng)計(jì)顯示，約2.4%的萎縮性胃炎患者存在胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤[4]。

GNENs常用的免疫組織化學(xué)指標(biāo)包括血清嗜鉻粒蛋白（CgA）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（CD56）等；其中CgA與Syn作為GNENs的通用標(biāo)志物，具有較高的靈敏性及特異性，不僅可以輔助診斷GNENs，而且對(duì)于療效評(píng)估及病情監(jiān)測(cè)亦有很大幫助[5]。血清胃泌素檢測(cè)與胃24 h pH監(jiān)測(cè)應(yīng)聯(lián)合進(jìn)行檢查，作為GNENs的常規(guī)檢查項(xiàng)目。血清胃泌素高，胃酸缺乏者屬于Ⅰ型，胃泌素高而胃酸分泌過多者屬于Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型患者血清胃泌素正常，胃酸分泌正常。如為Ⅰ型腫瘤，則應(yīng)進(jìn)一步檢查患者胃壁細(xì)胞抗體是否陽性、血清維生素B12水平是否低下，并常規(guī)行甲狀腺功能及甲狀腺抗體（TGAb 和TPOAb）檢測(cè)，除外自身免疫性甲狀腺炎[6]。

CT或MRI檢查主要確定腫瘤發(fā)生部位及周圍情況，是否有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)作為Ⅱ～Ⅳ型腫瘤患者的常規(guī)檢查。奧曲肽掃描可用于檢測(cè)GNENs的原發(fā)和轉(zhuǎn)移病灶，且多應(yīng)用于腫瘤直徑>2 cm、侵及肌層的Ⅱ型和Ⅲ型gNENs患者[7-12]。

表2　胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床分型各自特征性表現(xiàn)

3.2治療方案

GNENs需根據(jù)腫瘤的分級(jí)及臨床分型，結(jié)合腫瘤的數(shù)目、大小、侵及程度、是否轉(zhuǎn)移制定個(gè)體化治療方案，以內(nèi)鏡下切除、手術(shù)治療為主，輔以藥物、核醫(yī)學(xué)治療。Ⅰ、Ⅱ型GNETs的治療主要是以解除高胃泌素血癥為主，通過祛除病因治療疾病。Ⅲ、Ⅳ型GNETs則以局部手術(shù)結(jié)合全身綜合治療。

Ⅰ型GNENs患者首選內(nèi)鏡下切除（EMR/ESD），腫瘤未侵及肌層，直徑<2 cm，數(shù)目<6個(gè)，均符合內(nèi)鏡下治療條件。其中ESD對(duì)比EMR，完整切除腫瘤，安全性更好，有效率更高，可作為治療首選[7]。術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間24個(gè)月[8]，應(yīng)每6～12個(gè)月復(fù)查胃鏡，cgA及胃泌素。不適宜內(nèi)鏡切除或內(nèi)鏡切除后多次復(fù)發(fā)的患者，可以選擇胃竇切除術(shù)或生長(zhǎng)抑素類似物，特異性胃泌素受體拮抗劑YF476，抑制高胃泌素血癥，控制Ⅰ型GNENs復(fù)發(fā)。

Ⅱ型GNENs患者的治療主要通過外科手術(shù)切除胃泌素瘤，通過降低胃泌素水平，胃內(nèi)息肉樣病灶?？上耍粚?duì)于腫瘤侵及肌層者，數(shù)量較多，可行胃擴(kuò)大切除術(shù)或全胃切除術(shù)?；颊呶杆岣?，常并發(fā)胃潰瘍，需給予PPI（如奧美拉唑、蘭索拉唑）抑酸對(duì)癥治療，PPI用量多為常規(guī)劑量2倍以上，不主張長(zhǎng)期使用，以避免類腸嗜鉻細(xì)胞過度增殖，刺激腫瘤發(fā)展。

Ⅲ型GNENs以手術(shù)切除為主，腫瘤未侵及肌層可行胃局部切除術(shù)，若侵及肌層，則行全胃切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)；患者肝轉(zhuǎn)移多見，局限性肝轉(zhuǎn)移多主張一次性切除；若轉(zhuǎn)移灶<5 cm，不相鄰主要血管，可行射頻消融，冷凍治療。對(duì)于晚期肝轉(zhuǎn)移患者，首選生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽和蘭瑞肽等）治療，改善生活質(zhì)量。彌漫性多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病灶可做肝動(dòng)脈介入化療栓塞（TACE）進(jìn)行治療，TACE常用阿霉素或鏈霉素混入碘油。

Ⅳ型患者無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者手術(shù)治療為主，總體治療原則同胃腺癌，行部分胃或全胃切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃。Ⅳ型患者轉(zhuǎn)移發(fā)生早，對(duì)于已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無手術(shù)機(jī)會(huì)的患者首選化療，常采用順鉑（DDP）加依托泊苷（Etoposide）方案作為一線治療方案。平均生存期可達(dá)19個(gè)月[9-13]，對(duì)于生長(zhǎng)抑素表達(dá)陽性的患者，可給予放射性肽受體治療。

3.3預(yù)后

GNENs的預(yù)后與其分級(jí)及分期密切相關(guān)。參考文獻(xiàn)報(bào)道G1、G2、G3患者的5年生存率分別為96%、65%、35%[10，14]。有研究結(jié)果顯示：G1級(jí)、G2級(jí)、G3級(jí)患者5年生存率分別為100%、100%、42%，Ⅰ、Ⅱ期GNENs患者的5年生存率明顯高于Ⅲ、Ⅳ期患者，發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例預(yù)后差，5年生存率不到30%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者生存率<10%[11，15]。女性患者的預(yù)后顯著優(yōu)于男性患者，這可能與女性性激素對(duì)免疫系統(tǒng)的作用有一定關(guān)系[14]。

綜上所述，GNENs是一類診斷與治療均較復(fù)雜的疾病，臨床癥狀不典型；腫瘤以胃底、胃體部好發(fā)；治療以胃鏡切除，外科手術(shù)為主，應(yīng)根據(jù)分級(jí)及分期情況制定個(gè)體化治療方案。

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Retrospective analysis of diagnosis,treatment and prognosis of gastric neuroendocrine neoplasms

LI Xiaojing
Department of Internal Medicine,Central Hospital of Zibo Mining Refco Group Ltd,Zibo255120,China

R735.2

B

1673-9701（2016）12-0027-03

2016-01-28）