抗丙肝藥物維拉帕維的合成

王鵬鵬, 李　亮, 付明偉, 葛　敏*

(1. 南京工業(yè)大學 生物與制藥工程學院 材料化學工程國家重點實驗室，江蘇 南京　210009；2. 南京友杰醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京　210009)

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·制藥技術·

抗丙肝藥物維拉帕維的合成

王鵬鵬1, 李亮1, 付明偉2, 葛敏1*

(1. 南京工業(yè)大學 生物與制藥工程學院 材料化學工程國家重點實驗室，江蘇 南京210009；2. 南京友杰醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京210009)

以7-羥甲基-1-四氫萘酮和1-溴-4-氯-苯甲醛為起始原料，經14步反應合成了抗丙肝新藥維拉帕維——甲基(2S)-1- 【(2S,5S)-2-【9-{2-[(2S,4S)-1-(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙酰基-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異色烯[4′,3′ ∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基-5-甲基吡咯烷-1-基】 -3-甲基-1-氧丁烷-2-基】氨基甲酸酯，總產率10.14%，其結構經1H NMR和ESI-MS確證。

7-羥甲基-1-四氫萘酮; 1-溴-4-氯-苯甲醛; 抗丙肝藥物; 維拉帕維; 藥物合成

丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎、肝硬化和肝癌的重要病因。NS5B位于前體多聚蛋白的羧基末端，由1 773個堿基編碼的591個氨基酸構成，分子量約65 kD，是一種依賴RNA的核心聚合酶，在HCV復制過程中起關鍵作用[1-2]。以NS5B蛋白作為抗病毒藥物靶標，研發(fā)新型抗病毒藥物，是抗HCV藥物研究的熱點。

Chart 1

Scheme 1

縮合咪唑基咪唑類抑制劑對HCV NS5B具有良好的抑制作用。其中吉利德公司研發(fā)的抗HCV藥物維拉帕維，化學名為甲基{(2S)-1- [(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-2-苯乙?；?4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基] -1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基-5-甲基吡咯烷-1-基] -3-甲基-1-氧丁烷-2-基}氨基甲酸酯(1, Chart 1)，對3型HCV有顯著療效。吉利德公司合成1的方法為：以1-溴-2(溴甲基)-4-氯苯和7-羥基-1-四氫萘酮(3)為起始原料，先通過取代和分子內碳氫活化關環(huán)制得主環(huán)片段，經偶聯(lián)與溴化后，再依次接入取代脯氨酸支鏈，最后經關環(huán)、氧化等反應合成1，總產率8.18%。該方法總產率較低，原料獲取困難，成本較高[3-7]。

本文以7-羥甲基-1-四氫萘酮(2)和1-溴-4-氯苯甲醛(4)為起始原料，經14步反應合成了1(Scheme 1), 總產率10.14%，其結構經1H NMR和ESI-MS確證。該方法操作較簡單，尤其在合成3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并色烯-8(9H)-酮(8)的偶聯(lián)反應中[8-9]，用Pd(OAc)2替代了Pd(OPiv)2，降低了成本，為該類藥物的放大合成提供了借鑒。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker DRX300/500 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Agilent 1100型LC/MS液相色譜質譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 7-羥基-1-四氫萘酮(3)的合成[10-11]

在反應瓶中加入2 300 g(1.702 mol),甲苯2 L和三氯化鋁4.256 mol，攪拌下回流反應4 h。冷卻至室溫，加水(600 mL)淬滅反應，析出固體，抽濾，濾餅用水(1 L)打漿，抽濾，濾餅恒溫干燥得淡黃色固體3 271 g，產率98.2%；1H NMRδ: 9.56(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.15(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.96(d,J=2.8 Hz, 1H), 2.81(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.50～2.54(m, 2H), 1.98(t,J=6.0 Hz, 2H)。

(2) 2-溴-5-氯-苯甲醇(5)的合成[12]

在反應瓶中加入4 20.0 g(91.0 mmol)和無水甲醇304 mL，于0 ℃分批加入硼氫化鈉1.7 g(45.5 mmol)，加畢，于室溫反應1 h。加入冰水(60 mL)淬滅反應，減壓蒸除溶劑，殘余物抽濾，濾餅干燥得白色固體5 19.7 g，產率97.0%；1H NMRδ: 7.60(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(d,J=2.8 Hz, 1H), 5.61(t,J=5.2 Hz, 1H), 4.48(d,J=5.2 Hz, 2H)。

(3) 1-溴-2-(氯甲基)-4-氯苯(6)的合成[13-15]

在反應瓶中加入5 5.0 g(22.6 mmol),二氯甲烷15 mL和一滴DMF，攪拌下于0 ℃滴加二氯亞砜3.1 g(26.2 mmol)，滴畢，回流反應過夜。減壓蒸除溶劑，殘余物加水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(12 mL)萃取，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得無色液體6 5.1 g，產率94.0%；1H NMRδ: 7.75(s, 1H), 7.70(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.39(d,J=2.4 Hz, 1H), 4.79(s, 2H)。

(4) 7-(2-溴-5-氯芐氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(7)的合成

在反應瓶中加入DMF 12 mL, 3 2.0 g(12.33 mmol)和6 3.1 g(12.95 mmol)，攪拌使其溶解；加入碳酸鉀3.4 g(24.66 mmol)，于室溫反應過夜。加水(200 mL)稀釋，用乙酸乙酯(120 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得粗品，加入石油醚打漿，抽濾，濾餅干燥得黃色固體7 4.0 g，產率89.0%；1H NMRδ: 7.71(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.38～7.43(m, 2H), 7.32(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.26(dd,J=2.4 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 2.89(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=6.4 Hz, 2H), 1.99～2.05(m, 2H); ESI-MSm/z: 387.3{[M+Na]+}。

(5) 3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(8)的合成

氮氣保護下，在反應瓶中依次加入醋酸鈀61 mg(0.27 mmol),三(4-氟苯基)磷化氫86 mg(0.27 mmol),特戊酸168 mg(1.64 mmol),碳酸鉀2.3 g(16.40 mmol)，二甲基乙酰胺27 mL和7 2.0 g(5.47 mmol)，攪拌下于65 ℃反應2 h。經硅膠柱層析[洗脫劑A：V(石油醚) ∶V(二氯甲烷)=2 ∶1]純化得白色固體8 1.3 g，產率83.0%；1H NMRδ: 7.95(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.50(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(s, 1H), 5.14(s, 2H), 2.94(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.57～2.60(m, 2H), 2.04(t,J=6.0 Hz, 2H); ESI-MSm/z: 285.4{[M+H]+}。

(6) 3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(9)的合成

氮氣保護下，在反應瓶中依次加入醋酸鈀859.0 mg(3.83 mmol),乙烯三氟硼酸鉀15.4 g(114.84 mmol), 2-二環(huán)己基膦-2′,6′-二甲氧基聯(lián)苯(S-PhOS) 3.1 g(7.65 mmol), 8 21.8 g(76.56 mmol),丙醇218 mL和碳酸鉀31.7 g(229.68 mmol)，回流反應3.5 h。減壓蒸除丙醇，殘余物加水(60 mL)稀釋，用乙酸乙酯(40 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得黃色固體9 19.6 g，產率92.0%；1H NMRδ: 7.90(t,J=8.2 Hz, 2H), 7.55(dd,J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.34(s, 1H), 6.77(m, 1H), 5.93(d,J=17.6 Hz, 1H), 5.34(d,J=11.2 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 2.95(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.05(m, 2H); ESI-MSm/z: 277.4{[M+H]+}。

(7) 2-溴乙羥基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g]色烯-8(9H)-酮(10)的合成

在單口瓶中依次加入9 1.0 g(3.62 mmol), THF 7 mL和DMSO 7 mL，氮氣保護下，加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)666.0 mg(3.76 mmol)和水(3.5 mL)，攪拌下于室溫反應30 min。加水(6 mL)稀釋，用乙酸乙酯(4 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑B:V(甲醇) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶49]純化得黃色固體10 1.2 g，產率88.9%；1H NMRδ: 7.90(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35(s, 2H), 5.92(d,J=4.4 Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 4.85(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.95(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.06(m, 2H); ESI-MSm/z: 373.4{[M+H]+}。

(8) 2-溴乙酰基-10,11-二氫-5H-二苯并[c,g] 色烯-8(9H)-酮(11)的合成

在反應瓶中加入10 1.0 g(2.68 mmol )和二氯甲烷14 mL，攪拌使其溶解；加入活性MnO21.9 g(21.43 mmol)，于室溫反應過夜。抽濾，濾餅用二氯甲烷(4×6 mL)洗滌，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑，殘余物經硅膠柱層析(洗脫劑:A)純化得黃色固體11 905 mg，產率90.9%；1H NMRδ: 8.09(dd,J=8.0 Hz, 9.6 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.39(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.96(s, 2H), 2.98(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.61(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.06(m, 2H); ESI-MSm/z: 393.3{[M+Na]+}。

(9) (4S)-1-叔-丁基2-[2-氧-2-(8-氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]色烯-3-基)乙基]4-(甲氧基甲基)吡啶烷-1,2-二羧酸酯(13)的合成[6-7]

在反應瓶中依次加入11 10.0 g(26.9 mmol), (2S,4S)-1-(叔-丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-羧酸(12) 7.0 g(26.9 mmol), 2-甲基-四氫呋喃90 mL和Cs2CO34.4 g(13.5 mmol)，于室溫反應。加水(60 mL)稀釋，用二氯甲烷(2×35 mL)萃取，有機相依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑C:V(乙酸乙酯) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶1]純化得黃色固體13 10.35 g，產率70.0%；1H NMRδ: 8.11(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.03(m, 2H), 7.96(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 5.49～5.61(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.35(t,J=7.8 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.34(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.05(m, 1H), 2.97(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.61(m, 2H), 2.46～2.50(m, 2H), 2.06(t,J=6.0 Hz, 2H), 1.70～1.90(m, 1H), 1.40(d,J=12.8 Hz, 9H); ESI-MSm/z: 572.7{[M+Na]+}。

(10) (2S,4S)-2-[2-(9-溴-8-氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]色烯-3-基)-2-氧乙基]1-叔-丁基4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(14)的合成

在反應瓶中加入13 10.3 g(18.7 mmol),二氯甲烷125 mL,甲醇62 mL和三溴吡啶4.9 g(15.3 mmol)，攪拌下于室溫反應。加水(60 mL)稀釋，減壓蒸除溶劑，殘余物加水(60 mL)稀釋，用DCM(40 mL)萃取，有機相依次用1 mol·L-1鹽酸，飽和NaHCO3溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色固體14粗品，直接用于下一步反應；1H NMRδ: 8.13(d,J=8.4 Hz, 1H), 8.06(m, 2H), 7.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 5.40～5.70(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.06(t,J=3.6 Hz, 1H), 4.35(t,J=8.0 Hz, 1H), 3.58(dd,J=1.6 Hz,J=11.6 Hz, 1H), 3.34(s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.03～3.20(m, 3H), 2.60～2.70(m, 2H), 2.30～2.50(m, 2H), 1.70～1.90(m, 1H), 1.40(d,J=12.8 Hz, 9H); ESI-MSm/z: 628.6{[M+H]+}。

(11) (2R,4R)- 1-叔-丁基2-【2-【9-{(2S,5S)-1-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁?；鵠-5-甲基吡咯烷-2-羰基氧}-8-氧-8,9,10,11-四氫-5H-二苯并[c,g]色烯-3-基】-2-氧乙基】4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(16)的合成[6-7]

在反應瓶中加入14 9.19 g(32.09 mmol)和2-甲基-四氫呋喃70 mL，攪拌使其溶解；加入Cs2CO34.87 g(14.96 mmol), (2S,5S)-1-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁?；鵠-5-甲基吡咯烷-2-羧酸(15)11.75 g(18.70 mmol)，于50 ℃反應2 h。冷卻至室溫，加水(40 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取，有機相依次用水和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析[洗脫劑D:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇)=2 ∶1]純化得黃色固體16 14.04 g，產率90.0%；1H NMRδ: 8.12(d,J=7.2 Hz, 1H), 8.05(m, 2H), 7.97(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.38(d,J=7.2 Hz, 1H), 5.40～5.70(m, 3H), 5.25(s, 2H), 4.60～4.70(m, 1H), 4.30～4.50(m, 2H), 3.80～4.00(t,J=7.2 Hz, 1H), 3.50～3.70(m, 4H), 3.30～3.40(m, 2H), 3.25(s, 4H), 3.00～3.20(m, 2H), 2.47～2.50(m, 2H), 2.00～2.47(m, 5H), 1.99(m, 1H), 1.70～1.90(m, 2H), 1.36(d,J=13.2 Hz, 9H), 1.27(m, 3H), 0.91(m, 6H); ESI-MSm/z: 835.0{[M+H]+}。

(12) 叔-丁基(2S,4S)-2-【5-【2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈氨酰基]-5-甲基吡咯烷-2-基}-1,4,5,11-四氫異色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-9-基】-1H-咪唑-2基】-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(17)的合成

在反應瓶中加入16 10.0 g(12.0 mmol), NH4OAc 48.6 g(630 mmol)和混合溶劑[V(甲苯) ∶V(2-甲氧基乙醇)=10 ∶1]120 mL中，于100 ℃反應。冷卻至室溫，加水(60 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×40 mL)萃取，有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑：D)純化得黃色固體17 7.96 g，產率84.0%；1H NMRδ: 7.80～7.40(m, 4H), 7.28～7.18(m, 2H), 5.50～5.35(m, 1H), 5.30～5.20(m, 1H), 5.09～5.20(m, 2H), 4.40～4.15(m, 1H), 4.00～3.85(m, 2H), 3.85～3.72(m, 1H), 3.72～3.50(m, 2H), 3.50～3.32(m, 4H), 3.20～2.90(m, 3H), 2.70～2.50(m, 2H), 2.40～2.37(m, 1H), 2.20～1.90(m, 2H), 1.90～1.80(m, 1H), 1.80～1.60(m, 3H), 1.60～1.47(m, 4H), 1.47～1.32(m, 2H), 1.32～1.23(m, 3H), 1.23～1.21(m, 2H), 1.21～1.05(m, 3H), 1.05～0.91(m, 2H), 0.91～0.84(m, 3H); ESI-MSm/z: 795.0{[M+H]+}。

(13) 叔-丁基(2S,4S)-2-【5-【2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈氨?；鵠-5-甲基吡咯烷-2-基}-1,11-二氫異色烯[4′,3′∶6,7]萘并[1,2-d]咪唑-9-基】-1H-咪唑-2基】-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(18)的合成

在反應瓶中加入17 8.0 g(10.1 mmol)和二氯甲烷33.0 mL，攪拌使其溶解；加入活性MnO28.7 g(100.8 mmol)，反應過夜。加入甲醇(200 mL)稀釋，用硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，合并濾液和洗液，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:D)純化得黃色固體18 5.2 g，產率65.0%；1H NMRδ: 13.30～13.00(s, 1H), 8.40～7.00(m, 9H), 5.60～4.60(m, 6H), 4.50～4.10(m, 2H), 3.90～3.23(m, 10H), 2.70～1.60(m, 7H), 1.51(s, 5H), 1.40～0.90(m, 13H); ESI-MSm/z: 792.8{[M+H]+}。

(14) 1的合成

在反應瓶中加入18 5.0 g(6.31 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌使其溶解；加入4 mol·L-1鹽酸-甲醇12.62 mmol，于室溫反應0.5 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(19)1.4 g(6.95 mmol), (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亞乙基氨基氧基)二甲基氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)2.9 g(6.95 mmol), DMF 21 mL和二異丙基乙胺11 mL(63.10 mmol)，于室溫反應0.5 h。加水(60 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮后經硅膠柱層析(洗脫劑:D)純化得黃色固體1 3.3 g，產率60.0%；1H NMRδ: 8.50～6.90(m, 13H), 5.80～4.92(m, 5H), 4.50～2.80(m, 16H), 2.80～1.80(m, 7H), 1.70～1.50(m, 2H), 1.40～0.87(m, 8H); ESI-MSm/z: 884.1{[M+H]+}。

2　結果與討論

8是合成1的關鍵中間體，以2和4為原料，經脫甲基、硼氫化鈉還原、氯化、縮合和偶聯(lián)5步反應制得8。與文獻[6-7]方法相比，該方法具有原料易得，操作簡單等優(yōu)點。在制備8的過程中，最大的亮點為：用Pd(OAc)2替代了Pd(OPiv)2，顯著降低了生產成本，單步產率較高(83%)。此外，我們還發(fā)現，反應溫度由100 ℃[6-7]降低至65 ℃，可有效防止產生二聚雜質，提高產率。

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Synthesis of Anti-Hepatitis C Drug Velpatasvir

WANG Peng-peng1,LI Liang1,FU Ming-wei2,GE Min1*

(1. State Key Laboratory of Materials-Oriented Chemical Engineering, College of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering,Nanjing University of Technology, Nanjing 210009, China； 2. Acesys PharmaTech Inc, Nanjing 210009, China)

An anti-hepatitis C drug(Velpatasvir), methyl(2S)-1-【(2S,5S)-2-【9-{2-[(2S,4S)-1-(2R)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-2-phenylacetyl-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl}-1,11-dihydroisochromeno[4′,3′ ∶6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-2-yl-5-methylpyrrolidin-1-yl】-3-methyl-1-oxobutan-2-yl】carbamate, was synthesized by a fourteen-step reaction, using 7-hydroxymethyl-1-tetralone and 1-bromo-4-chlorine-benzaldehyde as the starting materials. The total yield was 10.14% and the structures were confirmed by1H NMR and ESI-MS．

7-hydroxymethyl-1-tetralone; 1-bromo-4-chlorine-benzaldehyde; anti-hepatitis C drug; Velpatasvir; drug synthesis

2016-01-12;

2016-06-29

國家自然科學基金資助項目(21072094/B0206)

王鵬鵬，男，漢族，安徽蚌埠人，碩士研究生,主要從事藥物合成的研究。

通信聯(lián)系人： 葛敏，博士，教授， E-mail: minge88@gmail.com

O626.2; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16020