扶正消癥湯佐治胃癌的療效及對(duì)免疫功能和腫瘤標(biāo)志物的影響

陳來(lái)恩，郭甜甜，韓飛翔，宋穎民

漯河市中醫(yī)院肝膽脾胃科，河南 漯河 462000

胃癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)，國(guó)際上胃癌的發(fā)病率有所下降，但國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明其發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)[1-2]。2014—2018年，中國(guó)胃癌確診人數(shù)41萬(wàn)例左右[3-4]。胃癌的發(fā)病原因可能與患者的慢性胃病如胃潰瘍、萎縮性胃炎等有一定關(guān)系，也可能與患者不健康的飲食習(xí)慣密切相關(guān)[5-6]。胃癌早期癥狀較隱匿，不易被患者察覺(jué)，因此，確診時(shí)多已處于中晚期，失去了最佳的治療時(shí)機(jī)。目前，中國(guó)惡性腫瘤仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后放化療也是必要的治療手段，且隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，與免疫治療、靶向療法等的綜合治療方法也被用于控制胃癌發(fā)展，以達(dá)到提高療效、預(yù)防轉(zhuǎn)移的目的，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表柔比星+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+順鉑（LFEP方案）化療方案最為常用，但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，甚至可出現(xiàn)化療中斷等情況。聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥可提高胃癌術(shù)后系列治療的臨床療效，發(fā)揮明顯優(yōu)勢(shì)。本研究評(píng)估了自擬扶正消癥湯在化療中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2019年6月漯河市中醫(yī)院收治的非手術(shù)治療的胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)等確診為胃癌；②納入前未接受過(guò)化療或距上次化療超過(guò)6個(gè)月；③不符合手術(shù)治療要求或無(wú)法耐受手術(shù)治療；④無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)化療藥物過(guò)敏；②心、肝、腎、肺等重要器官功能不全等其他嚴(yán)重疾病；③處于感染性疾病急性期；④生存期不足3個(gè)月；⑤合并免疫系統(tǒng)疾病或免疫功能異常。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入122例胃癌患者，依據(jù)治療方法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組61例，常規(guī)組患者接受單純化療，聯(lián)合組患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合自擬扶正消癥湯治療。常規(guī)組中男34例，女27例；年齡41～75歲，平均年齡為（56.78±8.96）歲；臨床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例，Ⅳ期12例；分化程度：低分化19例，中分化31例，高分化11例。聯(lián)合組中男33例，女28例；年齡40～78歲，平均年齡為（57.03±9.12）歲；臨床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期19例，Ⅲ期17例，Ⅳ期13例；分化程度：低分化21例，中分化31例，高分化9例。兩組患者性別、年齡和臨床分期等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

常規(guī)組患者接受表柔比星+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+順鉑（LFEP方案）化療：第1天，表柔比星50 mg/m2，靜脈推注；第1～5天，亞葉酸鈣200 mg/m2，2 h內(nèi)靜脈滴注；第1～5天，氟尿嘧啶600 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注 24 h；第1～5天，順鉑 20 mg/m2，4 h內(nèi)靜脈滴注。21天為1個(gè)化療周期，2個(gè)化療周期之間間隔14天，共治療3個(gè)周期。

聯(lián)合組患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上給予自擬扶正消癥湯治療，方劑組成：生黃芪30 g、太子參30 g、丹參18 g、白花蛇舌草15 g、白芍15 g、云苓15 g、澤瀉12 g、桂枝10 g、炒白術(shù)10 g、枳殼10 g、炙甘草10 g。用藥加減：胃寒疼痛加干姜10 g、吳茱萸6 g；消化不良加雞內(nèi)金12 g、陳皮10 g；腸鳴漉漉、腹脹畏寒加豬苓10 g、肉桂6 g；舌苔白厚膩加藿香10 g、蘇子10 g、砂仁6 g；便秘加火麻仁10 g、生大黃6 g。由本院中藥房按水煎法制備為240 ml×2袋，于化療第1周期第1天起每日早、晚餐后30 min溫服，持續(xù)服用至化療3個(gè)周期結(jié)束，2個(gè)化療周期中間間隔的14天不停藥連續(xù)服用。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療前后，抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血樣6 ml，流式細(xì)胞儀檢測(cè)兩組患者免疫功能指標(biāo)，包括自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞計(jì)數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平；全自動(dòng)型生化分析儀酶聯(lián)免疫吸附法檢驗(yàn)兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類(lèi)抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。

依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]比較兩組患者的臨床療效：①完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，并且維持時(shí)間≥4周；②部分緩解（partial response，PR），腫瘤最長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，并且維持時(shí)間≥4周；③疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤最長(zhǎng)徑總和增加≥20%，或者有新的腫瘤病灶出現(xiàn)；④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），介于PR和PD之間?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的總有效率為57.38%（35/61），高于常規(guī)組患者的39.34%（24/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.971，P=0.046）；聯(lián)合組患者的疾病控制率為80.33%（49/61），高于常規(guī)組患者的62.30%（38/61），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.848，P=0.028）。（表1）

2.2 免疫功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者 NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+水平均高于本組治療前，聯(lián)合組患者CD4+/CD8+高于治療前，且聯(lián)合組患者NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者免疫功能指標(biāo)的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與聯(lián)合組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)N K細(xì)胞（%）C D 3+（%）C D 4+（%）C D 8+（%）C D 4+/C D 8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后2.7 4±0.9 3 6.0 3±0.9 8 a b 5 1.6 5±8.0 9 6 9.5 8±9.6 2 a b 3 0.1 4±3.4 8 3 3.4 9±4.1 3 a b 2 9.8 6±3.7 3 3 3.1 9±4.6 2 a b 0.9 8±0.2 6 1.0 2±0.3 7 b 2.7 3±0.9 2 7.9 4±1.0 7 a 5 1.4 9±7.9 8 8 9.6 7±1 0.7 3 a 2 9.9 8±3.3 6 3 8.4 5±4.6 9 a 2 9.6 9±3.6 8 3 5.2 9±5.0 7 a 0.9 7±0.2 4 1.2 3±0.5 3 a時(shí)間常規(guī)組（n=6 1）聯(lián)合組（n=6 1）

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者CEA、CA125、CA19-9水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與聯(lián)合組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CEA（ng/ml）CA125（IU/ml）CA19-9（IU/ml）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規(guī)組（n=61）38.74±1.39 30.78±1.12a b 62.17±1.69 39.85±1.25a b 81.96±3.98 40.27±3.29a b聯(lián)合組（n=61）39.06±1.41 22.65±1.09a 62.23±1.71 28.31±1.17a 82.07±4.03 32.65±2.85a

3 討論

中國(guó)胃癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，好發(fā)于40～60歲的人群，男性發(fā)病率高于女性[8-9]。胃癌好發(fā)于胃小曲、骶囊、幽門(mén)竇等部位，腫瘤多呈巨塊狀、彌漫型、潰瘍狀。目前認(rèn)為，胃癌的形成與進(jìn)展與慢性炎癥、飲食習(xí)慣、遺傳基因及病菌感染等因素相關(guān)。胃部的解剖位置以及原位浸潤(rùn)、淋巴轉(zhuǎn)移、周?chē)忠u、腹膜種植性、血行轉(zhuǎn)移等均導(dǎo)致病情進(jìn)展。研究顯示，淋巴T細(xì)胞亞群，如CD3+、CD4+、CD8+及NK細(xì)胞是人體的主要免疫細(xì)胞[10-11]，其中CD4+/CD8+保持平衡標(biāo)志著人體免疫功能正常，失衡則提示免疫功能紊亂，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是免疫功能紊亂的主要誘因之一。NK細(xì)胞具有殺滅腫瘤細(xì)胞的功能，其水平升高標(biāo)志著免疫能力上升[12]。CEA、CA125、CA19-9是胃癌診斷、療效評(píng)估等常用的血清腫瘤標(biāo)志物，其水平與胃癌的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。本研究通過(guò)比較治療前后兩組患者上述免疫功能指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物水平的變化，客觀評(píng)估扶正消癥湯佐治胃癌的臨床療效。

目前，化療仍是失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)或難以耐受手術(shù)治療患者的主要治療手段，但治療過(guò)程中可抑制骨髓、淋巴干細(xì)胞的分化，降低患者的免疫功能。免疫功能降低可影響胃癌患者的化療效果，同時(shí)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至可導(dǎo)致患者難以耐受從而放棄化療。因此，尋找一種化療佐治方法十分必要。近年來(lái)，中醫(yī)聯(lián)合治療胃癌的研究逐漸深入，且諸多研究表明，中藥聯(lián)合化療治療胃癌不僅能夠緩解化療的不良反應(yīng)，還可提高化療療效[13-14]。中醫(yī)理論將胃癌歸納入“伏梁、反胃、胃脘痛、積證”等范疇[15]，認(rèn)為胃癌一病本虛標(biāo)實(shí)、脾胃受損導(dǎo)致的氣血痰濕紊亂，治療應(yīng)以扶正健脾、活血消癥為要。本院據(jù)此自擬扶正消癥湯用于胃癌的化療輔助治療中。方中生黃芪味甘、性微溫，歸脾、肺、肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)氣固表、固脫斂汗、利水消腫、托瘡生肌之功效，可賠補(bǔ)人體正氣、治療氣虛乏力、中氣下陷諸癥；現(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪有提高機(jī)體免疫力的功效。太子參味甘、微苦，性平，歸肺、脾經(jīng)，有補(bǔ)元?dú)?、調(diào)榮養(yǎng)衛(wèi)、生津止渴功效；現(xiàn)代藥理研究顯示，太子參有增強(qiáng)人體免疫力、改善機(jī)體耐缺氧能力、提高人體應(yīng)激力的功效。炒白術(shù)是一味補(bǔ)虛藥，其味甘、苦，性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有健脾益氣、止汗、燥濕利水功效，多用于脾虛食少、水腫自汗、痰飲眩悸、腹脹泄瀉等癥的治療。云苓味甘淡、性平，歸心、腎、脾經(jīng)，有健脾滲濕、利水安神的作用，多用于脾虛引起的水腫泄瀉、小便不利、痰飲心悸、失眠怔忡等的治療。枳殼性微寒，味辛、苦，歸脾、胃經(jīng)，具有理氣寬胸、消積行滯功效，主治胸膈痞悶、食滯難化、脘腹脹滿(mǎn)、脅肋攻撐脹痛，枳殼苦降，為治療上焦氣壅、氣滯胸悶之要藥。白花蛇舌草味苦、甘，藥性寒，歸胃、小腸、大腸經(jīng)，具有清熱利濕、解毒通淋的功效，主治癰腫瘡毒、熱淋澀痛、濕熱黃疸等癥；現(xiàn)代藥理研究顯示，白花蛇舌草對(duì)腫瘤細(xì)胞有一定抑制和殺滅作用。桂枝性溫，味辛、甘，歸肺、膀胱、心經(jīng)，有發(fā)汗解表、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、溫經(jīng)通陽(yáng)的作用，用于風(fēng)寒濕痹、風(fēng)寒表證、水腫痰飲的治療，在本方中主要取其氣化通陽(yáng)作用。白芍藥性微寒、味甘、苦、酸，歸肝脾經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝、調(diào)經(jīng)止痛、斂陰止汗作用，主治頭疼、腹痛、脅痛、肢體攣痛；現(xiàn)代藥理研究顯示，白芍有緩解平滑肌痙攣的作用。丹參味苦、性微寒，歸肝經(jīng)、心經(jīng)，具有活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰、除煩安神的功效；主治閉經(jīng)痛經(jīng)、血瘀心痛、瘀滯腹痛，癥瘕積聚、脘腹疼痛等癥。澤瀉味甘、淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，多用于治療水腫脹滿(mǎn)、痰飲眩暈、小便不利、泄瀉尿少等癥。炙甘草補(bǔ)氣和中、調(diào)和諸藥。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用扶正消癥湯佐治療胃癌能夠有效提高胃癌患者化療的臨床療效和疾病控制率。治療后，聯(lián)合組患者各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)均有改善，而常規(guī)組患者CD4+/CD8+與本組治療前比較無(wú)明顯差異，且聯(lián)合組患者的各項(xiàng)免疫功能指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)組，表明扶正消癥湯具有輔助改善胃癌患者化療期間免疫功能的功效，對(duì)輔助提高臨床療效具有積極影響。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均有所降低，但聯(lián)合組患者腫瘤標(biāo)志物水平均低于常規(guī)組患者，表明扶正消癥湯可有效的縮小腫瘤體積，具有進(jìn)一步降低血清腫瘤標(biāo)志物水平的功效。

綜上所述，扶正消癥湯佐治胃癌臨床療效顯著，有增強(qiáng)胃癌患者的免疫功能、進(jìn)一步降低血清腫瘤標(biāo)志物水平的功效。