醫(yī)療新技術(shù)監(jiān)管難題

張曙霞

細(xì)胞免疫治療在國(guó)內(nèi)處境尷尬，既不屬于藥物，也不屬于放開(kāi)的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)，在臨床研究和應(yīng)用方面的監(jiān)管無(wú)據(jù)可依。

7月13日，CAR-T領(lǐng)軍企業(yè)Juno Therapeutics宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其腫瘤免疫療法JCAR015的二期臨床試驗(yàn)可以繼續(xù)進(jìn)行。

而就在5天前，因兩名患者出現(xiàn)腦水腫死亡，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)被FDA叫停。JCAR015原本有望2017年上市，叫停事件當(dāng)時(shí)讓不少業(yè)內(nèi)人士懷疑該藥物的上市計(jì)劃將被無(wú)限推遲。

但不到一周的時(shí)間，劇情即出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。在FDA的快速批準(zhǔn)下，JCAR015或能如期上市。

“意料之中，F(xiàn)DA這么快就批準(zhǔn)Juno恢復(fù)臨床試驗(yàn)，值得國(guó)內(nèi)同行認(rèn)真學(xué)習(xí)，對(duì)出現(xiàn)的問(wèn)題應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持理性分析?！鄙虾＜?xì)胞治療工程技術(shù)研究中心主任錢(qián)其軍在微信朋友圈如是評(píng)論。

魏則西事件后，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委緊急叫停了細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用。

這不禁讓人聯(lián)想到兩個(gè)多月前的魏則西事件。青年魏則西之死，將細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的亂象一一揭開(kāi)，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委也因此緊急叫停細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用，并規(guī)定僅限于臨床研究。

但《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者在調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，不僅臨床應(yīng)用全面停止，而且由于管理規(guī)范、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的缺失，沒(méi)有職能部門(mén)愿意接受備案材料，大部分臨床研究項(xiàng)目也受波及被迫中斷。

此前在干細(xì)胞、基因測(cè)序等醫(yī)療新技術(shù)領(lǐng)域都曾出現(xiàn)過(guò)類(lèi)似情況。監(jiān)管能力如跟不上技術(shù)發(fā)展的節(jié)奏，往往會(huì)出現(xiàn)亂一個(gè)就叫停一片的情形。

而在混亂與規(guī)范的時(shí)間差中，新技術(shù)喪失的發(fā)展機(jī)會(huì)和空間難以估量。

多位受訪(fǎng)專(zhuān)家和企業(yè)人士表示，當(dāng)務(wù)之急是建立細(xì)胞免疫治療臨床研究和應(yīng)用規(guī)范體系，引導(dǎo)行業(yè)走上規(guī)范化軌道。

針對(duì)《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》提出的未來(lái)監(jiān)管方向等問(wèn)題，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委回復(fù)：將繼續(xù)要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高依法執(zhí)業(yè)意識(shí)，加強(qiáng)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理，同時(shí)依法依規(guī)開(kāi)展醫(yī)療技術(shù)的臨床研究工作。

“最近，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和食藥監(jiān)總局都在咨詢(xún)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥瑢?duì)細(xì)胞免疫治療到底是按新藥研發(fā)還是醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管，尚未達(dá)成共識(shí)?！庇袠I(yè)內(nèi)人士透露。

執(zhí)行層面“擴(kuò)大化”

魏則西事件之后，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委召開(kāi)規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室管理和醫(yī)療技術(shù)管理工作電視電話(huà)會(huì)議，叫停細(xì)胞免疫治療的臨床應(yīng)用，但臨床研究可繼續(xù)。

北科生物總裁劉沐蕓認(rèn)為，此舉有助于整肅亂象、凈化市場(chǎng)，讓缺乏核心技術(shù)支撐、沒(méi)有切實(shí)療效的細(xì)胞免疫療法徹底退出，也淘汰一批違規(guī)、技術(shù)能力低下的公司。與此同時(shí)，給真正開(kāi)展細(xì)胞治療研發(fā)和臨床試驗(yàn)的企業(yè)帶來(lái)機(jī)會(huì)。

然而，在政策落地方面，卻有所偏差。

“一些地方政府或醫(yī)院從嚴(yán)管理，將正在開(kāi)展的細(xì)胞免疫治療的臨床研究也暫停了?！卞X(qián)其軍說(shuō)，雖然國(guó)家衛(wèi)計(jì)委叫停的只是臨床應(yīng)用，但在執(zhí)行層面“擴(kuò)大化”。

多家企業(yè)人士表示，一個(gè)原因在于國(guó)家層面的監(jiān)管細(xì)則尚未出臺(tái)，地方主管部門(mén)就會(huì)無(wú)據(jù)可尋，于是干脆拒絕接受臨床試驗(yàn)備案，醫(yī)院院長(zhǎng)也不敢冒險(xiǎn)擔(dān)責(zé)，怕一不小心踩到“紅線(xiàn)”。據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹，目前，除解放軍301醫(yī)院等少數(shù)幾家單位還在進(jìn)行，全國(guó)大部分臨床研究都出于中斷狀態(tài)。

按相關(guān)規(guī)定，臨床研究只要醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)、醫(yī)療技術(shù)管理委員會(huì)通過(guò)就可以進(jìn)行了，但需要將臨床研究的方案送到衛(wèi)生主管部門(mén)報(bào)備。

“曾經(jīng)迅速發(fā)展的臨床試驗(yàn)勢(shì)頭受挫?！辈┥t(yī)藥科技有限公司董事長(zhǎng)楊林表示，不僅是較為落伍的CIK、DC-CIK技術(shù)廣受影響，主流的CAR-T和TCR-T治療技術(shù)也在一段時(shí)間內(nèi)受到牽連。

不少企業(yè)和醫(yī)院都在與衛(wèi)生管理部門(mén)溝通，希望臨床試驗(yàn)盡快重啟。安科生物董秘姚建平預(yù)計(jì)，不會(huì)有太長(zhǎng)時(shí)間有進(jìn)展了。

與此同時(shí)，一些單位通過(guò)聯(lián)合多家醫(yī)院共同申報(bào)科研項(xiàng)目，以臨床研究課題立項(xiàng)的方式來(lái)通過(guò)科研倫理，從而獲得少量的臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)?！爱?dāng)然這只是監(jiān)管規(guī)范尚未出臺(tái)情況下的權(quán)宜之計(jì)?！睏盍指嬖V《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者。

有專(zhuān)家認(rèn)為，即便對(duì)于臨床應(yīng)用，“一刀切”全部叫停的舉措是否很科學(xué)很合理也需要研究。“對(duì)常規(guī)治療手段失敗、無(wú)藥可選的腫瘤晚期病人來(lái)說(shuō)，細(xì)胞免疫療法是最后的希望，治療需求一直存在，要科學(xué)對(duì)待、科學(xué)疏導(dǎo)?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院普外科副主任醫(yī)師龔渭華表示。

楊林介紹，其實(shí)有些治療方案已在前期應(yīng)用中顯示了療效，例如，在急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓系白血病方面，部分單位通過(guò)CIK免疫細(xì)胞聯(lián)合化療取得了明顯的治療效果。

龔渭華建議，可以暫時(shí)先批幾家試點(diǎn)，并嚴(yán)格規(guī)范臨床治療流程，建立病人數(shù)據(jù)庫(kù)并通過(guò)跟蹤回訪(fǎng)、對(duì)照組試驗(yàn)等方式評(píng)估療效。

“不能因一起事件，把腫瘤免疫治療技術(shù)弄黃了，讓國(guó)內(nèi)錯(cuò)失可能在癌癥治療領(lǐng)域彎道超車(chē)的機(jī)會(huì)?！卞X(qián)其軍說(shuō)。

監(jiān)管體系缺失

很長(zhǎng)一段時(shí)間，細(xì)胞免疫治療在國(guó)內(nèi)處境尷尬，既不屬于藥物，又不屬于放開(kāi)的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)，在臨床研究和應(yīng)用方面的監(jiān)管均無(wú)據(jù)可依。

回顧細(xì)胞免疫治療的監(jiān)管歷程，有三個(gè)重要節(jié)點(diǎn)，分別是2005年、2009年和2015年。

在2005年之前，細(xì)胞免疫治療監(jiān)管權(quán)歸屬原國(guó)家食藥監(jiān)局，基本按照藥品管理模式監(jiān)管。2003年，食藥監(jiān)局發(fā)布《人體細(xì)胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》，從體細(xì)胞采集、分離和檢定、體細(xì)胞的體外操作、體細(xì)胞制劑的檢定與質(zhì)量控制、體細(xì)胞治療的臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)方案等八方面做出詳細(xì)規(guī)定。

公開(kāi)報(bào)道顯示，當(dāng)時(shí)全國(guó)有5家醫(yī)院開(kāi)展臨床試驗(yàn)，參與臨床的患者均免費(fèi)治療，做免疫治療的醫(yī)生認(rèn)為“這是監(jiān)管最好的時(shí)期”。

2005年食藥監(jiān)局發(fā)生人事地震，不再受理生物療法申報(bào)。隨后的年底，免疫治療管轄權(quán)轉(zhuǎn)到原衛(wèi)生部，細(xì)胞技術(shù)從藥品管理變軌為臨床技術(shù)管理。其后4年，沒(méi)有相關(guān)管理辦法出臺(tái)。由于暴利吸引，一些醫(yī)院和生物公司都紛紛參與，缺乏規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管的市場(chǎng)極為混亂。

在魏則西事件中被聲討的上?？氯R遜生物技術(shù)有限公司就成立于2007年，短短幾年為國(guó)內(nèi)30多家醫(yī)院提供細(xì)胞免疫治療技術(shù)服務(wù)，業(yè)務(wù)遍布全國(guó)20多個(gè)省市，2015年凈利潤(rùn)高達(dá)4000萬(wàn)元。

2009年，原衛(wèi)生部公布《首批允許臨床應(yīng)用的第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)目錄》，“自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)”被納入其中，允許開(kāi)展臨床應(yīng)用，衛(wèi)生行政部門(mén)負(fù)責(zé)審批。

為規(guī)范相關(guān)技術(shù)的臨床應(yīng)用，保證醫(yī)療質(zhì)量和安全，原衛(wèi)生部制定了《自體免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、NK細(xì)胞）治療技術(shù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》，對(duì)開(kāi)展臨床應(yīng)用的醫(yī)院資格、自體免疫細(xì)胞制劑的制備、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了規(guī)定。而該征求意見(jiàn)稿未見(jiàn)后文，公開(kāi)資料中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)衛(wèi)生部門(mén)批準(zhǔn)開(kāi)展細(xì)胞免疫治療臨床應(yīng)用。盡管如此，這項(xiàng)沒(méi)有經(jīng)過(guò)安全性和有效性認(rèn)定的療法依然在成百上千家醫(yī)院鋪開(kāi)。

2015年7月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委下發(fā)通知，取消第三類(lèi)醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，并發(fā)布《限制臨床應(yīng)用的醫(yī)療技術(shù)（2015版）》目錄。細(xì)胞免疫治療未被列入該目錄，故被視為只能開(kāi)展臨床研究。

但只要沒(méi)有被明確禁止，“各個(gè)地方和單位形成了有利于自己的解讀，細(xì)胞治療得到了更大但缺乏嚴(yán)格監(jiān)管的發(fā)展?！卑部粕锒匾ㄆ礁嬖V《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者。

而且，臨床研究到底該如何開(kāi)展，相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和流程一直是空白，是故，細(xì)胞免疫療法游走于灰色地帶。

業(yè)內(nèi)人士曾嘗試建立規(guī)范體系。據(jù)了解，2009年中國(guó)科學(xué)院院士曾益新聯(lián)合中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中國(guó)科技大學(xué)等四家單位，開(kāi)展了包括細(xì)胞制備、細(xì)胞培養(yǎng)功能、細(xì)胞回收和回收后的臨床評(píng)估四大環(huán)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)研究和制定，并于2013年底提交給國(guó)家衛(wèi)計(jì)委。

《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》記者致電曾益新詢(xún)問(wèn)該項(xiàng)目進(jìn)展，曾院士表示“現(xiàn)在不適合回答”。有熟悉情況的專(zhuān)家說(shuō)，提交后沒(méi)有下文。

魏則西事件后，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委要求，各級(jí)衛(wèi)生計(jì)生行政部門(mén)“全面清理違規(guī)開(kāi)展醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用的情況”。5月底，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委副主任劉謙在接受記者采訪(fǎng)時(shí)表示，將根據(jù)新技術(shù)臨床研究的規(guī)律和特點(diǎn)，制定并下發(fā)醫(yī)療新技術(shù)臨床研究管理辦法。至于管理辦法進(jìn)展如何，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在給《財(cái)經(jīng)國(guó)家周刊》的回復(fù)中未說(shuō)明。

“互動(dòng)式監(jiān)管”

“建立規(guī)范化的研發(fā)和應(yīng)用環(huán)境不是一天兩天的事，需要多方協(xié)作?！惫鸫髮W(xué)醫(yī)學(xué)院蔡冬坡博士說(shuō)，現(xiàn)在關(guān)鍵問(wèn)題是最起碼的共識(shí)尚未達(dá)成：到底是按藥品還是醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管？

按照國(guó)內(nèi)醫(yī)療監(jiān)管體系，藥品審批是食藥監(jiān)部門(mén)的職責(zé)，醫(yī)療技術(shù)則歸屬衛(wèi)生行政部門(mén)監(jiān)管。蔡冬坡認(rèn)為，誰(shuí)來(lái)監(jiān)管不重要，重要的是監(jiān)管內(nèi)容是否到位，監(jiān)管者是否中立。

出現(xiàn)分歧與大環(huán)境有關(guān)?！叭绻凑账幤饭芾恚枰髽I(yè)起到關(guān)鍵作用。”楊林表示，與國(guó)際上主要靠企業(yè)推動(dòng)發(fā)展不同，國(guó)內(nèi)在技術(shù)開(kāi)發(fā)上唱主角的是醫(yī)院，即醫(yī)院自主研發(fā)、開(kāi)展臨床研究，而由于醫(yī)院本身體制局限性，他們較少考慮產(chǎn)業(yè)化和標(biāo)準(zhǔn)化的問(wèn)題。

楊林認(rèn)為，真正健康的產(chǎn)業(yè)環(huán)境，是大學(xué)、研究所主要負(fù)責(zé)技術(shù)研發(fā);企業(yè)通過(guò)收購(gòu)、自主研發(fā)等途徑將新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，并在食藥監(jiān)部門(mén)的監(jiān)管下以新藥模式開(kāi)展臨床試驗(yàn);醫(yī)院則承擔(dān)起臨床試驗(yàn)研究的重任。

除醫(yī)療環(huán)境的束縛外，與藥品或常規(guī)生物制品有所不同，細(xì)胞免疫治療用到的是個(gè)體化“活”細(xì)胞，監(jiān)管工作具有內(nèi)在復(fù)雜性。錢(qián)其軍介紹，一是難以標(biāo)準(zhǔn)化，二是進(jìn)入人體后具有自主性和自適應(yīng)能力，不易定量，三是最終放行檢驗(yàn)的時(shí)間窗口很短，難以完成常規(guī)生物制品所需要的檢驗(yàn)。

而且，由于此前國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療主要模式是醫(yī)院自建或聯(lián)合企業(yè)共建實(shí)驗(yàn)室，技術(shù)成熟度、人員專(zhuān)業(yè)水平、質(zhì)量控制體系都缺乏保證，監(jiān)管難度很大。

“任何新技術(shù)的突破都會(huì)走在政策前面?！卞X(qián)其軍表示，在這種情況下，監(jiān)管部門(mén)和創(chuàng)新主體之間互動(dòng)協(xié)作的關(guān)系非常重要。而目前國(guó)內(nèi)的情況是，一項(xiàng)新技術(shù)出現(xiàn)并發(fā)展到一定程度后，監(jiān)管部門(mén)要求創(chuàng)新主體向其匯報(bào)，根據(jù)匯報(bào)情況決定如何監(jiān)管，互相之間的討論和反饋機(jī)制尚待完善，是一種“匯報(bào)式”監(jiān)管。

相比起來(lái)，發(fā)達(dá)國(guó)家的“互動(dòng)式監(jiān)管”值得國(guó)內(nèi)借鑒。

“互動(dòng)式監(jiān)管”理念在Juno近期經(jīng)歷的叫停事件中得到了完整呈現(xiàn)。據(jù)了解，在第一例死亡病例出現(xiàn)后，Juno就立即暫停了臨床試驗(yàn)，同美國(guó)FDA及公司內(nèi)部數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)開(kāi)展復(fù)審，并按照FDA要求對(duì)患者知情同意書(shū)、試驗(yàn)方案等四項(xiàng)材料作出了修訂。隨后，F(xiàn)DA在不到一周的時(shí)間內(nèi)就將材料審閱完畢，并同意了Juno恢復(fù)試驗(yàn)。