散血明目丸聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究

鐘　玲

(廣東省深圳市寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院,廣東 深圳 518000)

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散血明目丸聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究

鐘玲

(廣東省深圳市寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院,廣東 深圳 518000)

目的探討散血明目丸聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床療效。方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的濕性老年性黃斑變性患者78例隨機分為2組，每組各39例，對照組予抗血管生長因子治療，治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合散血名目丸治療，連續(xù)治療3個月后觀察比較2組臨床療效、眼底損害情況(出血、滲出、累積損害面積)及視網(wǎng)膜中央動脈血流改善情況(收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度、血流阻力指數(shù))等指標(biāo)以及不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療組臨患者臨床總有效率明顯高于對照組，而眼底出血、滲出及累積損害面積卻均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；治療組收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度均高于對照組，而其血流阻力指數(shù)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論散血明目丸聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性臨床療效肯定，可改善視網(wǎng)膜中央動脈血流量及降低血管阻力，減輕眼底損害程度，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

散血明目丸；抗血管內(nèi)皮生長因子；年齡相關(guān)性；黃斑變性

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)又稱老年性相關(guān)性黃斑變性，為黃斑區(qū)衰老性改變，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮細胞對視細胞外節(jié)盤膜吞噬消化能力下降，而使未被完全消化的盤膜殘余小體殘留于基底部細胞原漿中，并向細胞外排出，沉積于Bruch膜，形成玻璃膜疣。AMD在臨床上被分為萎縮型(干性)和滲出型(濕性)2種類型，又據(jù)病情進展和視力受累程度分為早、中和進展期3個階段。進展期AMD(主要為滲出型AMD)僅約占AMD總數(shù)10%，然其約占AMD致盲性病患總數(shù)的88%[1]。滲出型AMD對視力造成嚴(yán)重威脅的病機關(guān)鍵在于黃斑區(qū)出現(xiàn)的脈絡(luò)膜新生血管膜(CNV)，CNV 可導(dǎo)致黃斑區(qū)滲漏出血，而反復(fù)炎性滲出將使黃斑區(qū)形成廣泛瘢痕，對視力造成嚴(yán)重而持續(xù)的傷害，也是當(dāng)今致盲性疾病的研究熱點。血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)可促進濕性AMD病情進展，在CNV的形成過程中發(fā)揮著重要作用。隨著病機研究深入，抗-VEGF的藥物療法可有效改善患者視力，被逐漸應(yīng)用臨床且成為當(dāng)前研究的熱點。抗VEGF藥物可通過拮抗VEGF升壓作用而降低血管通透性，緩解減輕眼瞼組織水腫，同時還可減輕炎性反應(yīng)。其中抗VEGF單克隆抗體可通過抑制VEGF阻止新生血管的產(chǎn)生并降低血管通透性，從而達到治療AMD目的。然抗VEGF有效治療同時還存在患者眼內(nèi)炎感染、眼內(nèi)出血或需要反復(fù)長期重復(fù)注射等不足。中醫(yī)藥治療具有多靶點、系統(tǒng)性優(yōu)勢，基于“整體觀念”“辨證論治”理論，筆者結(jié)合年齡相關(guān)性黃斑變性病機及臨床特點，總結(jié)多年臨實踐經(jīng)驗，主張運用益氣活血利水中藥辨證論治，頗具療效。本研究觀察了散血明目丸聯(lián)合抗血管生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床療效及對眼底損傷改善及視網(wǎng)膜血流的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇本院2013年4月—2015年4月眼科收治符合納入標(biāo)準(zhǔn)的年齡相關(guān)性黃斑變性患者78例(118眼)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)會眼底病學(xué)組在1986年制定的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。老年濕性黃斑變性：①年齡多大于45歲。②眼別：雙眼多先后發(fā)生。③視力下降迅速。④眼底表現(xiàn)：a.早期主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)色素脫失及增殖，中央凹反射模糊或完全消失，玻璃膜疣融合出現(xiàn)；b.中期黃斑區(qū)產(chǎn)生漿液性和/或出血性盤狀脫離，嚴(yán)重者視網(wǎng)膜下血腫，視網(wǎng)主要表現(xiàn)膜內(nèi)出血，玻璃體積血；c.晚期主要產(chǎn)生瘢痕。⑤熒光血管：黃斑區(qū)形成視網(wǎng)膜下新生血管，熒光素滲漏，出血患者出現(xiàn)遮蔽熒光。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]:依據(jù)《中醫(yī)眼科》中“視物昏渺”中診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定，氣滯血瘀主癥：眼睛模糊，干澀脹痛，視力下降，眼底出血、流淚，視網(wǎng)膜靜脈充血；次癥：心煩易怒，喜嘆息，脅肋脹痛，不欲飲食，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點，苔黃，脈弦澀。納入標(biāo)準(zhǔn): ①符合以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲，性別不限；③無合并有糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫落、青光眼、顱內(nèi)壓高等疾??；④愿意接受中成藥治療者，簽署知情同意書；⑤對本實驗藥物不過敏者，依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①滲出型黃斑變性患者眼底檢查結(jié)果顯示全部為瘢痕組織者；②合并有青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞、中心性脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎、糖尿病視網(wǎng)膜變性、視神經(jīng)病變或嚴(yán)重白內(nèi)障影響眼底檢查者；③合并嚴(yán)重肝腎功能損害及腦血管患者；④近期或正在參加類似實驗療效者；⑤妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)者；⑥精神異常者，依從性差。按隨機數(shù)字表分為2組：治療組39例，男21例，女18例(60眼)；視力0.33以上19眼，視力光感～0.33 41眼；年齡45～70(55.2±10.8)歲；病程(6.71±5.56)年(3個月～10年)。對照組39例(58眼)，男24例，女15例：視力0.33以上20眼，視力光感～0.33(38眼)；年齡40～70(54.5±11.9)歲；病程(5.35±4.85)年(5個月～8年)。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組①術(shù)前抗感染：術(shù)前連續(xù)使用3～4 d抗生素抗感染，手術(shù)眼予左氧氟沙星滴眼液5 g/L，4次/d。②手術(shù)準(zhǔn)備：術(shù)前按常規(guī)內(nèi)眼手術(shù)準(zhǔn)備，燥無菌操作室或手術(shù)室進行，消毒、鋪巾、沖洗結(jié)膜囊后予以利多卡因表面麻醉，再用30號注射針頭在距角膜緣3.5 mm處睫狀體平行進針，注入雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG；注冊證號S20140003；規(guī)格：10 mg/mL，0.2 mL/瓶)0.05 mL，濕潤無菌棉簽輕壓穿刺口，以防反流，再予以妥布霉素眼膏外涂后包扎術(shù)眼。③術(shù)后：術(shù)后第2天繼續(xù)予以術(shù)眼左氧氟沙星眼液抗感染，4 次/d，連續(xù)使用3 d。

1.2.2治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合散血明目丸(湖南中醫(yī)藥大學(xué)附一院藥劑科提供；批號:020624，規(guī)格：100片/瓶；主要藥物組成：三七、酒大黃、蒲黃、豬苓、地龍、益母草、防己、木賊草等)口服治療，8片/次，3次/d，溫水送服。連續(xù)治療3個月后觀察療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中黃斑變性療效標(biāo)準(zhǔn)擬定：①視力恢復(fù)在1.0以上，或恢復(fù)至患病前的視力，眼底出血基本吸收，熒光素眼底血管造影提示靜脈恢復(fù)正常為治愈。②視力改善>4行，眼底出血吸收在1/2～2/3，熒光素眼底血管造影示靜脈充盈時間較前明顯改善，未出現(xiàn)并發(fā)癥為顯效。③視力改善2～3行，眼底出血吸收1/3～1/2，熒光素眼底血管造影示靜脈充盈時間較前改善為有效。④視力無改善甚或下降，視網(wǎng)膜出血仍存在或增加，熒光素眼底血管造影示靜脈充盈時間無變化,或發(fā)生黃斑囊樣變性、出血性青光眼等并發(fā)癥為無效。所有患者每周予以1次視力檢測，采取我院門診視力檢測表統(tǒng)一檢測。

1.3.2眼底出血、滲出及累積損害面積在采集患者眼底數(shù)字圖像過程中選擇同樣30°的采集角度及曝光強度，采用影像分析系統(tǒng)(Image ProPlus 6.0) 計算眼底數(shù)字圖片各個面積，陽性面積/患者視盤面積=(DD)。眼底出血、滲出(軟、硬)+瘢痕+色素上皮脫離(PED)區(qū)面積=眼底累積損害面積。所有患者在治療前后均檢查1次。

1.3.3視網(wǎng)膜中央動脈血流分別于治療前后利用彩色多普勒超聲儀檢測2組視網(wǎng)膜中央動脈收縮期峰值血流速度(PSA)、舒張末期血流速度(EDV)以及血管阻力指數(shù)(RI)。

1.3.4不良反應(yīng)情況觀察2組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，必要時可給予對癥處理以減輕不良反應(yīng)癥狀。

2　結(jié)　　果

2.1綜合療效比較治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2視網(wǎng)膜中央動脈血流比較2組治療前PSV、EDV和RI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；2組治療后各項指標(biāo)均較治療前顯著改善(P均<0.05)，且治療組PSA、EDV均明顯高于對照組(P均<0.05)，而RI明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3眼底出血、滲出及累積損害面積比較2組治療前出血面積、滲出面積和累及面積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后眼底出血、滲出及累積損害面積均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，且治療組縮小幅度較治療組更明顯(P均<0.05)。見表3。

表2　2組視網(wǎng)膜中央動脈血流比較±s)

2.4不良反應(yīng)情況用藥期間治療組僅有1例患者出現(xiàn)輕微腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.56%；對照組有2例患者出現(xiàn)輕微嗜睡、1例口干，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%。所有出現(xiàn)的不良反應(yīng)均未經(jīng)處理于停藥后癥狀自行消退。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3　討　　論

AMD是一種好發(fā)于45歲以上中老年患者的眼科衰退性疾病。該病病因尚未完全清楚，多數(shù)研究者認(rèn)為與遺傳、吸煙、日曬、自身免疫性疾病及心血管疾病等因素關(guān)系密切[5-6]，隨著我國老年人口的增多，我國AMD患病率呈逐年升高趨勢，該病作為最主要的致盲性疾病之一，給患者健康安全和生活質(zhì)量帶來極差影響，故及時有效的治療與干預(yù)對提高臨床有效率至關(guān)重要。目前臨床對該疾病多采用激光光凝治療、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ā⒐鈩恿Ο煼ǖ任锢懑煼╗7-8]。而CNV形成中VEGF扮演重要角色，在AMD的發(fā)生、發(fā)展過程中起極大的推動作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，VEGF可誘導(dǎo)大鼠視網(wǎng)膜新生血管產(chǎn)生，且視網(wǎng)膜的VEGF水平與新生血管數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系[9]。遂抗VEGF藥物可稱為治療AMD一個突破口。雷珠單抗(Ranibizumab)為由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段和鼠高親和力抗原決定簇組成，是目前第2代重組的人源化抗VEGF鼠單克隆抗體片段,它能特異性結(jié)合人VEGF的所有亞型，競爭性抑制VEGF與其受體結(jié)合，最終阻止新生血管的產(chǎn)生[10]。2006年6月，Ranibizumab成為美國FDA 批準(zhǔn)的應(yīng)用于玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性AMD藥物，現(xiàn)已稱為抗新生血管最主要藥物之一。

表3　2組眼底出血、滲出及累積損害面積比較±s，cm2)

祖國醫(yī)學(xué)將年齡相關(guān)性黃斑變性歸屬于“視瞻昏渺”或“暴盲”病癥范圍。中醫(yī)學(xué)本病的發(fā)生與五臟六腑功能失調(diào)與氣血津液虧虛密切相關(guān)。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病或由七情所傷、肝郁氣結(jié)，致氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀阻、瘀久化熱，動血耗血而致眼部出血；或由肝腎虧損、水不涵木，肝陽上亢，氣血逆亂，血溢脈外；或年老陰虛精虧，腎陰不足，無以上滋，脾氣虛弱，統(tǒng)血失司，血溢脈外[11]。故血瘀是本病主要病理因素，氣滯血瘀證也是臨床最常見證型之一，故臨床多治宜益氣化瘀、活水明目。散血明目丸主要由三七、酒大黃、防己、蒲黃、豬苓、地龍、益母草、木賊草等藥精制而成。方中白茅根、三七為君藥,功善活血止血；蒲黃清熱調(diào)經(jīng)利水，益母草活血調(diào)經(jīng)，地龍神經(jīng)通絡(luò)，還可利水，豬苓、澤瀉清熱滋陰利水，共為臣；酒大黃清熱通經(jīng)，山楂化瘀消積，防己利水效佳，共為佐，大黃配防己取其下墜之性，宿上行之血；草木賊可入肝經(jīng)則清熱明目，如血分則化瘀活血，共為方中使藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，三七有止血、抗血栓及擴血管作用，還可增強巨噬細胞吞噬能力以發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等多種功效[12]。地龍有效成分蚓激酶可促進眼底出血的吸收。白茅根不僅可利尿降壓，還可通過增加凝血作用來止血，同時可降低毛細血管通透性，改善眼部水腫。益母草活血化瘀之功可改善血液循環(huán)，降低血液黏滯度，抑制血小板聚集及血栓形成[13]。豬苓、澤瀉利水之類，均具有抗菌和增強機體免疫力的功效。諸藥配伍，共奏活血化瘀、利水明目之效。散血明目丸全方配伍還增強巨噬細胞的吞噬作用，減輕炎癥反應(yīng)，清除積血，從而達到保護視網(wǎng)膜目的[14-15]。故在以上理論指導(dǎo)下，筆者研究散血明目丸聯(lián)合抗血管生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性患者，結(jié)果表明：治療組臨患者臨床總有效率明顯高于對照組；而眼底出血、滲出及累積損害面積卻均低于對照組；治療組收縮期峰值血流速度、舒張末期血流速度均高于對照組，而其血流阻力指數(shù)明顯低于對照組；此外，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率稍低于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，散血明目丸聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療年齡相關(guān)性黃斑變性臨床療效肯定，可改善視網(wǎng)膜中央動脈血流量及降低血管阻力，減輕眼底損害程度，安全高效，值得臨床推廣應(yīng)用。

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2016-01-22