中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）

石遠凱 孫燕 于金明 丁翠敏 王子平 王長利 王東 王存德 王征 王孟昭 支修益 盧鈾 馮繼鋒 劉云鵬 劉曉晴 劉巍 伍鋼 李小梅 李凱 李恩孝 李薇 陳公琰 陳正堂 余萍 吳寧 吳密璐 肖文華 張力 張沂平 張樹才 楊樹軍 宋霞 林冬梅 羅榮城 單莉 周彩存 周宗玫 趙瓊 胡成平 胡毅 郭其森 常建華 黃誠 曾瑄 韓寶惠 韓曉紅 郟博 韓穎 黃昱

一、概述

原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。國家癌癥中心2015年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2006年-2011年我國肺癌5年患病率是130.2（1/10萬）。其中男性84.6（1/10萬），居惡性腫瘤第2位。女性45.6（1/10萬），居惡性腫瘤第4位[1]。

國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）2015年制定了第八版肺癌腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis,TNM）分期。美國醫(yī)療保險監(jiān)督、流行病學和最終結果（Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫顯示，在初診時57%的肺癌患者已經發(fā)生了遠處轉移[2]，所以晚期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來進展最多的部分。病理診斷是肺癌診斷的金標準，與此同時，近年來肺癌的分子遺傳學研究取得了顯著進展，基于遺傳特征的分子分型使晚期肺癌的治療步入了個體化分子靶向治療時代。正是在這樣的背景下，2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）發(fā)表了肺腫瘤組織學的新分類[3]。與2004年分類相比，其中一項最主要的變化就是在晚期肺癌患者的個體化治療策略中強調了分子遺傳學的作用。

國家衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局委托中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會制定了《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[4]，但是近些年晚期肺癌的治療進展迅速，治療選擇顯著增多，為進一步提高我國晚期肺癌的診療水平，改善晚期肺癌患者的預后，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會組織全國專家，結合近年來肺癌病理、分子遺傳學及診斷和治療的最新研究成果，制定了《中國晚期原發(fā)性肺癌診療專家共識（2016年版）》。

二、臨床表現(xiàn)

晚期肺癌患者可出現(xiàn)刺激性干咳、咯血、胸痛、發(fā)熱、氣促等癥狀。當腫瘤在胸內蔓延侵及周圍組織時，可導致聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征（superior vena caval obstruction syndrome）、霍納氏綜合征（Horner syndrome）、胸腔積液及心包積液等。遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可引起相應器官轉移的臨床表現(xiàn)。另外，部分患者可出現(xiàn)副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes），包括庫欣綜合征（Cushing syndrome）、抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone,SIADH）、高鈣血癥、類癌綜合征（carcinoid syndrome）及繼發(fā)增殖性骨關節(jié)病等。

三、體格檢查

部分晚期肺癌患者可出現(xiàn)杵狀指（趾）、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎和共濟失調等征象。體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納氏綜合征等表現(xiàn)時，需警惕肺癌局部侵犯及轉移。出現(xiàn)皮下結節(jié)、鎖骨上淋巴結腫大等需除外遠處轉移。

四、輔助檢查

(一)、實驗室檢查

1、一般檢查

患者在治療前，應行血常規(guī)、肝腎功能和病毒指標等實驗室檢查，以了解患者的一般狀況及是否適于采取相應的治療措施。進行有創(chuàng)檢查或手術治療的患者，還需進行凝血功能檢測。

2、腫瘤標志物（tumor markers,TMs）

肺癌相關的血清腫瘤標志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）、糖類抗原153（carbohydrate antigen 153,CA153）、細胞角蛋白片段19（cytokeratin fragment,CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCCA）等，小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）具有神經內分泌特點，與促胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide,ProGRP）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）、肌酸激酶BB（creatine kinase BB isoenzyme,CK-BB）以及嗜鉻蛋白A（CgA）等相關，可作為監(jiān)測治療反應和早期復發(fā)的輔助指標，聯(lián)合使用可提高其在臨床應用中的敏感度和特異度。

3、血清表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變檢測

與腫瘤組織相比，循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）中EGFR基因突變檢測具有高度特異性（IPASS、IFUM和IGNITE研究[5-7]中的特異性分別為100%、99.8%和97.2%），但敏感度相對較低（分別為43.1%、65.7%和49.6%）；這可能與腫瘤分期、血液標本的處理、檢測方法差異等相關。歐洲藥品管理局2014年9月25日批準當難以獲取腫瘤組織樣本時，可采用外周血ctDNA作為補充標本評估EGFR基因突變狀態(tài)，以明確可能從吉非替尼治療中獲益的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者。中國食品與藥品監(jiān)督管理局（Chinese Food and Drug Administration,CFDA）于2015年2月13日批準吉非替尼說明書進行更新，在推薦所有NSCLC患者的腫瘤組織都應進行EGFR基因突變檢測基礎上，補充了如果腫瘤標本不可評估，可使用從血液（血漿）標本中獲得的ctDNA進行評估，以盡可能明確最可能從吉非替尼治療中受益的NSCLC患者。因此，血液（血漿）標本檢測ctDNA評估EGFR基因突變狀態(tài)是選擇EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）治療的補充手段。

（二）、影像學檢查

肺癌的影像檢查方法主要包括：X線胸片、計算機斷層掃描（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）、超聲、核素顯像、正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission computed tomography,PET）-CT等。主要用于晚期肺癌診斷、分期、再分期、療效監(jiān)測及預后評估等。

1、胸部X線檢查：X線胸片是發(fā)現(xiàn)晚期肺癌的重要手段，也是晚期肺癌治療前后基本的影像學檢查方法。

2、胸部CT檢查：胸部CT對于晚期肺癌診斷、分期、療效評價及治療后隨診具有重要意義，是肺癌最重要和最常用的影像學檢查方法。建議用螺旋CT以≤10 mm的層厚掃描，無禁忌癥的患者一般應予靜脈對比增強，以區(qū)別腫瘤病灶與鄰近的血管和軟組織。如用于療效評估，原則上要求最小病灶不應小于2倍層厚掃描；且每次必須在相同的窗位測量病灶。

3、MRI檢查：MRI特別適用于判定腦、脊髓有無轉移。另外，MRI檢查可用于判定胸壁或縱隔是否受侵；顯示肺上溝瘤與臂叢神經及血管的關系。對于禁忌注射碘造影劑的患者，MRI是觀察縱隔、肺門大血管受侵情況及淋巴結腫大的首選檢查方法。掃描要求與CT檢查相同。

4、超聲檢查：主要用于發(fā)現(xiàn)腹部實性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴結有無轉移，也用于雙側鎖骨上淋巴結的檢查；超聲還常用于胸腔積液及心包積液抽取時的定位。

5、放射性核素骨掃描檢查：是用于判斷肺癌骨轉移的常規(guī)檢查。當骨掃描檢查提示骨可疑轉移時，對可疑部位進行MRI、CT或PET-CT等檢查驗證。

6、PET-CT檢查：是肺癌診斷、分期與再分期、療效評價和預后評估的最佳方法。

（三）、內窺鏡檢查

內窺鏡檢查可獲取細胞學和組織學診斷，主要包括支氣管鏡檢查、經支氣管針吸活檢術（transbronchial needle aspiration,TBNA）、超聲支氣管鏡引導的TBNA（endobronchial ultrasound-guided TBNA,EBUS-TBNA）、經支氣管肺活檢術（transbronchial lung biopsy,TBLB）、縱隔鏡檢查及胸腔鏡檢查。

（四）、其他檢查技術

痰細胞學檢查、經胸壁肺內腫物穿刺針吸活檢術（transthoracic needle aspiration,TTNA）、胸腔穿刺術、胸膜活檢術、淺表淋巴結及皮下轉移結節(jié)活檢術都是晚期肺癌診斷的重要方法。

五、病理診斷

（一）、標本固定標準

使用10%中性緩沖福爾馬林固定液，避免使用含有重金屬的固定液，固定液量應為所固定標本體積≥10倍，常溫固定。標本從離體到固定時間不宜超過30 min?；顧z標本直接放入固定液，支氣管鏡活檢標本的固定時間為6 h-24 h，手術切除標本的固定時間為12 h-48 h。

獲取的不同類型細胞學標本制片固定應采用95%乙醇固定液，時間不宜少于15 min，或采用非婦科液基細胞學固定液，固定時間和方法可按說明書進行操作；所有細胞學標本應盡量制作福爾馬林固定石蠟包埋（formalin- fixed and parrffin-enbedded,FFPE）細胞學蠟塊。將細胞學標本離心沉淀置于包埋盒中，后續(xù)操作同組織學標本制作蠟塊流程。

（二）、標本大體描述及取材要求

活檢標本核對無誤后將送檢組織全部取材。

（三）、取材后標本處理原則和保留時限

取材剩余組織保存在標準固定液中，并始終保持充分的固定液量和福爾馬林濃度，以備在病理診斷報告簽發(fā)后接到臨床反饋信息時復查大體標本或補充取材。剩余標本處理的時限建議在病理診斷報告簽發(fā)1個月后，未接到臨床反饋信息，未發(fā)生因外院會診意見分歧而要求復審等情形后，由醫(yī)院自行處理。

（四）、組織病理診斷

小活檢組織標本肺癌病理診斷主要解決有無腫瘤及腫瘤類型，對于形態(tài)學不典型的病例或晚期不能手術的患者病理診斷需結合免疫組化（immunohistochemistry,IHC）染色盡可能進行亞型分類，盡量避免使用非特殊類型（NSCLC-NOS）的診斷。

（五）、病理報告內容

臨床信息包括姓名、性別、年齡、病歷號、送檢科室和醫(yī)生、病變部位、活檢方式或手術方式、相關腫瘤史和治療史。大體描述內容包括標本類型、腫瘤大小、與支氣管或胸膜的關系、其他伴隨病變或多發(fā)病變、切緣。診斷內容包括腫瘤部位、組織學亞型。

（六）、IHC和特殊染色

腺癌與鱗狀細胞癌鑒別的IHC標記物宜選用TTF-1、Napsin-A、p63、P40和CK5/CK6；神經內分泌腫瘤標記物宜選用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神經內分泌形態(tài)學特征基礎上，至少有一種神經內分泌標記物明確陽性，陽性細胞數(shù)應＞10%腫瘤細胞量才可診斷神經內分泌腫瘤；細胞內粘液物質的鑒別宜進行粘卡、AB-PAS特殊染色；可疑累及胸膜時應進行彈力纖維特殊染色確認。

（七）、分子病理檢測[8]

對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應在診斷的同時常規(guī)進行EGFR基因突變和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）融合基因檢測。如有必要可進行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）基因及RET基因融合，K-RAS基因和BRAF基因V600E突變、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）基因擴增、MET基因高水平擴增及MET基因14號外顯子跳躍缺失突變檢測。

1、EGFR基因突變檢測

推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者進行EGFR基因突變檢測，建議對于小活檢標本診斷的或不吸煙的鱗癌患者也進行檢測。

EGFR基因突變檢測的標本和處理方法：手術切除和活檢的組織標本是最常見的用于EGFR基因突變檢測的標本類型，建議優(yōu)先選擇組織標本進行檢測，規(guī)范處理的組織標本可以滿足檢測要求。原發(fā)灶和轉移灶的組織標本均可用于EGFR基因突變檢測，細胞學標本也可以用于檢測。

應規(guī)范不同標本的處理方法，組織標本的固定應使用4%中性緩沖甲醛固定液或10%中性緩沖福爾馬林固定液，避免使用酸性及含有重金屬離子的固定液。活檢組織標本一般固定6 h-12 h，手術切除標本需固定6 h-48 h。

腫瘤組織切片應由病理醫(yī)師審閱復核，評估腫瘤細胞含量，必要時在顯微鏡下定位標出腫瘤組織區(qū)域進行人工切割刮取組織，以保證有足量的腫瘤細胞提取DNA。對于腫瘤細胞數(shù)量不達標的樣本應重新采集。

EGFR基因突變檢測方法：目前，檢測EGFR基因突變最常用的方法是直接測序法和擴增阻遏突變系統(tǒng)（Amplification Refractory Mutation System,ARMS）。建議使用權威機構批準上市的EGFR基因突變檢測試劑盒。

檢測信息應包括患者的基本個人信息、病歷號、病理診斷、標本類型、腫瘤細胞含量（如腫瘤細胞數(shù)量或百分比）、檢測方法、檢測結果，同時標明標本接收日期和報告日期，由檢測員和另一位有經驗的醫(yī)師審核并出具報告。檢測結果中EGFR基因突變類型應用國際通用的人類基因組變異協(xié)會（Human Genome Variation Society,HGVS）命名法則命名。

2、ALK融合基因檢測

推薦所有病理診斷為肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者進行ALK融合基因檢測。

ALK融合基因檢測的標本類型：腫瘤原發(fā)或轉移部位的組織或細胞學標本均可進行ALK融合基因檢測，標本處理的要求與EGFR基因突變檢測相同。

無論采用哪種標本類型，均應保證足夠的腫瘤細胞，盡量剔除非腫瘤組織和細胞。石蠟組織切片厚度一般為（5±1）μm。

ALK融合基因檢測方法：目前用于ALK融合基因的檢測方法主要有熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization,FISH）、IHC和逆轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcriptase-polymerase chain reaction,RT-PCR）等。FISH能特異和靈敏地檢測出ALK融合基因，是目前檢測ALK融合基因的經典方法，在克唑替尼上市時被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準為EML4-ALK陽性NSCLC的伴隨診斷方法。FISH探針包括分離探針和融合探針，分離探針與克唑替尼療效顯示較好的相關性。RT-PCR能夠靈敏地檢測出已知類型的融合基因。CFDA批準的IHC技術平臺與FISH具有高度的檢測一致性。

分離探針標記的FISH技術、經權威機構批準的RTPCR及IHC技術平臺均可用于ALK融合基因的檢測，其他IHC檢測平臺可作為ALK融合基因的初篩手段，建議以FISH或RT-PCR方法確認。

在檢測報告中需要注明檢測方法、檢測平臺，F(xiàn)ISH法需要注明腫瘤細胞數(shù)及陽性細胞比例。對患者和標本等基本信息的要求同EGFR基因檢測部分。

EGFR基因突變和ALK融合基因檢測時標本的處理和質量控制均應由有經驗的病理科醫(yī)師負責，所有標本均應在盡量短的時間內進行檢測，在進行切片時應有措施避免不同病例病理組織間的交叉污染。

3、EGFR-TKI耐藥后的分子病理檢測

EGFR-TKI治療失敗的患者在條件允許的情況下應再取腫瘤組織活檢，明確病變組織類型，如果為NSCLC，建議進行T790M突變、MET基因擴增、HER2基因擴增、PIK3CA突變、BRAF基因V600E突變、ERK擴增等檢測。

六、分期

（一）、NSCLC

目前晚期NSCLC的分期采用IASLC2009年第七版分期標準或2015年第八版分期標準。第七版分期標準中M1a包括胸腔/心包積液、對側或雙側肺結節(jié)或胸膜結節(jié)；M1b指遠處轉移[9]。第八版分期標準中M1a包括胸腔/心包積液、對側或雙側肺結節(jié)或胸膜結節(jié)；M1b包括單個器官的孤立轉移；M1c包括單個器官的多處轉移或多個器官的多處轉移[10]。

（二）、SCLC

目前廣泛期SCLC的分期可采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會（Veterans Administration Lung Study Group,VALG）提出的局限期（limited disease,LD）和廣泛期（extensive disease,ED）分期方法。廣泛期為病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠處轉移[11]。近年來IASLC建議SCLC同時采用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為IV期（Tany，Nany，M1a/M1b；包括T3、T4多發(fā)肺結節(jié)）。

七、治療

（一）、治療原則

晚期肺癌應采用以全身治療為主的綜合治療，根據(jù)患者的病理類型、分子遺傳學特征以及患者的機體狀態(tài)制定個體化的治療策略，以期最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進展程度、提高生活質量。

1、晚期NSCLC的治療

晚期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應首先獲取腫瘤組織，明確病理分型和分子遺傳學特征，根據(jù)檢測結果決定治療方案。

晚期NSCLC患者的全身治療：

（1）、EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦EGFR-TKIs一線治療，ALK融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療。

（2）、EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的晚期NSCLC患者，如果美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,EOCG）體力狀況（performance status,PS）評分為0分-1分，應當盡早開始含鉑兩藥方案的全身化療（推薦化療方案見表1）。對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯(lián)合方案化療。對于合適的患者，可以考慮聯(lián)合血管生成抑制劑治療。

（3）、ECOG PS評分為2分的晚期NSCLC患者應給予單藥化療，ECOG PS評分≥3分的患者不建議使用細胞毒類藥物化療，建議采用最佳支持治療。

（4）、二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突變且不合并耐藥突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFRTKIs，二線治療時應優(yōu)先應用EGFR-TKIs；對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，應優(yōu)先考慮化療。

在全身治療基礎上針對具體的局部情況，可以選擇恰當?shù)木植恐委煼椒ㄒ郧蟾纳瓢Y狀、提高生活質量。

2、廣泛期SCLC的治療

廣泛期SCLC應采用化療為主的綜合治療。一線治療推薦EP方案（依托泊苷聯(lián)合順鉑）、EC方案（依托泊苷聯(lián)合卡鉑）、IP方案（伊立替康聯(lián)合順鉑）、IC方案（伊立替康聯(lián)合卡鉑）?；熡行Щ颊呖煽紤]行預防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation,PCI）治療。如果化療有效者，且遠處轉移病灶控制，一般情況尚好者可行胸部病變放療。

（二）、內科治療

1、晚期NSCLC的化療

（1）、一線化療

替吉奧（S-1）聯(lián)合順鉑或卡鉑是一個新的一線治療晚期NSCLC的化療方案。我國進行的SC-103試驗結果顯示，S-1聯(lián)合順鉑（SP）組一線治療晚期NSCLC的無進展生存期（progression-free survival,PFS）和總生存期（overall survival,OS）非劣效于多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）組。SP組3度/4度中性粒細胞減少性發(fā)熱及中性粒細胞減少的發(fā)生率明顯低于DP組[13]，但目前我國CFDA尚未批準該藥應用于晚期NSCLC患者的治療。

紫杉醇（白蛋白結合型）（paclitaxel,Abraxane）聯(lián)合卡鉑是另一個新的一線治療晚期NSCLC的有效方案。III期臨床試驗結果顯示，對于晚期肺鱗癌患者紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑方案的總有效率明顯高于紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案，而對于非鱗NSCLC患者兩方案的總有效率相似。亞組分析顯示，對于年齡大于70歲的老年患者，與紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案相比，紫杉醇（白蛋白結合型）聯(lián)合卡鉑方案顯著提高了OS。除此之外，紫杉醇（白蛋白結合型）嚴重周圍神經毒性及中性粒細胞減少的發(fā)生率明顯低于紫杉醇組[14]。因此，2012年10月11日美國FDA批準紫杉醇（白蛋白結合型）與卡鉑聯(lián)合應用于晚期NSCLC患者的治療，但目前我國CFDA尚未批準該藥用于晚期NSCLC的治療。

目前可用于晚期NSCLC一線化療的藥物見表1。

（2）、維持治療

對一線化療達到疾病控制[完全緩解（complete remission,CR）+部分緩解（partial remission,PR）+穩(wěn)定（stable disease,SD）]的晚期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。培美曲塞可以用于非鱗癌NSCLC的同藥維持治療，另外，吉西他濱也可以用于NSCLC的同藥維持治療，換藥維持治療的藥物有多西他賽和用于非鱗癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用于晚期NSCLC換藥維持治療的研究顯示，一線含鉑方案化療后培美曲塞維持治療可延長PFS及OS，晚期非鱗癌NSCLC患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS[15]。多西他賽用于維持治療的研究僅顯示PFS獲益，并未獲得OS的延長[16]。

（3）、二線/三線化療

二線化療可選擇的化療藥物包括多西他賽和用于非鱗癌NSCLC的培美曲塞。三線治療可參加臨床試驗或給予最佳支持治療。

2、廣泛期SCLC的化療

由于SCLC的生物學特性與其他組織學類型不同，診斷時廣泛期占2/3。化療是廣泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標準治療。對于ECOG PS評分0分-2分者，推薦的一線化療方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。臨床試驗已證實對于未經治療的廣泛期SCLC患者，IP方案在療效上不劣于EP方案[17]。廣泛期SCLC、ECOG PS評分3分-4分者，可在最佳支持治療的基礎上，根據(jù)患者的腫瘤情況、機體狀況、患者及家屬的意愿等進行綜合分析，權衡利弊，謹慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯(lián)合化療、必要時聯(lián)合局部放療等。一線化療后如果全身播散病灶少、治療后疾病控制良好、ECOG PS評分為0分-2分者，經選擇的患者可進行胸部放療；一線治療達CR、ECOG PS評分為0分-2分者，可考慮PCI。

首先，在勘測設計全過程中，非數(shù)字化信息較多，主要包括外業(yè)勘測和勘探資料。內業(yè)設計中存在較多各專業(yè)之間、上下工序之間的接口資料，這些非數(shù)字化信息的影響與一體化和智能化目標的實現(xiàn)相差甚遠，需要較多的時間和精力來進行整理。其次，勘測和設計數(shù)據(jù)尚未形成統(tǒng)一的格式和標準，各專業(yè)和工序之間存在獨立性，很難實現(xiàn)統(tǒng)一管理和共享。最后，基于管理者視角，在整個勘測設計的計劃管理和質量管理等方面，仍然采用傳統(tǒng)的方法，計算機技術的優(yōu)勢尚未充分發(fā)揮出來[1]。

目前常用的SCLC化療方案見表2。

一線化療后或化療期間出現(xiàn)疾病進展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗。臨床上將復發(fā)患者分為3類：①難治性復發(fā)：一線化療過程中疾病進展；②耐藥復發(fā)：一線化療結束后3個月內疾病進展；③敏感復發(fā)：一線化療結束3個月以后疾病進展。二線化療的療效與患者對一線化療的反應及從一線化療到疾病復發(fā)的時間有關?？傮w上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進展后再次化療更可能獲益，難治或耐藥復發(fā)患者對大多數(shù)藥物的療效差，有效率≤10%，敏感復發(fā)者的預期有效率約為25%。3個月內疾病復發(fā)進展的患者推薦參加臨床試驗。3個月-6個月內復發(fā)者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月后疾病進展者可選擇初始治療的化療方案。

3、抗血管生成藥物治療

（1）、重組人血管內皮抑制素（rh-endostatin，恩度）：III期臨床試驗的結果顯示，在長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案一線化療的基礎上聯(lián)合恩度，能顯著延長晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病進展時間（ time to progression,TTP），兩組之間毒副反應無顯著差異。2006年7月24日CFDA批準恩度與化療聯(lián)合用于治療III期/IV期NSCLC患者[18]。

表1 常用的非小細胞肺癌一線化療方案

表2 常用的小細胞肺癌一線化療方案

（2）、貝伐珠單抗（Bevacizumab）：ECOG 4599研究[19]和BEYOND研究[20]的結果均顯示，在紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線化療的基礎上，聯(lián)合貝伐珠單抗化療之后再用貝伐珠單抗進行維持治療，能顯著延長晚期非鱗癌NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究[21]結果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑和貝伐珠單抗化療4個周期后用培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長PFS。2015年7月9日CFDA批準貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于不可切除的晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。

4、EGFR-TKIs

EGFR是目前肺癌研究最充分的分子靶點。肺腺癌患者EGFR基因突變率在白種人群約為17%[22]，PIONEER研究顯示在亞裔和我國人群分別為51.4%[23]和50.2%[24]。

（1）、一線治療

IPASS、First-SIGNAL、WJTOG 3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[25-32]均顯示，對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，與標準的一線化療方案相比，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）在PFS、生活質量以及耐受性方面都具有顯著的優(yōu)勢。一項全部納入中國患者的IV期臨床研究[33]顯示，?？颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的ORR為56.3%。因此EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療的標準選擇。吉非替尼和埃克替尼分別于2011年2月22日和2014年11月13日獲得CFDA批準用于一線治療EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者。

（2）、維持治療

SATURN、INFORM、EORTC08021研究比較了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）與安慰劑對一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制患者維持治療的療效，結果顯示EGFR-TKIs組中位PFS優(yōu)于對照組。EGFR基因突變狀態(tài)與臨床療效關系的回顧性研究也進一步證實EGFR基因突變患者EGFR-TKIs維持治療后PFS延長[34]。因此對于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，如果一線化療后病情沒有進展，即療效評價為CR+PR+SD者，可以選擇EGFR-TKIs進行維持治療。

（3）、二線/三線治療

BR21和INTEREST的研究[35,36]結果確立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二線/三線治療中的地位。ICOGEN研究將?？颂婺崤c吉非替尼進行頭對頭比較，結果顯示?？颂婺峤M患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼組，但是?？颂婺岬亩靖狈磻?。亞組分析結果顯示，?？颂婺峄蚣翘婺釋τ贓GFR基因敏感突變患者的PFS和OS顯著優(yōu)于野生型患者[37]。因此EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFRTKIs，二線治療時應優(yōu)先應用EGFR-TKIs。對于EGFR基因敏感突變陰性的患者，則應優(yōu)先考慮化療[38]。三線藥物治療可選擇EGFR-TKIs或參加臨床試驗。

其他潛在的治療靶點，包括ROS1、HER2、BRAF V600E、cMET等，目前臨床研究正在進行當中，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。

（4）、耐藥后治療

EGFR-TKIs獲得性耐藥的機制復雜，包括EGFR基因T790M點突變、MET基因擴增、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K）基因突變、EGFR基因擴增以及轉變?yōu)镾CLC等，其中約50%是由于T790M突變引起的[39]。但仍有部分患者的耐藥機制尚不清楚，因此有條件的患者在疾病進展時應再次進行腫瘤組織活檢，并進行病理和相關的基因檢測以明確耐藥的性質。第三代EGFR-TKI Osimertinib（AZD9291）是一種強效口服不可逆的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。Osimertinib針對既往接受過EGFR-TKI治療并進展的亞裔和西方晚期NSCLC患者的I期臨床試驗顯示了其良好的療效和安全性[40]。2015年11月13日美國FDA有條件批準Osimertinib上市，治療既往EGFR-TKIs治療后疾病進展的T790M突變肺癌患者。針對其他耐藥機制治療的研究正在進行中。

5、ALK-TKIs

ALK融合基因是肺癌領域發(fā)現(xiàn)的另一個重要的治療靶點。在NSCLC患者中，ALK融合基因陽性的發(fā)生率約為5%[41]。中國NSCLC患者ALK融合基因的陽性率為3%-11%[42,43]。

克唑替尼是一種口服的ALK-TKIs。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究[44-47]結果均顯示了克唑替尼對于ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者良好的療效和安全性。2013年1月22日CFDA批準克唑替尼用于ALK陽性晚期NSCLC患者的治療。

克唑替尼耐藥后的治療：對于克唑替尼治療后進展的患者，可選擇的新型ALK-TKIs包括色瑞替尼（Ceritinib,LDK378）和Alecensa（Alectinib）。I期臨床研究結果顯示，色瑞替尼對于無論既往是否接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性晚期NSCLC患者都具有很好的療效和安全性[48]。2014年4月29日美國FDA批準色瑞替尼上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療。II期臨床研究提示，Alecensa對于接受過克唑替尼治療的ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者同樣具有很好的療效。尤其對于腦轉移病灶，局部控制率（disease control rate,DCR）可高達83%[49]。2015年12月12日美國FDA批準Alecensa上市，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性晚期NSCLC的治療。

在NSCLC患者中檢測EGFR和ALK基因狀態(tài)具有重要的臨床意義，美國、歐洲的權威學術機構均已制訂出各自的檢測和治療指南。為了提高我國在該領域診斷和治療的規(guī)范化水平，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會2013年組織專家制訂了《中國EGFR基因突變和ALK融合基因陽性NSCLC診斷治療指南》，并于2014年和2015年分別予以更新。

6、針對其他靶點的治療

一項克唑替尼治療ROS1基因重排陽性晚期NSCLC患者的研究結果顯示，應用克唑替尼治療的患者ORR可達72%[50]。針對MET基因的擴增或14號外顯子跳躍性突變、RET基因的重排、HER2基因擴增和BRAF基因V600E突變等靶向治療的研究正在進行中。

7、免疫治療

程序性死亡因子-1（programmed death-1,PD-1）是一種負性共刺激分子，與程序性死亡因子配體（programmed death-legand 1,PD-L1）結合后誘導T細胞凋亡，抑制T細胞活化和增殖?？筆D-1抗體Nivolumab（OPDIVO）和Pembrolizumab（Keytruda）與T細胞的PD-1受體結合可以阻斷PD-1對T細胞的抑制作用，從而激活殺瘤效應。CheckMate017研究[51]結果顯示，Nivolumab在既往治療過的晚期肺鱗癌患者中與多西他賽相比可取得生存獲益，獲益與PD-L1表達無關。CheckMate057研究[52]結果顯示，Nivolumab在既往治療過的晚期肺非鱗癌患者中與多西他賽相比同樣可取得生存獲益，PD-L1的表達能預測Nivolumab的療效。Nivolumab于2015年3月4日被美國FDA批準用于既往治療失敗的晚期肺鱗癌的治療。在KEYNOTE-001研究[53]中，Pembrolizumab單藥治療既往治療失敗的晚期NSCLC患者顯示出很好的療效，PD-L1的表達能預測Pembrolizumab的療效。2015年10月2日，美國 FDA加速批準Pembrolizumab用于治療既往治療失敗且PD-L1蛋白表達陽性的晚期NSCLC患者。Pembrolizumab被批準與伴隨診斷檢測PD-L1 IHC 22C3試劑盒一起使用，這是首個旨在檢測NSCLC PD-L1表達的檢測方法。

（三）、外科治療

晚期NSCLC化療或靶向治療效果好的患者，殘存病灶可考慮手術切除。對于孤立性轉移的晚期NSCLC患者，應采取適當?shù)挠嗅槍π缘闹委煷胧?。部分有單發(fā)對側肺轉移、單發(fā)腦或腎上腺轉移的晚期NSCLC患者也可行手術治療。單發(fā)性腦轉移患者可能會從手術治療中獲益，術后可行全腦放療（whole brain radiotherapy,WBRT）或立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery,SRS）治療。對于有孤立性腎上腺轉移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變也可以考慮切除。

（四）、放射治療

晚期肺癌放射治療主要包括姑息放療和預防性放療等。姑息性放療適用于對晚期肺癌原發(fā)灶和轉移灶的減癥治療，以減輕局部壓迫癥狀、骨轉移導致的疼痛以及腦轉移導致的神經癥狀等。PCI適用于全身治療有效的SCLC患者行PCI可降低廣泛期SCLC腦轉移發(fā)生的風險。對于有廣泛轉移的晚期NSCLC患者，當患者全身治療獲益明顯時，可以考慮采用立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy,SBRT）治療殘存的原發(fā)灶和（或）寡轉移灶，爭取獲得潛在的根治效果。對于廣泛期SCLC患者，遠處轉移灶經化療控制后加用胸部放療可以提高腫瘤控制率，延長生存期。

（五）、支持和姑息治療

支持和姑息治療目的在于緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質量、提高抗腫瘤治療的依從性。所有晚期肺癌患者都應全程接受姑息醫(yī)學的癥狀篩查、評估和治療。篩查的癥狀既包括疼痛、呼吸困難、乏力等常見軀體癥狀，也應包括睡眠障礙、焦慮抑郁等心理問題。

生活質量評價應納入晚期肺癌患者的整體評價體系和姑息治療的療效評價中。推薦采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量測定量表（European Organzation for Research and Treatment of Cancer quality of life-C30,EORTC QLQ-C30）（V3.0）中文版進行整體評估，還可采用生命質量測定量表EORTC QLQ-LC13篩查和評估晚期肺癌患者的常見癥狀。

疼痛和呼吸困難是影響晚期肺癌患者生活質量的最常見癥狀。

1、疼痛

（1）、評估

患者的主訴是疼痛評估的金標準，鎮(zhèn)痛治療前必須評估患者的疼痛強度。疼痛評估首選數(shù)字疼痛分級法，有認知障礙的老年人可用臉譜法。疼痛強度分為3度，即輕度、中度和重度；不僅要記錄患者評估當時的疼痛強度，還要了解過去24 h以內的最重、最輕和平均疼痛強度，了解靜息和活動狀態(tài)下的疼痛強度變化。

評估內容包括疼痛的病因、特點、性質、加重或緩解因素、疼痛對患者日常生活的影響、鎮(zhèn)痛治療的療效和副作用等。推薦采用簡明疼痛量表進行評估。

評估時還要明確患者是否存在腫瘤急癥所致的疼痛，以便立即進行有關治療。常見的腫瘤急癥包括：病理性骨折或承重骨的先兆骨折；腦實質、硬腦膜或軟腦膜轉移癌；與感染相關的疼痛；內臟梗阻或穿孔等。

（2）、治療

疼痛治療的目標是使疼痛強度降至輕度以下，甚至無痛，同時要盡可能實現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡。WHO按階梯鎮(zhèn)痛原則仍是臨床鎮(zhèn)痛治療應遵循的最基本原則，阿片類藥物是癌痛治療的基石，對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物是重要的輔助鎮(zhèn)痛藥物。80%以上的癌痛可通過藥物治療得以緩解，少數(shù)患者需非藥物鎮(zhèn)痛手段，包括外科手術、放療止痛、微創(chuàng)介入治療等，應動態(tài)評估鎮(zhèn)痛效果，積極開展學科間的協(xié)作。

（3）、患者及其親屬的宣教

應告訴患者及親屬鎮(zhèn)痛治療是腫瘤整體治療的重要內容，忍痛對患者百害無益。嗎啡及其同類藥物是癌痛治療的常用藥物，罕見成癮；要在醫(yī)務人員指導下進行鎮(zhèn)痛治療，患者不能自行調整治療方案和藥物劑量；要密切觀察療效和藥物的副作用，隨時與醫(yī)務人員溝通，定期復診。

2、呼吸困難

呼吸困難是晚期肺癌患者最常見的癥狀之一。晚期肺癌患者中70%可伴有呼吸困難，肺癌患者死亡前90%存在呼吸困難。

呼吸困難是主觀的呼吸不適感，患者的主訴是診斷的金標準。呼吸困難的臨床表現(xiàn)為呼吸頻率、節(jié)律和幅度的改變，嚴重者還有瀕死感，恐懼和焦慮均會加重呼吸困難。

應充分認識到晚期肺癌患者呼吸困難的復雜性，盡可能祛除可逆病因?？捎嗅槍π缘亟o予抗腫瘤、抗感染治療；慢性阻塞性肺部疾病給予支氣管擴張劑、糖皮質激素；上腔靜脈和支氣管阻塞者應用糖皮質激素、放療或置人支架等；胸腔積液時給予胸腔穿刺引流術等。

阿片類藥物是治療癌癥患者呼吸困難的最常用藥物。及早給予阿片類藥物，能減少患者的生理和心理負擔，延長生存期。嗎啡是首選藥物，治療呼吸困難時的使用方法與鎮(zhèn)痛治療一致。建議小劑量起始，按時給藥，緩慢增量，嚴密觀察和防治副作用。老年患者的增量更應謹慎。鎮(zhèn)靜劑是阿片以外的有效藥物，有助于緩解急性或重度呼吸困難。

（六）、主要特殊轉移部位的治療

1、腦轉移的治療

肺癌最常見的遠處轉移部位之一是腦部，20%-65%的肺癌患者會發(fā)生腦部轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型[54-56]。肺癌腦轉移患者預后差，自然平均生存時間僅1個月-2個月[57]。目前的治療方式主要有手術、WBRT、SRS、化療以及分子靶向治療。

（1）、手術治療

手術切除腫瘤可解除腫瘤對腦組織壓迫，降低顱內壓，從而緩解患者癥狀，提高生活質量，為放化療創(chuàng)造條件，延長生存期。尤其是占位效應明顯、引起顱內壓增高或梗阻性腦積水的單發(fā)NSCLC腦轉移患者可以從手術中獲益。手術治療適用于下列患者：顱內為孤立性病灶或相互靠近的多個病灶；病灶位置較表淺、位于非重要功能區(qū)；患者的全身狀態(tài)良好；肺部病灶控制良好，無其他遠處轉移灶。

（2）、放射治療

WBRT可以緩解晚期肺癌腦轉移患者的神經系統(tǒng)癥狀，改善腫瘤局部控制情況。WBRT用于單發(fā)病灶的術后放療、不宜手術的單個病灶的放療、多發(fā)病灶的放療的患者等。雖然WBRT在一定程度上提高了DCR，治療總有效率為60%-80%，但患者中位生存期僅為3個月-6個月[58]。

SRS具有定位精確、劑量集中、損傷相對較小等優(yōu)點，能夠很好地保護周圍正常組織，控制局部腫瘤進展，緩解神經系統(tǒng)癥狀，逐漸成為腦轉移瘤的重要治療手段。SRS適用于轉移瘤直徑＜3 cm、數(shù)目較少、位置較深及全身情況差不適合手術的患者，可與WBRT聯(lián)合應用。

（3）、化療

化療是NSCLC腦轉移不可或缺的治療手段。以鉑類藥物為基礎，聯(lián)合培美曲塞、長春瑞濱等藥物可給NSCLC腦轉移患者帶來生存獲益[59-62]。

（4）、分子靶向治療

分子靶向藥物為NSCLC腦轉移提供了新的治療選擇。對于EGFR基因敏感突變的NSCLC腦轉移患者，EGFR-TKIs治療的客觀緩解率較高[63-67]。EGFR-TKIs聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉移患者具有一定療效[68,69]，EGFR基因敏感突變的NSCLC患者出現(xiàn)腦轉移時可使用EGFRTKIs治療。

2、骨轉移的治療

肺癌骨轉移可引起骨痛、骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫進行的骨放療、骨轉移病灶進展及高鈣血癥等骨相關事件（skeletal related events,SRE）的發(fā)生，嚴重影響患者的生活質量，預示患者生存期縮短，肺癌骨轉移后患者的中位生存時間僅6個月-10個月[70]。肺癌骨轉移應采用以全身治療為主的綜合治療，包括化療、分子靶向治療、手術、放療和雙膦酸鹽治療。在控制原發(fā)疾病的同時，積極預防和治療SRE尤為重要。合理的局部治療可以更好地控制SRE，雙膦酸鹽可以預防和延緩SRE的發(fā)生。

（1）、放射治療

放射治療能夠減輕或消除骨痛癥狀、預防病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生、緩解脊髓壓迫癥狀并改善患者生活質量。放射治療適用于有疼痛癥狀的全身各處骨轉移灶，以緩解疼痛并恢復功能，出現(xiàn)椎體轉移有脊髓壓迫時首選放療。姑息性放療可用于脊柱或股骨等負重部位發(fā)生的骨轉移的治療[71]，治療劑量通常為Dt 30 Gy/10次。每次3 Gy。

（2）、外科治療

手術可緩解肺癌骨轉移患者痛、防止或固定骨折、恢復或維持肢體的運動功能、減少或避免運動系統(tǒng)功能受損或脊髓壓迫癥所引發(fā)的并發(fā)癥并提高生活質量。對于診斷不明患者亦可通過手術獲得骨轉移病灶的組織學診斷。

（3）、雙膦酸鹽治療

雙膦酸鹽是治療肺癌骨轉移的基礎用藥，可以和化療、靶向治療、放療和外科治療聯(lián)合使用。肺癌患者明確診斷骨轉移后，如無雙膦酸鹽應用禁忌癥，均推薦應用雙膦酸鹽治療。第一代雙膦酸鹽藥物（羥乙膦酸、氯膦酸）、第二代雙膦酸鹽藥物（帕米膦酸）及第三代雙膦酸鹽藥物（伊班膦酸鈉、唑來磷酸）均能改善肺癌骨轉移患者的疼痛、控制病情、預防和延緩SRE的發(fā)生并提高患者生活質量。

八、晚期肺癌患者的隨訪

新發(fā)晚期肺癌患者診治后應定期隨訪并進行相應的檢查。檢查方法包括病史、體檢、血液腫瘤標志物檢查、影像學檢查和內鏡檢查等，隨訪頻率為治療后每3個月隨訪1次，根據(jù)病情變化采取相應的治療措施。

《中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識（2016年版）》的制訂參考了國際和國內權威的肺癌診療指南[5,9,72-77]以及國內外最新研究進展。臨床工作中每位患者的病情和身體狀態(tài)存在較大差異，醫(yī)生需根據(jù)患者的具體情況制定個體化的治療方案，本共識僅作參考。