西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析

楊晟 王燕 胡興勝 王宏羽 郝學(xué)志 許建萍 汪麟 王彬 李峻嶺 趙龍妹 姜培娣 屈鳳蓮 張湘茹 石遠(yuǎn)凱

晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是不可治愈的疾病。化療是晚期NSCLC的重要治療手段，但療效已達(dá)平臺期。分子靶向藥物的出現(xiàn)顯著提高了晚期NSCLC的療效。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是晚期肺癌最有價值的治療靶點之一[1]。針對EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）作為單藥治療晚期NSCLC時，具有較強的抗腫瘤效果[2,3]；而在多項對照研究[4-7]中，其與化療的聯(lián)合使用并未明顯提高化療的療效。

西妥昔單抗是嵌合型的單克隆抗體，可與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，抑制其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[8]。近年來，國外開展了數(shù)項西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床研究[9-12]，結(jié)果表明，這一方法可以在一定程度上改善療效。但此類方案治療中國晚期NSCLC患者的數(shù)據(jù)仍十分有限。本研究分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院采用西妥昔單抗聯(lián)合化療治療NSCLC的數(shù)據(jù)，探討其療效。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 納入2008年3月-2012年11月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受西妥昔單抗聯(lián)合化療的NSCLC患者。所有患者經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，按美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第7版分期標(biāo)準(zhǔn)判定為IIIb期或IV期，并有完整臨床資料。

1.2 治療方案 所有患者均接受西妥昔單抗聯(lián)合化療。西妥昔單抗首劑用量為400 mg/m2，靜脈輸注120 min；之后每周用藥一次，每次250 mg/m2，靜脈輸注60 min?；煼桨傅倪x擇由臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情個體化決定。

1.3 臨床特征 通過查閱病歷，獲取患者的臨床基線特征和治療信息。本研究收集以下數(shù)據(jù)：患者性別、年齡、吸煙史、病理類型、開始治療時的分期、行為狀態(tài)、既往治療史、聯(lián)合西妥昔單抗的治療方案、療效和不良反應(yīng)。

1.4 療效評價 依照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版[13]，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。CR與PR須經(jīng)第2次影像學(xué)檢查確認(rèn)。無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為自首次使用西妥昔單抗至首次記錄的PD時間或死亡時間?？偵嫫冢╫verall survival, OS）定義為自首次使用西妥昔單抗至患者死亡的時間。隨訪時間截至2016年4月7日。

1.5 安全性評價 按不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）4.0版評價不良反應(yīng)。由于聯(lián)合使用了不同化療方案，重點評價與西妥昔單抗有關(guān)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用中位數(shù)描述，計數(shù)資料采用率表示。率的比較采用卡方檢驗。生存數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meier法并進(jìn)行Log-rank檢驗。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 本研究共納入患者40例。其中男性29例（72.5%），女性11例（27.5%）；年齡中位50歲（33歲-72歲）；無吸煙史者26例（65.0%），有吸煙史者14例（35.0%）；腺癌患者36例（90.0%），鱗癌2例（5.0%）， 腺鱗癌1例（2.5%），另有1例（2.5%）為無法明確分類的NSCLC；原發(fā)病灶在左肺19例（47.5%），右肺21例（52.5%）；IIIb期6例（15.0%），IV期34例（85.0%）；行為狀態(tài)評分90分者23例（57.5%），80分者12例（30.0%），70分者5例（12.5%）。

24例患者接受過針對晚期肺癌的全身性治療（化療或靶向治療），16例接受西妥昔單抗聯(lián)合化療作為一線治療。17例（42.5%）既往未接受過姑息性化療，23例患者接受過姑息性化療（既往接受過1個-4個化療方案，中位2個化療方案）；18例（45.0%）接受過EGFRTKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療，其中11例接受過1種，7例接受過2種。13例（32.5%）接受過抗血管生成藥物（貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素或舒尼替尼）。11例（27.5%）接受過姑息性放療。

表1 患者接受西妥昔單抗聯(lián)合化療后的緩解情況Tab 1 Response after cetuximab in combination with chemotherapy

對于24例接受過全身抗腫瘤治療的患者，上一個治療方案的緩解率為8.3%（2/24），中位PFS為1.5個月（0.7個月-2.3個月）。23例接受過化療的患者中，上一個化療方案治療后3例達(dá)PR，緩解率為13.0%，中位PFS為2.3個月（1.7個月-2.8個月）。18例既往接受過EGFR-TKI患者中，上一次EGFR-TKI治療的緩解率為5.6%（1/18），中位PFS為1.6個月（0.9個月-2.4個月）。

2.2 治療方案 所有患者均接受了西妥昔單抗聯(lián)合化療。與西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括含培美曲塞方案（19例，47.5%），含吉西他濱方案（9例，22.5%），含紫杉類方案（8例，20.0%）、含伊立替康方案（2例，5.0%）、含長春瑞濱方案（1例，2.5%）和含異環(huán)磷酰胺方案（1例，2.5%）。

2.3 緩解率 近期療效見表1。全組13例達(dá)PR，緩解率為32.5%。對于未接受過全身抗腫瘤治療（包括化療和分子靶向治療）的患者，緩解率為56.2%，而接受過此類治療者的緩解率為16.7%（χ2=6.857,P=0.009）；未接受過化療患者的緩解率高于接受過化療者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（分別為52.9%和17.4%，χ2=5.631，P=0.018）；接受過EGFR-TKI治療的患者與未接受過EGFR-TKI者的緩解率分別為45.5%和16.7%（χ2=3.740,P=0.053）。

2.4 PFS 至末次隨訪時，38例患者已進(jìn)展。全組患者的中位PFS為4.8個月（3.4個月-6.1個月）（圖1A）。在接受西妥昔單抗聯(lián)合化療作為一線治療的16例患者中，中位PFS為8.4個月（5.2個月-11.7個月），而對于接受過化療或靶向治療的24例患者，其中位PFS為4.0個月（2.7個月-5.3個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）。既往未化療過患者的中位PFS與化療過的患者相比，有更長的趨勢：分別為8.4個月（4.1個月-12.8個月）和4.1個月（3.1個月-5.1個月，P=0.062）（圖1B） 。既往未接受過EGFR-TKI治療的患者，其中位PFS為6.0個月（0個月-12.5個月）；而接受過EGFR-TKI治療者的中位PFS為4.4個月（3.0個月-5.8個月）。

2.5 OS 至末次隨訪時，35例患者已死亡。全組中位OS為17.1個月（13.3個月-21.0個月）（圖2A）。其中接受過化療或靶向治療患者的中位OS為14.3個月（10.3個月-18.2個月），未接受過化療或靶向治療的患者中位OS為26.1個月（17.1個月-35.2個月）。本研究前未接受過化療與接受過化療的患者，中位OS分別為26.1個月（17.9個月-34.4個月）和15.3個月（12.6個月-18.1個月）（圖2B）。對于未接受過EGFR-TKI和接受過EGFR-TKI治療的患者，其中位OS分別為24.6個月（11.0個月-38.2個月）和15.3個月（11.8個月-18.9個月）。

2.6 不良反應(yīng) 聯(lián)合治療方案的主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等。所有不良反應(yīng)經(jīng)處理后恢復(fù)，無治療相關(guān)死亡。與西妥昔單抗相關(guān)的不良反應(yīng)為皮疹，包括1度、2度各9例（各22.5%）和3度5例（12.5%）。另有甲溝炎1例（2.5%），為1度。

圖1 無進(jìn)展生存曲線：全組患者（A）以及有化療史和無化療史的亞組（B）Fig 1 Kaplan-Meier estimates of progression-free survival for the entire population (A) and subgroups by history of chemotherapy (B)

圖2 總生存曲線：全組患者（A）以及有化療史和無化療史的亞組（B）Fig 2 Kaplan-Meier estimates of overall survival for the entire population (A) and subgroups by history of chemotherapy (B)

3 討論

本研究探討了西妥昔單抗聯(lián)合化療治療我國晚期NSCLC的療效與安全性。由于西妥昔單抗在我國尚未獲得晚期NSCLC的適應(yīng)證，并且藥品較為昂貴，此類方案在我國臨床應(yīng)用較少。本組是國內(nèi)較大宗的報告，并且大部分患者已發(fā)生進(jìn)展或死亡，PFS和OS數(shù)據(jù)較為成熟。結(jié)果初步表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，可取得相對較高的緩解率、較長的PFS和OS。

在本研究中，對于未接受過全身性抗腫瘤治療的患者，此方案的緩解率為56.2%，中位PFS與中位OS分別為8.4個月與26.1個月，均優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)[14]。在FLEX（First-Line ErbituX in lung cancer）研究中，未接受過化療的晚期NSCLC患者被隨機分為兩組，一組患者使用西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱和順鉑方案，另一組接受長春瑞濱和順鉑方案單純化療。結(jié)果顯示，在化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗能提高緩解率，延長至治療失敗時間（time to treatment failure）和OS[11]。但該臨床試驗選用的化療方案較為陳舊，臨床應(yīng)用日益減少，且不良反應(yīng)較為嚴(yán)重。而本研究提供了西妥昔單抗聯(lián)合較新的化療方案治療晚期NSCLC的新數(shù)據(jù)，初步提示其療效和安全性均較好。此外，在FLEX研究中，使用西妥昔單抗聯(lián)合化療后，東方人群的生存期明顯較西方人群更長，而本研究中患者生存期同樣較長，與之是相符的。

本研究中大部分患者接受過全身性抗腫瘤治療。對于接受過化療的患者，緩解率為17.4%，中位PFS為4.1個月?？紤]到這些患者既往接受過中位2個化療方案，本組療效數(shù)據(jù)是相對理想的。鑒于本研究為單臂，我們采用同一組患者上一個化療方案的緩解率和無進(jìn)展生存期作為歷史對照，進(jìn)行探索性分析。對于既往接受過化療的患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療的緩解率與無進(jìn)展生存期似乎均好于上一個化療方案。臨床研究[15]顯示，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療對伊立替康耐藥的晚期結(jié)直腸癌仍有一定療效，提示西妥昔單抗具有逆轉(zhuǎn)化療耐藥的作用。因此，值得探討在NSCLC中，西妥昔單抗是否也具有逆轉(zhuǎn)耐藥的潛力。國外一項II期臨床研究[16]采用西妥昔單抗聯(lián)合多西他賽治療難治/耐藥晚期NSCLC，緩解率為20%，中位至疾病進(jìn)展時間（time to disease progression）為104 d。在Kim等[17]的III期研究中，納入了經(jīng)含鉑方案一線治療后失敗的晚期NSCLC患者，試驗組或?qū)φ战M作為二線治療。試驗組患者接受西妥昔單抗聯(lián)合化療（培美曲塞或多西他賽），對照組患者接受培美曲塞或多西他賽單藥化療，聯(lián)合治療組和單純化療組的緩解率、PFS和OS均無明顯差異。遺憾的是，此研究中僅有8例亞裔患者接受了西妥昔單抗聯(lián)合化療，并且未報告這些患者的療效數(shù)據(jù)。因此，其結(jié)論在中國患者中的適用性仍需要進(jìn)一步證實。并且，Kim等[17]的研究也不能解答對于經(jīng)二線以上化療后的患者，化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗能否提高療效。

本研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的安全性較好，但西妥昔單抗會在一定程度上加重不良反應(yīng)。尋找合適預(yù)測指標(biāo)來預(yù)判療效和不良反應(yīng)，提高治療的獲益/風(fēng)險比，仍然是此類方案需要解決的重要問題。

本項研究的不足之處在于為回顧性，可能存在偏倚。并且，樣本量仍需要進(jìn)一步積累，以得到更穩(wěn)健的結(jié)果。

總之，西妥昔單抗聯(lián)合化療有望提高中國晚期NSCLC患者的療效，并且不良反應(yīng)可耐受。這一結(jié)論需要更大樣本的前瞻性研究證實。