安琺特治療肝硬化臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

郭培燕，鄒靖鋒,董緒帥，謝　珂，趙　霏*

(西北民族大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

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安琺特治療肝硬化臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析

郭培燕，鄒靖鋒,董緒帥，謝珂，趙霏*

(西北民族大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

目的： 應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析的方法評(píng)價(jià)臨床應(yīng)用安琺特治療肝硬化的療效. 方法：通過(guò)檢索 PubMed、CBM、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的文獻(xiàn)，篩選出聯(lián)用安琺特治療肝硬化的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并應(yīng)用RevMan Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析.結(jié)果:納入共包括460例患者的8篇文獻(xiàn).一般治療與聯(lián)用安琺特治療肝硬化過(guò)程中，透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘蛋白(LN)測(cè)量變化值的Meta分析結(jié)果分別為：(WMD=151.07，95%CI=[94.60,207.54]，P<0.00001)，(WMD=66.85，95%CI=[20.83,112.88]，P=0.004)，提示聯(lián)用安琺特治療肝硬化的療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.一般治療與聯(lián)用安琺特治療肝硬化前后Ⅳ型膠原(IV-C)、前Ⅲ型膠原(PC-Ⅲ)的測(cè)量值變化的Meta分析結(jié)果分別為：(WMD=78.47, 95%CI= [-79.18, 236.11，P=0.33)、(WMD=34.73,95%CI=[-9.94,79.41]，P=0.13)，提示安琺特治療肝硬化療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.聯(lián)用安琺特治療肝硬化前后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，實(shí)驗(yàn)組為51.16%，對(duì)照組為47.83%，Meta分析結(jié)果為：OR=1.13, 95%CI= [0.60, 2.15]，P=0.70，提示安琺特治療肝硬化療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.結(jié)論:安琺特治療肝硬化的療效優(yōu)勢(shì)尚不能確定，需更更多大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證.

安琺特；肝硬化；隨機(jī)臨床；對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

肝硬化(hepatic sclerosis)是由一種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用造成的肝細(xì)胞壞死、肝臟纖維化、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，最終導(dǎo)致小葉結(jié)構(gòu)被破壞、假小葉形成的一種慢性疾病[1].據(jù)報(bào)道，如今全球有3.5～4億慢性乙型肝炎病毒感染者，約占全球人口的6%[2～3].我國(guó)是一個(gè)乙型肝炎病毒(HBV)感染高發(fā)地區(qū)，HBV表面抗原(HBsAg)攜帶者約1.2億人，其中慢性乙型肝炎患者大概有3 000萬(wàn)人.如果不接受正確治療，慢性乙型肝炎患者中約12%～25%的在5年間會(huì)發(fā)展為肝硬化，20%～23%的會(huì)發(fā)展為失代償期肝硬化，6%～15%的會(huì)發(fā)展為肝細(xì)胞性肝癌(HCC)[4].大量報(bào)道均提示，HBV感染是肝炎患者發(fā)展為肝硬化的高危因素[5].目前，臨床上對(duì)肝硬化的治療是采用綜合治療，主要包括抗病毒治療、抗炎保肝治療和抗纖維化治療[6].

復(fù)方牛胎肝提取物，又名安琺特，主要用于急、慢性肝炎，肝纖維化，脂肪肝，肝硬化等癥的輔助治療.近年來(lái)，關(guān)于應(yīng)用安琺特治療肝硬化的報(bào)道越來(lái)越多，但安琺特治療肝硬化療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚未見(jiàn)報(bào)道.本文針對(duì)已發(fā)表的安琺特治療肝硬化的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，以了解安琺特治療肝硬化的有效性，期望能夠得到較為肯定的結(jié)論.

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

電子檢索 PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間截止為2015年8月30日，檢索無(wú)語(yǔ)種的限制.安琺特的檢索詞為“Embryonic Bovine Liver Extract Tablets”、“安琺特”、“復(fù)方牛胎肝提取物片”；肝硬化及乙型肝炎的檢索詞為“Cirrhosis”、“Liver Fibrosis”、“Hepatitis B liver fibrosis ”、“Hepatitis B ”、“chronic hepatitis B”、 “HBV”、“肝硬化”、“肝纖維化”、“乙型肝炎”、“乙肝”、“慢性乙型肝炎”、“慢乙肝”.檢索策略：安琺特和肝硬化及乙肝分開檢索，各個(gè)檢索詞間用OR連接，二者檢索結(jié)果用AND連接進(jìn)行二次檢索.

1.2文獻(xiàn)篩選

篩選標(biāo)準(zhǔn)：①患者有明確的肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)年齡、性別、病程的限制.②干預(yù)措施：A方案，實(shí)驗(yàn)組采用安琺特加一般護(hù)肝藥物治療，對(duì)照組采用一般護(hù)肝藥物治療；B方案，實(shí)驗(yàn)組采用安琺特加抗病毒藥物和一般護(hù)肝藥物治療，對(duì)照組采用抗病毒藥物和一般護(hù)肝藥物治療.③結(jié)局指標(biāo)包括透明質(zhì)酸酶(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前后的變化及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率.④納入文獻(xiàn)是隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT).

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者除患有肝硬化以外還伴隨其他疾病，如高血壓、糖尿病等.②除用安琺特、抗病毒藥物、一般護(hù)肝藥物以外，還采用了其他治療方法者，例如手術(shù)治療、針灸等.③重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)及最終指標(biāo)太少無(wú)法提取數(shù)據(jù)的研究.文獻(xiàn)的篩選由兩位作者(郭培燕、鄒靖鋒)獨(dú)立完成，對(duì)結(jié)果有分歧而難以確定時(shí)通過(guò)討論或由第三位作者(趙霏)協(xié)助解決.

1.3數(shù)據(jù)提取

采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，表格內(nèi)容包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)研究病例數(shù)、患者年齡及性別、治療組和對(duì)照組的具體干預(yù)措施(包括用藥名稱、用藥量、用藥療程)、觀測(cè)指標(biāo)等內(nèi)容.

1.4Meta分析

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析.對(duì)連續(xù)性變量，例如不同指標(biāo)治療前后的測(cè)量值變化，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%可信區(qū)間.對(duì)二分類變量，例如HBV-DNA轉(zhuǎn)陰例數(shù)，則計(jì)算比值比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI).根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析并對(duì)合并效應(yīng)量采用異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果用I2表示.其值越大表示異質(zhì)性越大.Cochrane協(xié)作網(wǎng)建議采用百分率區(qū)分異質(zhì)性的嚴(yán)重程度，如用0%～40%表示異質(zhì)性可能不重要，30%～ 60%表示有中度異質(zhì)性，50%～90%表示有顯著異質(zhì)性，75%～100%表示有很大異質(zhì)性.根據(jù)異質(zhì)性的高低，選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析.

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)143篇，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、研究目的不符合、重復(fù)研究的文獻(xiàn)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)[7～14].所有納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn).納入文獻(xiàn)中共包含病例460例.報(bào)道采用A治療方案的文獻(xiàn)中，對(duì)照組采用一般護(hù)肝藥物治療，例如護(hù)肝片、水飛薊素、甘力欣、西利賓胺、茵梔黃顆粒等.實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用安琺特.而報(bào)道采用B治療方案的文獻(xiàn)中，對(duì)照組采用以上一般護(hù)肝藥物加抗病毒藥物(阿德福韋酯、拉米夫定).實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用安琺特.文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1.

2.2納入文獻(xiàn)的情況

納入研究的8篇文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在患者性別、年齡、病程等方面均無(wú)明顯差別，具有可比性(如表1所示).但方法學(xué)質(zhì)量普遍較低,文中均只提及隨機(jī)分組而未報(bào)道具體隨機(jī)方法，對(duì)于是否進(jìn)行隱藏分組、是否應(yīng)用盲法、退出與失訪的病例也無(wú)相應(yīng)的報(bào)道.

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1透明質(zhì)酸酶(HA)變化值

納入的8篇文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)描述了安琺特治療肝硬化過(guò)程中對(duì)肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸酶(HA)含量的變化.Meta分析結(jié)果顯示，安琺特對(duì)照傳統(tǒng)療法治療肝硬化療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=151.07，95%CI=[94.60,207.54]，P<0.00001)，異質(zhì)性分析結(jié)果提示I2值>75%, 故選用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析.亞組分析結(jié)果顯示，有2篇文獻(xiàn)采用A方案治療，Meta分析結(jié)果為WMD=153.82,95%CI=[-105.24,412.88]，P=0.24，P>0.05,提示A方案中安琺特加一般護(hù)肝藥物對(duì)照一般護(hù)肝藥物治療肝硬化在療效差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.而4篇文獻(xiàn)采用B方案，Meta分析結(jié)果為WMD=159.91, 95%CI=[76.73,243.09]，P=0.0002，P<0.05,提示B方案中安琺特加抗病毒藥物加一般護(hù)肝藥物對(duì)照抗病毒藥物加一般護(hù)肝藥物治療肝硬化療效差異上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見(jiàn)圖2.

表18篇納入文獻(xiàn)的基本信息

圖2聯(lián)用安琺特治療肝硬化前后透明質(zhì)酸酶(HA)的測(cè)量值變化

注：WMD為計(jì)算加權(quán)均數(shù)差，95%CI為95%可信區(qū)間.

2.3.2層粘蛋白(LN)變化值

納入的8篇文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)描述了安琺特治療肝硬化過(guò)程中肝纖維化指標(biāo)層粘蛋白(LN)含量的變化.Meta分析結(jié)果顯示,安琺特對(duì)照傳統(tǒng)療法治療肝硬化療效差異上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=66.85，95%CI=[20.83,112.88]，P=0.004)，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2值>75%，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型并進(jìn)行亞組分析.亞組分析結(jié)果顯示，有2篇文獻(xiàn)采用A方案治療，Meta分析結(jié)果為WMD=78.47,95%CI=[-79.18,236.11]，P=0.33，P>0.05,提示A方案中安琺特對(duì)照一般護(hù)肝藥物治療肝硬化在療效差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而2篇文獻(xiàn)采用B方案，Meta分析結(jié)果為WMD=64.78,95%CI=[63.70,65.85]，P<0.00001，P<0.05,提示B方案中安琺特對(duì)照抗病毒藥物加一般護(hù)肝藥物治療肝硬化在療效差異上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見(jiàn)圖3.

圖3　聯(lián)用安琺特治療肝硬化前后層黏蛋白(LN)的測(cè)量值變化

2.3.3Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)的變化值

納入的8篇文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)描述了安琺特治療肝硬化過(guò)程中對(duì)肝纖維化指標(biāo)Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)含量的變化.2篇文獻(xiàn)均采用A方案治療，Meta分析結(jié)果為WMD=78.47,95%CI=[-79.18,236.11]，P=0.33，P>0.05,提示A方案中安琺特對(duì)照一般護(hù)肝藥物治療肝硬化療效差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見(jiàn)圖4.

2.3.4Ⅲ型前膠原(PCⅢ)的變化值

納入的8篇文獻(xiàn)中有2篇文獻(xiàn)描述了安琺特治療肝硬化過(guò)程中對(duì)肝纖維化指標(biāo)Ⅲ型前膠原(PCⅢ)含量的變化.2篇文獻(xiàn)均采用B方案，Meta分析結(jié)果為WMD=34.73,95%CI=[-9.94,79.41]，P=0.13，P>0.05,提示B方案中安琺特對(duì)照抗病毒藥物加一般護(hù)肝藥物治療肝硬化療效差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見(jiàn)圖5.

圖4　聯(lián)用安琺特治療肝硬化前后Ⅳ型膠原(IV-C)的測(cè)量值變化

圖5　聯(lián)用安琺特治療肝硬化前后中前Ⅲ型膠原(PC-Ⅲ)的測(cè)量值變化

2.3.5HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

納入的8篇文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)描述了安琺特治療肝硬化的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率且均采用B方案，Meta分析結(jié)果為OR=1.13, 95%CI=[0.60,2.15], 提示B方案中安琺特對(duì)照抗病毒藥物加一般護(hù)肝藥物治療肝硬化療效上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果見(jiàn)圖6.

圖6　聯(lián)用安琺特治療肝硬化后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

3　結(jié)論

在我國(guó)，乙型肝炎病毒感染是導(dǎo)致肝硬化的主要病因.肝纖維化是肝炎發(fā)展成肝硬化的主要因素，因此,對(duì)有病毒復(fù)制的肝硬化患者的治療,除了應(yīng)用有效的抗病毒藥物(如阿德福韋酯、拉米夫定，恩替卡韋、替比夫定，替諾福韋酯等[15])以外，抗纖維化藥物的應(yīng)用也十分的重要.安琺特是國(guó)內(nèi)新近研發(fā)的一種新藥，主要用于急、慢性肝炎，肝纖維化，脂肪肝，肝硬化等癥的輔助治療.用于肝硬化患者則主要起抗肝纖維化的作用，能夠間接地改善肝功能.本Meta分析納入的文獻(xiàn)中，治療肝硬化的抗病毒藥物主要有阿德福韋酯和拉米夫定、一般護(hù)肝藥物主要包括護(hù)肝片、水飛薊素、甘力欣、西利賓胺、茵梔黃顆粒等[16]，均為臨床上常用的抗病毒藥物及護(hù)肝藥物.而透明質(zhì)酸酶(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率也是常用的評(píng)價(jià)肝硬化的指標(biāo).

本研究遵循循證醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究原則，采用Meta分析對(duì)國(guó)內(nèi)安琺特治療肝硬化的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的有效性進(jìn)行了定量分析.本文以安琺特作為研究對(duì)象，比較安琺特和其他抗病毒藥物及一般護(hù)肝藥物在治療肝硬化的療效差異.Meta分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率方面提示安琺特對(duì)照抗病毒藥物加一般護(hù)肝藥物治療肝硬化療效差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸酶(HA)和層黏蛋白(LN)的含量變化提示安琺特對(duì)照治療肝硬化療效差異上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)和前Ⅲ型膠原(PCⅢ)的含量變化提示安琺特對(duì)照治療肝硬化療效差異上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

綜上結(jié)果可知，安琺特治療肝硬化的療效優(yōu)勢(shì)尚不能確定.由于安琺特用于臨床治療的時(shí)間比較短，其療效和安全性還需進(jìn)一步研究.

本研究的不足之處在于納入文獻(xiàn)存在較大的異質(zhì)性，這可能與納入研究的國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)質(zhì)量較低、樣本量較小，缺乏國(guó)外的、高質(zhì)量的文獻(xiàn)有關(guān).因此，還需要大量的、高質(zhì)量的、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證明.

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2015-02-20

*

郭培燕(1992—)，女，重慶市梁平縣人.

R512.62

A

1009-2102(2016)01-0045-06